EL  CANNABIDIOL  COMO  UN  NUEVO   INHIBIDOR  DE  ID-­‐1,  LA  EXPRESIÓN   GÉNICA  EN  CÉLULAS  DE  CÁNCER  DE   MAMA  AGRESIVOS   REVISIÓN  MCCR   La invasión y la metástasis de las células de cáncer de mama agresivas es el paso final y fatal durante la progresión del cáncer y es el menos comprendido genéticamente. En la actualidad existen intervenciones terapéuticas, pero aún están limitadas para los cánceres de mama que son agresivos y metastáticos. El Id-1 es un inhibidor de los factores básicos de transcripción, este ha demostrado ser un regulador clave del potencial metastático del cáncer de mama y otros tipos de cáncer. Cuando se hicieron los experimentos se notó que las células del cáncer de mama metastásico se volvieron significativamente menos invasivas in vitro y menos metastásicas in vivo cuando se había reducido el Id-1. En este caso se informa que el CBD podría regular el Id-1 en las células de cáncer de mama agresivas. Las concentraciones eficaces de CBD en la inhibición de Id-1 se correlaciono con los utilizados para inhibir el fenotipo proliferativo e invasivo de las células del cáncer de mama. Debido a que el CBD inhibe el Id-1, esto podría ser una nueva estrategia de diseño racional de medicamentos y tratamientos para crear análogos mucho más potentes y eficaces, pero también la reducción de Id-1 con el CBD podría proporcionar una estrategia terapéutica para el tratamiento de cánceres agresivos, ya que se demostró que la acción de Id-1 está relacionada con casi todos los tipos de tumores investigados. Al proponer el uso de CBD como inhibidor de Id-1 representa una nueva estrategia para tratar el cáncer de mama, una amplia gama de cannabinoides fueron probados y el CBD era el inhibidor más potente de la agresividad de las células cancerígenas.

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RESUMEN   ABSTRACTO   La invasión y la metástasis de las células de cáncer de mama agresivas es el paso final y fatal durante la progresión del cáncer, y es el menos comprendido genéticamente. Clínicamente, existen intervenciones terapéuticas aún limitadas para cánceres agresivos y metastáticos de mama disponibles. Claramente, se necesitan urgentemente terapias eficaces y no tóxicas. Id-1, un inhibidor de los factores básicos de transcripción hélice-bucle-hélice, se ha demostrado recientemente ser un regulador clave del potencial metastásico de mama y cánceres adicionales. Utilizando un modelo de ratón, se determinó previamente que las células del cáncer de mama metastásico se volvieron significativamente menos invasivas in vitro y menos metastásica in vivo cuando se había reducido reguladamente Id-1 mediante transducción estable con anti sentido Id-1. No es posible en este punto, sin embargo, para utilizar la tecnología anti sentido para reducir la expresión de Id-1 en pacientes con cáncer de mama metastásico. En este caso, nos informan de que el cannabidiol (CBD), un cannabinoide con un perfil de baja toxicidad, podría regular el Id-1 en las células de cáncer de mama humano agresivas. Las concentraciones de CBD eficaces en la inhibición de Id-1 de expresión se correlacionó con los utilizados para inhibir el fenotipo proliferativo e invasiva de las células de cáncer de mama. CBD fue capaz de inhibir Id-1 de expresión en el ARNm y proteínas de una manera dependiente de la concentración. Estos efectos parecen ocurrir como el resultado de una inhibición del gen de Id-1 a nivel de promotor. Es importante destacar que el CDB no inhibió la invasión en las células que expresan ectópica Id-1. En conclusión, el CDB representa el primer agente exógeno no tóxico que puede disminuir significativamente Id-1 en las células del cáncer de mama metastásico que conducen a la baja regulación de la agresividad del tumor. [Mol cáncer Ther 2007; 6 (11):2921-7]

INTRODUCCIÓN   El desarrollo del cáncer de mama y su propagación a otras partes del cuerpo requiere de varios cambios genotípicos y fenotípicos en las células que conducen a des-diferenciación, proliferación incontrolada y la invasión. La invasión y la metástasis en los otros tejidos del cuerpo es el paso final y fatal durante la progresión del cáncer y es el menos comprendido genéticamente. A pesar de todos los tratamientos disponibles en la actualidad, el cáncer de mama es más a menudo incurables metástasis clínicamente aparente, una vez se desarrolla. Las proteínas Id hélice-bucle-hélice son reguladores negativos de los factores básicos de transcripción hélice-loop-hélice. Fuerte evidencia ahora sugiere que la identificación de la familia de las proteínas hélice-bucle-hélice controlan los procesos celulares relacionados con la progresión tumoral. Hemos encontrado que la reducción de Id-1 utilizando la tecnología anti sentido condujo a una reducción significativa en la proliferación de células de cáncer de mama y la invasividad in vitro y la metástasis in vivo en ratones. Además, de Id-1 sobreexpresión en células de cáncer de mama también se encontró que era uno de los genes más importantes dentro de un gen establecido una

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firma que se correlaciona con la propensión de las células de cáncer de mama humanos primarios a la metástasis al pulmón. La reducción de Id-1 expresión podría proporcionar una estrategia terapéutica racional para el tratamiento de cánceres de mama humanos agresivos. No es posible en este punto, sin embargo, para utilizar la tecnología anti sentido para reducir la expresión de Id-1 en los seres humanos con cáncer de mama metastásico. En nuestra búsqueda de un compuesto exógeno no tóxico que podría inhibir la expresión Id-1, un agente candidato potencial, el cannabidiol (CBD), fue descubierto. El sistema endocannabinoide se descubrió a través de la investigación se centra en el componente psicoactivo del cannabis sativa, Δ 9-tetrahidrocannabinol (Δ 9-THC) y otros cannabinoides sintéticos. Δ 9-THC y agonistas de cannabinoides adicionales han sido demostrado que la interacción con dos receptores acoplados a proteínas G nombrado a CB 1 y CB 2. Estudios más recientes han demostrado que CB 1 y CB agonistas del receptor 2 se muestran prometedores como inhibidores tumorales. Los efectos psicotrópicos de Δ 9-THC y agonistas de cannabinoides adicionales, mediada a través del receptor CB 1, limitan su utilidad clínica. Además de Δ 9-THC, CBD también está presente en cantidades significativas en C. sativa. CDB no tiene afinidad apreciable para CB 1 o 2 receptores CB y no tiene actividades psicotrópicas. CDB se ha demostrado que inhibe la metástasis del cáncer de mama in vivo en ratones. Sin embargo, la modulación de una vía de señalización distinta que explicaría la acción inhibidora de CBD sobre la metástasis del cáncer de mama no ha sido dilucidada. Nuestros datos presentados aquí indican que el CDB representa el primer agente exógeno que se puede regular a la baja Id-1 en las células de cáncer de mama hormona independiente agresiva. Sugerimos que el CDB baja regulación de Id-1 y la inhibición de la proliferación celular correspondiente cáncer de mama humano y la invasividad proporciona un mecanismo potencial para la actividad antimetastásica del compuesto.

MATERIAL  Y  MÉTODOS   LA  CULTIVO  DE  CÉLULAS  Y  TRATAMIENTOS   Se utilizaron las líneas celulares de cáncer de mama humanas MDA-MB231 y MDA-MB436 obtenidas de la American Type Culture Collection. Para preparar las células MDA-MB231-Id-1, las células fueron infectadas con un vector de expresión pLXSN-Id-1 sentido. En todos los experimentos, las diferentes poblaciones de células se cultivaron primero en medio RPMI que contenía suero bovino fetal al 10%. En el primer día de tratamiento, se reemplazó el medio con control de vehículo o fármaco en RPMI y suero bovino fetal al 0,1% como se informó anteriormente. Los medios de comunicación con los compuestos apropiados fueron reemplazados cada 24 h. Δ 9-THC, CBN, CBD, CBG, y CP55, 940 se obtuvieron de los NIH a través del Instituto Nacional de Abuso de Drogas. WIN55 ,212-2 fue adquirido de Sigma-RBI.

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ENSAYO  DE  MTT   Para cuantificar la proliferación celular, el ensayo de MTT se usó (Chemicon). Las células se sembraron en placas de 96 pocillos. Al término de los tratamientos farmacológicos, las células se incubaron a 37 ° C con MTT durante 4 h, y luego isopropanol con HCl 0,04 N se añadieron y se leyó la absorbancia después de 1 h en un lector de placas con una longitud de onda de ensayo de 570 nm. La absorbancia del medio solo a 570 nm fue restada, y el porcentaje de control se calculó como la absorbancia de las células / control tratados × 100.

ENSAYO  DE  INVASIÓN  DE  CÁMARA  DE  BOYDEN   Los ensayos se realizaron en cámaras de Boyden modificada (BD Biosciences) como se describe anteriormente. Las células en 1,5 × 10 4 por pocillo se añadieron a la cámara superior en 500 l de medio libre de suero suplementado con insulina (5 mg / ml). La cámara inferior se llenó con 500 l de medio acondicionado de fibroblastos. Después de un 20 h de incubación, las células se fijaron y se tiñeron como se ha descrito anteriormente. Las células que permanecieron en el Matrigel o unidos a la parte superior del filtro se retiraron con puntas de algodón. Invasoras células de cáncer de mama en el lado inferior del filtro se contaron usando un microscopio de luz.

ANÁLISIS  WESTERN  CUANTITATIVA   Las proteínas fueron separadas por SDS-PAGE, se transfirieron sobre membrana Immobilon, y se sondaron con anti-Id-1 y el anticuerpo secundario apropiado como se describe anteriormente. Valores de intensidad de banda se obtuvieron directamente de la mancha utilizando software AlphaEaseFC o de película usando Imagen-J (NIH). Como control de normalización para la carga, transferencias fueron despojados y reprobed con el ratón alfa-tubulina (Abcam).

PCR   El ARN celular total fue aislado de las células de cáncer de mama tratados con control de vehículo o con CDB. Las transcripciones de Id-1 y β-actina para fueron transcritas inversa-utilizando Superíndice II Reverse Transcriptasa II (Life Technologies) y la PCR se hizo. Los 5 ‘y 3′ cebadores de PCR

fueron

AGGTGGTGCGCTGTCTGTCT

y

TAATTCCTCTTGCCCCCTGG

de

Id-1,

y

GCGGGAAATCGTGCGTGACATT y GATGGAGTTGAAGGTAGTTTCGTG para β-actina. PCR se realizó en tampón que contiene 1 mol / L de cada uno de los 5 ‘y 3′ cebadores de PCR y 0,5 unidades de Taq polimerasa utilizando 25 ciclos para la amplificación de Id-1 y β-actina ADNc. Las condiciones del ciclo fueron 45 s de desnaturalización a 94 ° C, 45 s de hibridación a 55 ° C, y 1 min de extensión a 72 ° C.

ID-­‐1  PROMOTOR  REPORTERO  ENSAYOS   Un fragmento de Sac I-Bsp HI de 2,2 kb correspondiente a la región aguas arriba 5 ‘de humano de Id-1 gen y la conducción de un gen de la luciferasa en un vector PGL-3 (Promega) ya ha sido descrito

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(Id-1-sbsluc). Las células se sembraron en placas de seis pocillos en el medio suplementado con suero bovino fetal al 10% y 5 g / ml de insulina. Después de 24 h, las células se cotransfectaron con 6 g de plásmidos informadores de luciferasa y 2 g de pCMVβ (Clontech) utilizando un reactivo Superfect (Qiagen). pCMVβ contenía β-galactosidasa bacteriana y sirvió para controlar la variación en la eficiencia de la transfección. Tres horas después de la transfección, las células fueron lavadas dos veces con PBS y se cultivaron en ausencia o presencia de CDB durante 48 a 72 h. Los sedimentos celulares se lisaron en 80 l de tampón de lisis reportero (Promega) durante 10 min a temperatura ambiente. Las células lisadas se centrifugaron y los sobrenadantes se cosecharon. Los ensayos de luciferasa y β-gal se realizaron utilizando el sistema de ensayo de luciferasa (Promega), kit de ensayo de β-Gal (Clontech), y un luminómetro 2010 (PharMingen).

ANÁLISIS  ESTADÍSTICO   Los valores de CI 50 con sus correspondientes 95% límites de confianza se compararon mediante análisis de datos registrados (GraphPad Prism). Cuando sólo los límites de confianza de los valores de CI 50 se superponen, las diferencias significativas se determinaron mediante la prueba t de estudiantes para datos independientes. Las diferencias significativas se determinaron (Prisma) usando ANOVA o la prueba de la t de Student para datos independientes, si procede. BonferroniDunn análisis post hoc se realizaron cuando sea apropiado. P WIN55 ,212-2> CBG = CP55, 940. El orden de rango de potencias de los efectos antiproliferativos de los cannabinoides en las células MDA-MB436 fue: CBD = CP55, 940> CBG = WIN55 ,212-2 = Δ 9-THC = CBN. En general, los datos mostraron que el CDB fue el inhibidor más eficaz de células de cáncer de mama humano.

LOS  CANNABINOIDES  REDUCEN  LA  INVASIVIDAD  DE  LA  CÉLULA  DEL  CÁNCER  DE   MAMA   Invasión es un paso importante hacia la metástasis de las células del cáncer de mama. Por lo tanto, el próximo determinado los efectos de varios cannabinoides sobre la capacidad de la línea celular

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de cáncer de mama humano más agresivo, MDA-MB231, para migrar e invadir una membrana basal reconstituida en una cámara de Boyden. Los tres compuestos probados, es decir, el CDB, Δ 9-THC, y WIN55 ,212-2, redujeron significativamente la invasión de las células MDA-MB231.De nuevo, como se observó con los experimentos de proliferación celular, el inhibidor más potente de la invasión fue CDB.

CBD  DOWN-­‐ID-­‐1  REGULA  LA  EXPRESIÓN   Se predijo que el CDB, el inhibidor más potente de la proliferación de células de cáncer de mama y la invasión probado, sería regular la expresión de genes clave que controlan la proliferación de células de cáncer de mama y la invasividad. Una proteína candidata potencial que podría mediar los efectos de la CDB en ambos fenotipos era la proteína hélice-loop-hélice Id-1. Se determinó que el tratamiento de células MDA-MB231 con CDB llevó a una inhibición dependiente de la concentración de Id-1 expresión de la proteína. El efecto inhibidor de CDB en Id-1 de expresión ocurrió a concentraciones tan bajas como de 100 nmol / L. CDB fue significativamente más eficaz en la reducción de Id-1 expresión de la proteína en comparación con otros compuestos cannabinoides. Las concentraciones de CBD eficaces en la inhibición de Id-1 de expresión se correlacionó con los utilizados para inhibir el fenotipo proliferativo e invasiva de las células MDA-MB231. Por otra parte, la baja regulación de Id-1 de proteína en presencia de CBD parecía preceder, y no seguir, los efectos inhibitorios de la CDB sobre la proliferación y la invasividad de las células MDA-MB231, lo que sugiere que Id-1 baja regulación representa un causar lugar de una consecuencia de una disminución de la agresividad de células de cáncer de mama.

LOS  EFECTOS  DE  LA  CDB  SOBRE  INVASIÓN  E  ID-­‐1  EXPRESIÓN  DE  PROTEÍNAS  PUEDEN   SER  REPRODUCIDOS  EN  UNA  LÍNEA  ADICIONAL  DE  LA  CÉLULA  DEL  CÁNCER  DE   PECHO   Sobre la base de los datos presentados en, CDB también podría disminuir la proliferación celular en otra línea celular de cáncer de mama que no sea MDA-MB231, las células MDA-MB436. La línea celular MDA-MB436 metastásico es capaz de invadir a través del peritoneo y colonizar órganos viscerales cuando se inyectan en ratones atímicos. Sin embargo, estas células son menos metastásico que la línea celular MDA-MB231. El uso de las células MDA-MB436, confirmamos los efectos de la CDB sobre una disminución de la invasión celular asociada con una baja regulación de Id-1 expresión de la proteína. Estos datos sugieren que los efectos de CBD sobre fenotipos celulares de cáncer de mama, potencialmente a través de una disminución en la expresión de Id-1, no se limitan a una línea celular particular, pero podrían representar un fenómeno más general.

CBD  INHIBE  LA  TRANSCRIPCIÓN  DEL  ID-­‐1  GENE   Con el fin de determinar si CDB modulada Id-1 a nivel de la expresión génica, se investigó si Id-1 mRNA se redujo reguladas por el CDB. El uso de PCR con transcripción inversa, de Id-1 la expresión

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de ARNm se redujo significativamente tras el tratamiento con CBD en células MDA-MB231. Para determinar si este efecto era debido a la inhibición de la transcripción, se utilizó un constructo que contenía el promotor de Id-1 fusionado a un reportero de luciferasa en un vector básico PGL-3. Esta construcción se transfectaron de manera transitoria, y 24 h después de la transfección, las células-1luc MDA-MB231-Id se trataron con CDB de 2 o 3 días y la actividad luciferasa se midió. Eficiencia de la transfección y el análisis de cantidades iguales de proteína total fueron controlados por cotransfección de las células con pCMVb que contienen β-galactosidasa. El tratamiento con CBD resultó en una inhibición significativa de la actividad de la luciferasa, con la mayor inhibición que ocurre en el día 3. El efecto de la baja regulación de Id-1 mRNA y de expresión promotor también podría reproducirse en la línea celular MDA-MB436. En general, todos estos hallazgos se correlacionaron con la inhibición de Id-1 de expresión tal como se evaluó mediante análisis de Western.

CBD  NO  INHIBE  LA  INVASIVIDAD  CELULAR  EN  CÉLULAS  QUE  ECTÓPICA  EXPRESO  ID-­‐1   Para determinar si Id-1 representa un mediador clave de los efectos del CBD en células de cáncer de mama altamente agresivos, de Id-1 se expresa constitutivamente en las células MDA-MB231. El ectópico de Id-1 gen, que no está bajo el control del promotor endógeno, se introdujo en las células utilizando el vector retroviral pLXSN. Como control, las células fueron infectadas con un vector pLXSN vacío (-Id-1). Ectópico Id-1 de expresión aumento de la invasión en las células MDA-MB231 de acuerdo con nuestros estudios anteriores. Sin embargo, la diferencia en la invasión entre las células que expresa ectópica de Id-1, o el vector de control que carece de Id-1, no se reflejó porque los datos se representa como invasividad relativa (con todas las células de control fijados en 100%). En las células que expresan el vector de control, el tratamiento con CDB llevado a una reducción significativa en la invasividad de las células. Western Blot confirmó la baja regulación de Id-1 de expresión en esta población celular. Es importante destacar que, y en contraste con los resultados en las células de control, CDB no inhibió la invasión de células o de Id-1 expresión en células MDAMB231 + Id-1 que expresan ectópica de Id-1.

DISCUSIÓN   Anteriormente puso de manifiesto que la proteína hélice-loop-hélice Id-1, un inhibidor de los factores básicos de transcripción hélice-loop-hélice, juega un papel crucial en la progresión del cáncer de mama. Id-1 estimuló la proliferación, la migración y la invasión en las células de cáncer de mama. Por otra parte, la orientación de Id-1 de expresión parcialmente en las células del cáncer de mama reduce la invasión in vitro y metástasis del cáncer de mama en modelos animales preclínicos. Basándose en estos datos, la hipótesis de que Id-1 podría ser un candidato prometedor para futuras estrategias de terapia, y que la inhibición de Id-1 de expresión y / o actividad podría ser de beneficio para los pacientes con cáncer de mama. Este enfoque puede ser muy eficaz y segura en pacientes con cáncer de mama avanzado, dado (a) la relación entre los altos Id-1 los niveles de expresión y

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comportamientos celulares de cáncer de mama agresivos, (b) reducción parcial de Id-1 actividad puede lograr resultados significativos, y (c) Id-1 de expresión es baja en los tejidos adultos normales, lo que elimina la toxicidad no deseados por lo general asociados con las modalidades terapéuticas disponibles en la actualidad. Proponemos que el uso de la CDB, como un inhibidor de Id-1, representa una nueva estrategia para tratar el cáncer de mama. Una amplia gama de compuestos cannabinoides fueron probados y CDB, un constituyente de cannabinoides no psicoactivos, era el inhibidor más potente de la agresividad de células de cáncer de mama humano a través de Id-1 mRNA y proteína de baja regulación. Agonistas de cannabinoides de trabajo a través de CB 1 y CB 2 receptores se han mostrado para actuar como inhibidores tumorales en una variedad de modelos de cáncer. Presentar evidencia también muestra que el cannabinoide CBD constituyente, que tiene afinidad insignificante para CB 1 y CB 2 receptores, también tiene actividad antitumoral. E l vías moleculares primarias involucradas en la inhibición del CDB de la invasión y la metástasis aún no se han aclarado. En general, los valores de CI 50, aun estando dentro del rango observado por otros laboratorios, fueron inferiores a los reportados por Ligresti et al. Esta diferencia se debe probablemente al hecho de que hicimos los experimentos en las concentraciones séricas más bajas, que se han mostrado para mejorar la actividad antiproliferativa de los cannabinoides. En este caso, nos informan de que el CDB actúa como un potente inhibidor de Id-1 puede inhibir eficazmente genotípicas y fenotípicas cambios que permiten a los cánceres de mamas agresivas para invadir y metastatizar. Lo más importante, la expresión ectópica de Id-1 en células de cáncer de mama MDA-MB231 abolió los efectos del CDB sobre la invasión celular. Se infectaron las células con un gen de Id-1 (vector pLXSN) que no está bajo el control de la endógena de Id-1 promotor. CDB parece actuar por endógena de Id-1 la expresión génica abajo de la regulación en el nivel de promotor, no como un resultado de ARNm y / o la desestabilización de la proteína. Por lo tanto, el CDB no debe tener ningún efecto sobre la expresión de Id-1 a partir del vector pLXSN. De hecho, la expresión ectópica de Id-1 en células de cáncer de mama MDA-MB231 fue capaz de suprimir los efectos de la CDB. Estos datos indican que Id-1 es un factor clave, cuya expresión debe ser regulada en el fin de observar los efectos beneficiosos de la CDB sobre la reducción de la agresividad de células de cáncer de mama. Con base en los resultados anteriores, se sugiere que la disminución de Id-1 proteína tras el tratamiento CDB podría en consecuencia conducir a una baja regulación de los genes que promueven el crecimiento como Zfp289, así como a una baja regulación de los genes que promueven la invasión, como la metaloproteinasas de matriz de tipo membrana (MT1-MMP). Debido CDB inhibe de Id-1 expresión en células de cáncer de mama agresivo, una estrategia de diseño racional de fármacos se podría utilizar para crear potencialmente análogos más potentes y

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eficaces. Por otra parte, la reducción de Id-1 de expresión con cannabinoides también podría proporcionar una estrategia terapéutica para el tratamiento de cánceres agresivos adicionales porque de Id-1 de expresión se encontró que era hasta reguladas durante la progresión de casi todos los tipos de tumores sólidos investigados.

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