REVISTA DIGITAL VENEZOLANA CON INFORMACIÓN PARA EL MÉDICO / WWW.BOTICA.COM.VE Edición número 8 / Año 2011

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Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) Introducción: El VIH fue aislado por primera vez del ganglio de un enfermo con linfadenopatía persistente generalizada en 1983 por el grupo de L. Montagnier, en el Instituto Pasteur de París. Por más de 25 años la autoría del descubrimiento del VIH como agente etiológico del Sida fue polémica, sin embargo, se clarificó en 2008 con la concesión de Premio Nobel de Medicina a Luc Montagnier y Francoise Barré-Sinousi como codescubridores del virus. En 1986, el grupo de F. Clavel también del Instituto Pasteur de París, describió una nueva especie del VIH en enfermos de África occidental, denominado VIH-2. Los VIH pertenecen al género Lentivirus y presentan varios genes reguladores (tat, rev, nef, vif, vpr y vpu). Origen y variabilidad: Los análisis filogenéticos han mostrado que el origen del VIH-1 está asociado al SIV cpz que infecta al chimpancé Pan troglodytes troglodytes (grupos M y N) y de los gorilas en la especie Gorilla gorilla (grupo O). Por su parte, el VIH-2 proviene del SIV smm cuyo hospedero es el Sooty mangabey. El VIH ha ido diversificándose en humanos a causa de sus elevadas tasas de mutación y recombinación, lo que ha dado lugar a una compleja filogenia que va enriqueciéndose progresivamente a medida que se caracterizan nuevos aislamientos provenientes de varias partes del mundo. En el VIH-1, hay tres grandes grupos: M (Main o principal), O (Outlier o externo) y N (No-M, No-O). De todos el mayoritario es el M, engloba más del 97% de las infecciones en todo el mundo. Dentro de él, se distinguen hasta el momento 9 subtipos (A, B, C, D, F, G, H, J y K) y más de 30 formas recombinantes circulantes.

un elevado recambio de linfocitos T CD4, estimándose una vida media de 6 horas, con un recambio diario de aproximadamente 100 millones de linfocitos T CD4. También efectos citopáticos, apoptosis, con respuestas autoinmunes con reactividad cruzada y producción de anticuerpos antilinfocitarios. Hay factores del huésped que influyen en el curso de la infección, entre ellos la existencia de un alelo mutante con delección de 32 pares de bases en el gen que codifica para el correceptor CCR5, otros factores favorecen la progresión de la enfermedad como el haplotipo HLA, producción de quimiocinas, entre otros. Tanto en la fase aguda como en la crónica de la infección existen interacciones virus-huésped. En la infección por el VIH la respuesta inmune de tipo celular probablemente juega un papel más importante que la humoral. Pruebas diagnósticas: El diagnóstico sólo puede establecerse de modo definitivo mediante métodos de laboratorio, ya que las manifestaciones clínicas aunque sugestivas, no son específicas. La metodología más frecuentemente usada es la detección de anticuerpos en suero o fluidos biológicos. Su presencia no significa exposición y erradicación inmune en el pasado, sino estado de portador actual. Los métodos de laboratorio incluyen métodos directos como el cultivo viral, detección de ácidos nucleicos y antigenemia; e indirectos, como detección de anticuerpos especificos (pruebas serológicas) e investigación de la inmunidad celular específica.

Las pruebas serológicas, incluyen pruebas de screening como el ELISA (enzimoinmunoanálisis) y de confirmación como el WB (Western Blot), IFI (inmunofluorescencia indirecta), RIPA (radioinmunoprecipitación) y LIA (inmunoanálisis de tipo lineal). Hay pruebas de detección rápida, como las de inmunoadherencia (dot-blot). El más usado es el WB para el VIH-1, resulEl ciclo replicativo del VIH se puede dividir en dos fases, la tando positivo según recomendaciones de la OMS por presentar temprana o preintegración (desde la interacción del virus con al menos dos bandas de la envoltura del virus. la célula blanco hasta la integración del DNA viral en el genoma del hospedador) y la fase tardía o postintegración (desde la Es importante conocer la clasificación del VIH usada prefetranscripción del genoma proviral hasta la liberación y madura- riblemente en Venezuela, según el CDC (1993). En esta clación del virión). sificación, todas las categorías son excluyentes y el paciente debe clasificarse en la más avanzada posible. La definición Aspectos de la patogenia de la infección: La infección por el de casos para la vigilancia ampliada del CDC de 1993, incluye VIH es fundamentalmente una afectación del sistema inmune, todo lo que ya contenía la definición de 1987 más las personas donde el principal blanco del virus son los linfocitos T CD4, con infección comprobada y cualquiera de los siguientes: (1) aunque otros tipos celulares como linfocitos T CD8, macrófa- Recuento de linfocitos T CD4 menor de 200 cel/mm3 (menos gos, células dendríticas y células del sistema nervioso central de 15%), (2) TB pulmonar, (3) Neumonía recurrente (2 o más pueden verse infectados con menor eficacia. La eliminación episodios en un año) o (4) Carcinoma cervicouterino invasivo. progresiva del pool de linfocitos T CD4 del paciente es lo que caracteriza la infección por el VIH, y es lo que conduce final- Las categorías clínicas son tres: mente al desarrollo de enfermedades que definen la aparición del Sida. Categoría A: Dada por la infección primaria y los pacientes •asintomáticos con o sin linfadenopatía generalizada persistente Hay factores que influyen en la patogenia, entre ellos facto- (LGP). res virales como la alta tasa de error de la enzima transcriptasa • Categoría B: En los pacientes que presentan o han presendel virus que hace que en cada ciclo de replicación se introduz- tado enfermedades relacionadas con VIH (no pertenecientes a can más mutaciones con alta variabilidad genética del VIH, con la categoría A o C) cuyo manejo o tratamiento puedan verse

complicados debido a la presencia de la infección por VIH. Ejemplos: Angiomatosis bacilar, Candidiasis oral, Candidiasis vulvovaginal persistente frecuente o que no responden al tratamiento, Displasia cervical o carcinoma in situ, Temperatura superior de 38,5O C, Diarrea de más de un mes de duración, Leucoplasia oral vellosa, Herpes zoster (dos episodios o uno que afecte a más de un dermatoma), Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), Listeriosis, Enfermedad inflamatoria pélvica, Neuropatía periférica.

con el VIH en estado avanzado de infección. Tras más de 25 años de estudios clínicos con antirretrovirales efectuados en los más diversos estadios de la evolución de la infección por el VIH y utilizando fármacos tanto en monoterapia como en combinaciones de dos o más medicamentos, puede establecerse en el momento actual que el TARV se basa en la combinación de al menos tres medicamentos.

La elección de estos 3 antirretrovirales (ARVs) fundamentalmente dependerá de la evidencia científica Categoría C: En los pacientes que presenten o hayan presentado disponible, la situación del paciente (clasificación clínico/ •alguna de las complicaciones ya incluidas en la definición de inmunológica) y de si el paciente es naive al TARV o si ha sido SIDA y no existan otras causas de inmunodeficiencia que puedan tratado previamente. explicarla. En esta categoría están: Candidiasis traqueal, bronquial, pulmonar o esofágica, Criptococosis extrapulmonar, Los objetivos del TARV son: Criptosporidiasis o Isosporidiasis con diarrea más de un mes, Infección por Citomegalovirus (CMV) en el niño de más de • Virológico: Reducir la carga viral plasmática (CVP) a niveles un mes de edad (en otra localización distinta a hígado, bazo indetectables en el menor tiempo posible (ideal 4-6 meses o ganglios linfáticos), Retinitis por CMV, Encefalopatía por posterior al inicio o cambio de tratamiento) y mantener esta VIH, Herpes simple (HS) que causa una úlcera cutánea de más reducción en forma prolongada. de un mes de evolución, bronquitis, neumonitis o esofagitis de • Inmunológico: Restaurar y preservar la función inmucualquier duración, que afecten a un paciente de más de un mes nológica tanto cuantitativa (aumento del recuento de linfocitos de edad, Histoplasmosis diseminada (HD), Sarcoma de Kaposi T CD4) como cualitativa (respuesta inmunológica antígeno(SK), Linfoma de Burkitt o equivalente, Linfoma inmunoblástico específica). o equivalente, Linfoma cerebral primario o equivalente, TB • Clínico: Reducir la morbimortalidad y mejorar la calidad de pulmonar, extrapulmonar o diseminada, Infección por M. vida del paciente. avium intracelular o M. kansasii diseminada o extrapulmonar, • Epidemiológico: Reducir la transmisión de la infección. Infección por otras microbacterias extrapulmonar o diseminada, Neumonía por P. jirovecii (PCP), Neumonía recurrente (más Las estrategias para lograr estos objetivos incluyen: de 2 episodios/año), Leucoencefalopatía multifocal progresiva • Selección adecuada de un esquema combinado de ARVs. (LMP), Sepsis recurrente por Salmonella sp diferente a S. typhi, • Preservación de opciones futuras de TARV. Toxoplasmosis cerebral, Síndrome de desgaste, Carcinoma de • Secuenciación adecuada de los ARVs. cuello uterino invasivo, Coccidiomicosis diseminada (en una • Mejorar la adherencia o apego al TARV y disminuir el riesgo localización diferente o además de la pulmonar o los ganglios de aparición o severidad de efectos adversos (EAs). linfáticos cervicales o hiliares). Las categorías inmunológicas • Información al paciente, sobre la importancia de cumplir su del VIH, se evidencian en la siguiente tabla. TARV.

1: Recuento de linfocitos T CD4 mayor o igual a •500Categoría cel/mm3 en número absoluto o mayor o igual al 29%. Categoría 2: Recuento de linfocitos T CD4 entre 200 y 499 •cel/mm3 o entre 14-28%. Categoría 3: Recuento de linfocitos T CD4 menor de 200 •cel/mm3 o menor del 14%. Los cuadros resaltados (C y recuento de linfocitos T CD4 menor de 200 cel/mm3 o bien porcentaje de linfocitos T CD4 menor del 14% indican expansión de la definición de vigilancia del SIDA. Las categorías A3, B3 y C deben notificarse como SIDA. TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL (TARV) El TARV de combinación ha revolucionado el tratamiento de la infección por el VIH, al cambiar la realidad del VIH/Sida, lo que ha conllevado a una reducción dramática de la morbilidad, la mortalidad y la necesidad de hospitalizaciones. Ha dejado de ser una enfermedad mortal hasta convertirse en crónica. No se erradica la infección, ya que la replicación viral continúa en el tejido linfoide, pero se controla con medicamentos antirretrovirales combinados. La inhibición duradera de la replicación viral con el consiguiente aumento en el recuento de CD4 revierte la evolución de la enfermedad incluso en personas 2

Es importante que se conozca que en Venezuela, en todos los estados existen consultas de VIH/Sida, con médicos especialistas en Infectología o Inmunología, con algunas excepciones, donde médicos Internistas con entrenamiento en el tema son quienes evalúan a las personas infectadas por el VIH/Sida. En todo el pais existen coordinaciones regionales por el Ministerio del Poder Popular para la Salud (MPPS) y también por el Instituto Venezolano de los Seguros Sociales (IVSS) en 8 estados. En todo el pais existen farmacias y/o depósitos de ARVs donde se dispensan los TARV en forma gratuita con equidad sin distinción. Estos son adquiridos por el estado venezolano y distribuidos en todo el pais para ser dispensados a toda aquella persona que lo requiera, venezolano que viva en el pais y extranjero que demuestre vivir en el pais. También se dispensan, los tratamientos para las Infecciones de Transmisión Sexual (ITS), IO, neoplasias como Sarcoma de Kaposi (SK), comorbilidades como Tuberculosis (TB), Virus de Hepatitis B y C (VHB y VHC), suplementos nutricionales en pacientes con Síndrome de desgaste, sucedáneos de la leche materna para niños menores de 1 año infectados o expuestos al VIH, kit de bioseguridad para cesáreas u otro procedimiento quirúrgico a una persona infectada por el VIH, profilaxis posexposición laboral y no laboral (PPE y PPE no L), realización de pruebas diagnósticas y de seguimiento (pruebas rápidas VIH, ELISA VIH, confirmatorios WB, CD4, CV, test resistencia, PCR en niños expuestos). En el país existe una guía de TARV del paciente VIH/Sida actualizada, en su 4ta edición, con validez del 2010-2012, además de consensos y guías en relación a temas como: Adherencia, nutrición, trastornos metabólicos, VHB, VHC, TB, IO, neoplasias, bioseguridad, PPE y PPE no L, manejo de pacientes con VIH en caso de emergencias, riesgo cardiovascular, embarazadas con VIH, inmunización en niños con VIH, entre otras disponibles en la pagina web del MPPS, Sociedad Venezolana de Infectología (SVI) e impresas a través de las coordinaciones regionales. N° 8, Año 2011

PARÁMETROS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO PREVIO AL INICIO DEL TARV

mológica si el recuento de linfocitos T CD4 es < 200 cel/mm3 y evaluación psicológica, con apoyo individual y/o de grupo.

El paciente con infección por VIH debe ser evaluado como cualquier persona que presente una enfermedad general, lo cual permitirá conocer su situación basal y posibles comorbilidades asociadas. Esta evaluación médica inicial es de gran importancia, una vez diagnosticada la infección por VIH y evaluada la condición clínica del paciente debe descartarse la presencia de Infecciones Oportunistas (IO), neoplasias asociadas y otras enfermedades concomitantes, con la finalidad de definir la necesidad de inicio de profilaxis o tratamiento de IO y/o TARV. También se podrá evaluar y reforzar la capacidad de comprensión y adherencia o apego del paciente al TARV, haciéndose necesario que en las consultas de VIH o en los servicios de Infectología también se proporcione información sobre el VIH/SIDA y cómo prevenir su trasmisión.

SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON TARV

Es importante en esta consulta inicial, realizar una historia clínica y considerar los exámenes paraclínicos necesarios dependiendo del caso. La historia clínica debe hacer énfasis en:

Fecha de la primera serología positiva para el VIH y tipo de •prueba realizada. En caso de contar con serologías previas negativas, es importante revisarlas ya que ayudarán a identificar casos de infección reciente o aguda. Precisar antecedentes de infecciones de transmisión sexual •(ITS) o de vacunación. Interrogar al paciente, acerca de si conocía su diagnóstico •previamente. Revisar los resultados del recuento de linfocitos T CD4 y de la CVP, si están disponibles. paciente ya ha recibido TARV, debe obtenerse la histo•riaSideelARVs (detalles sobre los diferentes esquemas recibidos), la posología, el tiempo de administración y el motivo del cambio (intolerancia, toxicidad, falla). Historia de las IO y/o neoplasias asociadas al VIH que ha pa•decido el paciente así como el tratamiento o profilaxis indicado y/o cumplido para estas. Identificación de comorbilidades: Uso de sustancias ilícitas, •Hepatitis B ó C (VHB o VHC) crónica activa, Tuberculosis (TB), Diabetes mellitus (DM) e hiperlipidemia, riesgo cardiovascular (CV), entre otras. Describir la sintomatología del paciente presentada antes o •al momento. Antecedentes familiares de importancia (DM, hipertensión •arterial (HTA), enfermedad cardiovascular (ECV), entre otras). Es de gran valor para la casuística del país, la notificación del caso al componente de vigilancia epidemiológica del programa nacional de SIDA/ITS del MPPS, llenando la ficha respectiva, con énfasis en las probables conductas de riesgo para la infección por el VIH: Hombres que tienen sexo con hombres (HSH) o heterosexual con conductas de riesgo, transfusión de productos sanguíneos, o sospecha de transmisión materno-infantil (TMI) o transmisión vertical (TV). Esa notificación es independiente de la solicitud del TARV y contribuirá a tener datos sobre el número de casos nuevos diagnosticados.

En las visitas de seguimiento se debe realizar un examen físico •detallado, investigar sobre EAs de los ARVs, seguir informando y promocionando la adherencia o apego como componente fundamental para el éxito del TARV, insistir en la prevención, tomar decisiones sobre las profilaxis e inmunizaciones requeridas así como la realización de los exámenes de laboratorio para monitorizar la toxicidad de los ARVs con control de su evolución clínica, incluso aún antes de que se presenten síntomas en los pacientes con VIH/SIDA. En caso de que en esta(s) primera(s) consulta(s) el paciente no tenga criterios de inicio de TARV o no desea iniciarlo en el momento actual, debemos evaluarlo clínicamente cada 4 a 6 meses, buscando datos de progresión de enfermedad. Debe solicitarse el recuento de linfocitos T CD4 cada 6 meses o antes si presenta datos clínicos de progresión de la enfermedad, considerando también los exámenes de laboratorios adicionales según requerimientos del paciente y criterio médico. La evaluación psicológica y socio-familiar es muy importante y sin lugar a dudas será vital en la adherencia al TARV. Los exámenes que deben realizarse: •ses).Hematología completa: Si utiliza AZT (mínimo cada 3 meExamen general de orina y control de BUN/Creatinina: Si •utiliza Tenofovir (mínimo cada 3 meses). Control de Glicemia y perfil lipídico: Si utiliza esquemas •basados en IP/r (por lo menos cada 6 meses). Transaminasas: Cada 3 meses, en caso de utilizar IP/r o •ITRNN. de amilasas: Sobre todo en caso de estar cumplien•doControl DDI (cada 6 meses). y VDRL: Anualmente y citología: Vaginal cada 6 me•ses,PPD así como solicitar anualmente aquellas serologías consideradas por el médico. Citología rectal dependiendo del caso. INICIO DE TARV La decisión de iniciar TARV debe basarse principalmente en el recuento de linfocitos T CD4 y en la sintomatología. Debe evaluarse individualmente cuándo iniciarlo y la combinación recomendada. La disposición del paciente, su motivación y la comprensión de la importancia del TARV y la adherencia al mismo es esencial. En los pacientes con infección por VIH sintomática (eventos B y C de la clasificación del CDC) se recomienda iniciar TARV. En pacientes asintomáticos el inicio se basará en el recuento de linfocitos T CD4, la presencia de comorbilidades y las características individuales del paciente. En algunos casos se considerará la CVP.

Es valioso saber que: El recuento de linfocitos de CD4, es el mayor indicador clínico de inmunocompetencia, es el parámetro más importante para decidir iniciar el TARV. El recuento de linfocitos T CD4 cuándo iniciar el TARV, la evaluación de la respuesLa Exploración física debe ser minuciosa y completa, incluida determina ta terapéutica y la necesidad de profilaxis para la prevención de el área genital. Los exámenes a solicitar en esta consulta inicial las IO. son: de la infección por el VIH. • Confirmación La carga viral plasmática (CVP) es el parámetro principal completa, LDH, transaminasas, bilirrubina •totalHematología para evaluar la eficacia del TARV y definir sus fallas al misy fraccionada, proteínas, funcionalismo renal y perfil mo, permitiendo decidir cambio de tratamiento. Actualmente, lipídico. la CVP es un criterio secundario para el inicio del TARV, comcualitativo y cuantitativo. • VDRL plementario al recuento de linfocitos T CD4 . PPD. • Serología para hepatitis A, B y C. • Serología toxoplasmosis (anti IgG) y serología para hongos. Es esencial la evaluación de un especialista en VIH para • Recuento de linfocitos T CD4 y CVP. decidir iniciar TARV y/o profilaxis para IO u otra medi• Radiografía de tórax (si por clínica lo amerita). cación. Las excepciones se discutirán según la guía de tra• Citología vaginal, si es mujer. y/o estudios publicados, con el Programa Nacional •Las recomendaciones especiales incluyen> Evaluación oftal- tamiento de SIDA/ITS del MPPS. N° 8, Año 2011

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Indicación de inicio de TARV: síntomas atribuibles a la infección por VIH o que ha•yanConpadecido cualquier evento que defina SIDA (incluyendo trombocitopenia persistente sin otra causa) independientemente del recuento de linfocitos T CD4 y/o CVP. recuento de linfocitos T CD4 menor de 350 cel/mm3 •y/oCon menor de 15%: Estudios clínicos han demostrado que estos pacientes tienen menor riesgo de mortalidad o eventos definitorios de SIDA, en comparación con aquellos que inician con un recuento de linfocitos T CD4 menores a 200 cel/mm3. Adicionalmente se ha podido demostrar que la respuesta inmunológica y virológica a largo plazo es mejor en pacientes que inician el TARV con un número mayor de recuento de linfocitos T CD4. • Con recuento de linfocitos T CD4 de 350-500 cel/mm3: Con antecedentes de una enfermedad cardiovascular •(ECV) o tengan factores de riesgo (FR) que favorezcan su aparición. Los factores mayores de riesgo cardiovascular: Hipertensión arterial, Tabaquismo, Obesidad (IMC >/=30), Inactividad física o sedentarismo, Dislipidemia, Diabetes mellitus, Microalbuminuria o filtración glomerular estimada 55 años para hombres, >65 años para mujeres), Historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura (hombres 65 años

Comorbilidad EPOC Diabetes Mellitus, Insuficiencia Renal Crónica, Insuficiencia hepática Crónica Broncoaspiración, estado mental alterado, postesplenectomia, alcoholismo o desnutrición. Grupos de pacientes según severidad Grupo I: Menores de 65 a con o sin factores de riesgo ni comorbilidad. Grupo II: Mayores de 65 a con o sin factores de riego con o sin comorbilidad pero sin criterios de gravedad. Grupo III: Aquellos con criterios de hospitalización y sin criterios de ingreso a UTI. Grupo IV: Pacientes con criterios de gravedad para ingreso a UTI. Signos de Alarma La presencia de alguna de estas condiciones amerita hospitalización.

Hallazgos físicos Confusion o alteración del estado mental Frecuencia Respiratoria >30 rpm Tensión arterial: Sistólica≤ 90 mmHg y Diastólica ≤ 60 mmHg. Temperatura 40ºC

Duración del tratamiento dependerá de:

• El patógeno responsable. • La infección. • La respuesta clínica. • El antibiótico seleccionado. En caso de diagnóstico incorrecto se debe considerar otras patologías tales como:: ICC, TEP, TB, Infecciones por hongos, Sarcoidosis, Neumonía eosinofílica, Neumonitis por hipersensibilidad, Alveolitis alérgica extrínseca, Aspergilosis broncopulmonar alérgica, Carcinoma broncogénico y metástasis. Exacerbación de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) La exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica es un evento dentro del curso natural de la enfermedad caracterizada por el cambio de los síntomas cardinales como disnea, tos y/o expectoración basal del paciente, mas allá de la variabilidad diaria, suficiente para modificar el tratamiento . La mayoría de los casos son de origen infeccioso: 30% de origen bacteriano, 23 % viral y mixtas 25%. Otros causas no infecciosas a considerar :

• Inhalación de irritantes (humos, polvos, etc.). • Embolismo Pulmonar. • Insuficiencia cardiaca. • Cardiopatía isquémica. • Reflujo gastroesfágico. • Infecciones no respiratorias. • Ansiedad y pánico. • Traumatismos costales. • Depresión respiratoria por drogas o alcohol. Factores de riesgo de mala evolución de los pacientes con EPOC

Frecuencia cardíaca >125 ppm

Edad mayores de 65

Afectación extrapulmonar: artritis séptica o meningitis.

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