Mesa Redonda: Complicaciones en órganos «blanco» de la obesidad
El hígado en el obeso
Dra. Alejandra Claudia Cherñavsky nstituto de Inmunología, Genética y Metabolismo. CONICET-UBA, Buenos Aires, Argentina Hospital de Clínicas “José de San Martín” 14/8/2014
Relación entre el Tejido Adiposo y el Hígado en el contexto de la obesidad
AG
ES
Reclutamiento de leucocitos
EHNA
La Hipertrofia del tejido adiposo altera el metabolismo de los adipocitos Alteraciones en la dieta
Sensibilidad a Insy homeostasis de la glucosa: adiponectin, IL- 6)
Metabolismo lipídico Apolipoproteína E
Inflamación y Respuesta Inmunológica: IL-1β , TNF-α, Leptina, Adiponectina
Principales componentes celulares de la Respuesta Inmunológica Innata y Adaptativa
Célula madre
Respuesta innata Neu Mo
Respuesta adaptativa
LB
LT CD4 LT CD8
Todas las células inmunológicas migran a compartimientos periféricos como el hígado o el TA
Resultados experimentales Hipótesis: en el paciente obeso existen alteraciones a nivel de ambas ramas de la Respuesta Inmunológica, que podrían afectar al hígado
1) CO: Pacientes control no-obesos Servicio de Nutrición pediátrica-Hospital de Clínicas “José de San Martín”
2) OB S/D: Pacientes obesos sin daño hepático 3) OB EHNA: Pacientes obesos con EHNA Servicio de Hepatología-Hospital de niños “R. Gutiérrez”
Células mononucleares
Centrifugación
Neu
LT
Mo
(I) Estudiamos las características de los LT periféricos que podrían ingresar al hígado y producir daño tisular mediado por citoquinas inflamatorias como el IFN-γ
Activación y diferenciación de LTCD4 y LTCD8 en base a la expresión de los antígenos CD45 La isoforma CD45RA se expresa en células Vírgenes La isoforma CD45RO se expresa en células de Memoria Obesos S/D y CO no-obesos Etapa Transicional LT CD4 LT CD8 CD45RA
LT en reposo
LT activado
CD45RA CD45RO
CD45RA CD45RO Marcador de activación
OB EHNA
LT en reposo
LT activado
CD45RO
CD45RO Marcador de activación
Los LT CD8+ circulantes presentan indicios de activación en pacientes OB EHNA
LT vírgenes
% LTCD8+
% LTCD4+
LT memoria
LT CD8+ CD45RO CD45RA
LT memoria
LT vírgenes
Co EHNA
CO
La activación de LT CD8 periféricos se condice con la presencia de un infiltrado intrahepático de LT predominantemente CD8+
CD4+
CD20+
CD8+
Aspectos funcionales La proporción de LT productores de IFN-γ es mayor en pacientes obesos
OB (con o sin daño hepático) vs. CO
*
*
Los OB EHNA presentan mayor alteración funcional de sus LT periféricos aunque los pacientes OB S/D ya presentan una alteración funcional
La leptina estimula la producción de IFN-γ en LT (CD4 y CD8) periféricos en CO y en OB S/D. Inducción de IFN-γ en LT periféricos de pacientes OBESOS
Expresión de IFN-γ en hígado de OB con EHGNA
Leptina
basal
post-leptina
LT que no produce IFN-γ LT que produce IFN-γ
quimioquina CCL20
La producción de IFN-γ en LT inducida por Leptina favorecería el daño hepático
(II) Estudiamos las características de los monocitos y neutrófilos periféricos que podrían ingresar al hígado y producir daño tisular mediado por stress oxidativo y citoquinas proinflamatorias como TNF-α
Medición del Estallido Respiratorio en Neutrófilos y Monocitos periféricos DCFH-DA DCFH
Neutrófilos
DCFH
Monocitos
PMA Ácidos Grasos Leptina
IFM
IFM ERO
ERO DCF
DCF
ÍNDICE DE FLUORESCENCIA: IFM células estimuladas / IFM basal
DCF
Monocitos
Estallido Respiratorio
Los Monocitos periféricos están híper-activados en los pacientes OB S/D
ITNF-α
post-leptina
Lep Mo que no produceTNF-α Mo que produce TNF-α
basal
En los pacientes obesos, la migración de Mo hacia el hígado compromete la homeostasis intrahepática
Neutrófilos
Estallido Respiratorio
Estallido Respiratorio
Estallido Respiratorio
Los neutrófilos circulantes también están híper-activados en pacientes OB y en OB con EHNA (respuesta a PMA)
LT periféricos Los LT del OB no presentan un estado de hiper-activación La inducción de IFN-γ por Leptina en LT favorece la progresión del daño hepático
Monocitos Los monocitos del OB presentan un estado de hiper-activación Producen daño oxidativo en respuesta al Ácido Linoleico Producen TNF-α en respuesta a Leptina
Neutrófilos Los neutrófilos OB presentan un estado de hiper-activación Su activación favorece la expresión de moléculas de adhesión a endotelios e ingreso a hígado o TA