Enfermedades del hígado y vías biliares

Enfermedades hepáticas Motivos de consulta por manifestaciones clínicas: •

Ictericia (*)

•

Retención hidrosalina (hipertensión portal): ascitis y/o edemas (*)

•

Síntomas neuropsiquiátricos: encefalopatía hepática (hipertensión portal + insuficiencia hepática, o insuficiencia hepática aguda grave). Consulta a psiquiatra o a neurólogo (*)

•

Hemorragia digestiva (hipertensión portal): Servicio de Urgencias.(*) (*) Pueden ser la primera manifestación clínica de la enfermedad hepática o aparecer en pacientes con diagnóstico previo de hepatopatía.

Anamnesis de un paciente con enfermedad hepática • Antecedentes familiares – Hereditarios: Alteraciones del metabolismo de la bilirrubina o hemolisis hereditarias (ictericia). – Infecciones: contagio intrafamiliar (con o sin ictericia).

• Antecedentes personales: – VIRUS: • • • • • •

Contactos familiares, sexuales, promiscuidad,… Transfusiones de sangre o hemoderivados Profesiones de riesgo (sanitarios,…) Drogadicción i.v. Viajes a zonas endémicas. Tatuajes, dentista, acupuntura… – ALCOHOL: recoger dosis y tiempo (grados = +/- gr. etanol/100 cc)

– LITIASIS BILIAR: (cólico biliar) – FÁRMACOS (últimos 3 - 6 meses)

Exploración física de un paciente con enfermedad hepática • • • • • • •

Presencia de ictericia (piel, conjuntivas, paladar, etc.) Adelgazamiento (neoplasia, cirrosis avanzada) Edemas (retención hidrosalina: ¿Hipertensión portal? Ingurgitación yugular (hígado cardíaco o de éstasis) Equímosis (alteración de la coagulación: insuficiencia hepática) Señales de rascado (colestasis) Orientación y alteraciones neuropsiquiátricas

• Estigmas hepáticos: – Arañas vasculares (¿aumento de estrógenos circulantes?) – Eritema palmar – Otras (piel en papel moneda, uñas blanqueadas, etc)

• Estigmas alcohólicos: – Hipovirilización (disminución de vello axilar y pubiano, ginecomastia, atrofia testicular) – Retracción palmar de Dupuytren – Hipertrofia parotídea.

ESTIGMAS HEPÁTICOS Arañas vasculares

Eritema palmar (palmas hepáticas)

ESTIGMAS ALCOHÓLICOS

Hipertrofia parotídea

Retracción de la aponeurosis palmar (enfermedad de Dupuytren)

Exploración física de un paciente con enfermedad hepática (cont.) • Ascitis: (acumulación de líquido libre en abdomen) – – – –

Tensa o no tensa Matidez cambiante en flancos Signo del menisco en bipedestación Presencia de hernia umbilical con frecuencia

• Circulación venosa abdominal (hipertensión portal): – Umbilicofuga – A veces “cabeza de medusa” (permeabilización de la vena umbilical por hipertensión portal) (síndrome de CruveilhierBaumgarten)

Exploración física de un paciente con enfermedad hepática (cont.) • Hígado (palpación): – Tamaño: Hepatomegalia (+/-) – Consistencia: • Blanda: enfermedad aguda (a veces doloroso) • Dura (leñosa): enfermedad crónica • Pétrea: tumor primario o secundario (metastásico)

– Forma: • Lisa • Nodular o irregular: ¿cirrosis? • Abollonada y dura: ¿neoplasia primaria o secundaria?

Exploración física de un paciente con enfermedad hepática (cont.) • Bazo: Esplenomegalia – Hipertensión portal – Algunas hemólisis – Enfermedades de depósito (enf. de Gaucher, etc)

• Vesícula biliar – Maniobra de Murphy (palpando punto cístico, dolor al inspirar) – Signo de Courvoisier-Terrier (en paciente ictérico): palpación de vesícula distendida por obstrucción de colédoco distal (neoplasia de páncreas o colédoco distal, en general)

Enfermedades hepáticas Datos de laboratorio indicadores de: •

Citolisis

•

Colestasis

•

Fallo hepático

•

Hipertensión portal

Enfermedades hepáticas Datos de laboratorio indicadores de: • Citolisis: Aumento de transaminasas – GPT (ALT): citosol (T. Glutámico-pirúvica o Alanin amino-transferasa) Glutámico + Pirúvico

α-cetoglutárico + alanina

– GOT (AST): mitocondrias (T. Glutámico-oxalacética o aspartato amino transferasa) Glutámico + Oxalacético

α-cetoglutárico + aspártico

*La GOT puede tener origen muscular, miocárdico, renal u otros) *Si GOT/GPT > 2, sugiere etiología alcohólica – Aumento de Fe y ferritina

Enfermedades hepáticas Datos de laboratorio indicadores de: • Colestasis (con o sin hiperbilirrubinemia) – Aumento de fosfatasa alcalina termoestable a 60ºC (isoenzima hepático) – Aumento de gamma-GT (gamma-glutamil transpeptidasa) – Aumento de colesterol – Aumento de sales biliares (*)Aumento aislado de fosfatasa alcalina: probable enfermedad ósea (*)Aumento aislado de gamma-GT: alcohol, fármacos, muchas enfermedades hepáticas de forma inespecífica.

*Colestasis sin hiperbilirrubinemia = colestasis disociada

Enfermedades hepáticas Datos de laboratorio indicadores de: • Fallo o insuficiencia hepática (disminución crítica de la masa hepática funcionante) – Disminución del índice de protrombina No corregible con vitamina K parenteral. (Se corrige en caso de colestasis, por malabsorción de esta vitamina)

– Disminución de albúmina (menos fiable para valorar un fallo hepático agudo por su larga vida media y por variar según el estado de hemodilución)

– Incremento de bilirrubina (sólo en caso de cirrosis)

Enfermedades hepáticas Datos de laboratorio indicadores de: • Hipertensión portal (cirrosis) – Trombopenia moderada, en general no inferior a 50.000/mm3, con o sin neutropenia (hiperesplenismo). – Aumento de gamma-globulina policlonal, por derivación porto-sistémica de antígenos de procedencia intestinal que estimulan el sistema inmunológico, al no ser captados y destruídos por las células de Kupffer.

Enfermedades hepáticas. Datos de laboratorio • Datos hematológicos: puede detectarse: – Anemia • Ferropénica (pérdidas crónicas por hipertensión portal). • Macrocítica: déficit de fólico o vitamina B12 (sobretodo en alcohólicos, por déficit de absorción de ácido fólico)

– Serie blanca: • Leucopenia (neutropenia) (hipertensión portal) • Neutrofilia: – Colangitis infecciosas – Hepatitis agudas alcohólicas

• Linfocitosis: hepatitis agudas víricas

– Trombopenia moderda (hipertensión portal) – Alteraciones de la coagulación por fallo hepático o por déficit de vitamina K por malabsorción (disminución de sales biliares en el intestino en colestasis prolongada) (prueba de la administración parenteral de vit. K)

Enfermedades hepáticas Datos de laboratorio indicadores etiológicos • • • •

Serología vírica Autoanticuerpos (autoinmunidad) α1-antitripsina Saturación de la transferrina, ferritina y estudios genéticos (hemocromatosis) • Cobre y ceruloplasmina (enfermedad de Wilson) • (Indicadores séricos de fibrogénesis hepática) ……………. • α-fetoproteina: – Hepatocarcinoma. – Regeneración hepática, tras necrosis hepatocelular (en este caso es indicador de buen pronóstico).

Enfermedades hepáticas Otras exploraciones complementarias • Técnicas de imagen – ECOGRAFIA (ha desplazado a la colecistografía oral) • Valoración de ictericias colestáticas – Vía biliar dilatada: extrahepática – Vía biliar no dilatada: intrahepática

• Masas sólidas, quistes, abscesos, etc (se pueden puncionar) • Contorno hepático • Esteatosis • Ascitis no detectada en la exploración física • Colelitiasis (cálculos en vesícula)

Enfermedades hepáticas Otras exploraciones complementarias (cont.) • Técnicas de imagen (cont.) – TAC – RNM (RM) – Colangiografía (visualización de vías biliares y a veces pancreáticas)

• Colangio-pancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) • ColangioRM (colangiografía por resonancia magnética) • Colangiografía transparieto-hepática (sólo factible en caso de vía biliar dilatada)

• Biopsia hepática – Percutánea (bajo control ecográfico y coagulación y plaquetas normales) – Transyugular (en caso de hipocoagulabilidad)

Biopsia hepática percutánea

Cateterismo de v. suprahepática. Biopsia hepática transyugular y medición del gradiente de presión portal.

ICTERICIAS

Ictericia • Coloración amarilla de la piel y mucosas visibles por depósito de pigmento biliar (bilirrubina). • Para que aparezca ictericia se requieren niveles séricos de bilirrubina > 3 mg/dl (normal: 1 mg/dl). (Depende de textura, grado de pigmentación melánica y riego sanguíneo de piel y mucosas). • Se detecta sobretodo en zonas ricas en fibras elásticas (conjuntiva, paladar, etc.)

ICTERICIAS

SER 1.- Aumento producción (hemolisis) B. no conjugada (indirecta) + albúmina

2.- Disminución captación ________________________________________ Membrana sinusoidal Ligandos Y y Z Microsomas (REL): UDP-GT 1 (UGT 1)

3.- Disminución conjugación (a. glucurónico)

- S. de Gilbert - S. de Criggler-Najjar --------------------------------------------------------------B. conjugada (directa) 4.- Disminución almacenamiento - S. de Rotor 5.- Disminución transporte (MRP2) - S. de Dubin-Johnson 6.- CITOLISIS (ictericia hepatocelular o parenquimatosa) Membrana canalicular 7.- COLESTASIS (ictericia colestática intra o extrahepática)

Ictericias por hiperbilirrubinemia no conjugada o indirecta 1. Aumento de producción: • • •

Hemolisis (ictericia hemolítica) Reabsorción de grandes hematomas Eritropoyesis ineficaz (hemolisis intramedular)

2. Disminución de la captación •

Competición con fármacos (rifampicina) o contrastes radiológicos

3. Disminución de la conjugación (por disminución hereditaria de la UGT-1) • •

Síndrome de Gilbert Síndrome de Criggler-Najjar

Ictericias por disminución de la conjugación (cont.)

• Síndrome de Gilbert • Mutación del gen promotor de la UGT-1 (descenso moderado de la actividad del enzima) (herencia recesiva, aunque pueden existir otros patrones hereditarios). • 5-10 % de la población (más en varones) • La bilirrubina indirecta aumenta en situaciones de ayuno, stress físico, psíquico, infecciones, etc. • Totalmente benigno:”hiperbilirrubinemia constitucional” • Escasa o nula ictericia (niveles entre 2-4 mg/dl).

• Síndrome de Criggler-Najjar (mutación/es del gen de la UGT-1)

– Tipo I: Ausencia total de UGT-1. Muerte precoz por encefalopatía por bilirrubina (kernicterus o ictericia nuclear) – Tipo II (síndrome de Arias): Déficit parcial de UGT-1 • Ictericia (bilirrubina > 3 mg/dl), que mejora con fenobarbital y luz UV.

Ictericias por hiperbilirrubinemia de predominio conjugada o directa 1.

HEPATOCELULAR O PARENQUIMATOSA •

Por citolisis o necrosis hepatocelular • • • •

•

• • •

Hepatitis víricas o tóxicas (alcohol, fármacos…) Isquemia (shock, obstrucción arteria hepática, etc) Congestión etc.

Aumentan ambas fracciones, con predominio de la bilirrubina conjugada (que compite con la no conjugada en presencia de lesión hepatocelular, ya que hay disminución de la masa hepática funcionante) Coluria e hipocolia Urobilinuria Aumento de transaminasas (GPT o ALT y GOT o AST)

Orina normal

Orina colúrica

Acolia

Ictericias por hiperbilirrubinemia de predominio conjugada o directa 2.- COLESTÁTICAS • Alteración excreción biliar de algunos o todos los componentes orgánicos de la bilis (colesterol, sales biliares, fosfolípidos y bilirrubina) (*) • Aumento casi exclusivo de fracción DIRECTA (muy poco o nada de no conjugada o indirecta). • Acolia o hipocolia • Coluria • Ausencia de urobilinuria • Aumento en sangre de colesterol y sales biliares • Prurito • Aumento de fosfatasa alcalina y γ-glutamiltranspeptidasa (GGT) (*) Retención de componentes de la bilis, pero no de bilirrubina: colestasis disociada.

Colestasis hereditarias 7α-hidroxilasa Circulación enterohepática

Síntesis de SB “de novo”

_

Mutaciones de ATP8B1

BSEP Transportadores sinusoidales

1. 7α-hidroxilasa

FIC1

2. BSEP 3. MDR3 4. FIC1

+

MDR3

FXR

Canalículo biliar

ABCG5/G8

MRP2

FXR: receptor nuclear de farnesoides

Sd. Dubin-Johnson

BSEP: bile salt exporting pump MDR3 (multidrug resistant): transporte de fosfolípidos MRP2 (multidrug resistant protein): idem de bilirrubina ABCG5/G(: transporte de colesterol

Ictericias por hiperbilirrubinemia de predominio conjugada o directa 2.- Colestáticas (cont.) – Intrahepáticas • Intracelulares (hereditarias): alteración por mutaciónes genéticas de los transportadores (BSEP, MDR3, o del FIC1)

• Canaliculares: p.ej. por estrógenos. • Ductales: p.ej. Cirrosis biliar primaria (autoinmune)

– Extrahepáticas u obstructivas ,p.ej. cálculo en colédoco (coledocolitiasis), tumor de cabeza de páncreas, ampuloma, etc.

Enfermedades hepáticas (Ictericia) Otras exploraciones complementarias • Técnicas de imagen – ECOGRAFIA • Valoración de ictericias colestáticas – Vía biliar dilatada: extrahepática – Vía biliar no dilatada: intrahepática • Colelitiasis (cálculos en vesícula) • • • •

Masas sólidas, quistes, abscesos, etc (se pueden puncionar) Contorno hepático Esteatosis Ascitis no detectada en la exploración física

Enfermedades hepáticas (Ictericia) Otras exploraciones complementarias (cont.) • Técnicas de imagen (cont.) – TAC – RNM (RM) – Colangiografía (visualización de vías biliares y a veces pancreáticas)

• Colangio-pancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) • ColangioRM (colangiografía por resonancia magnética) • Colangiografía transparieto-hepática (sólo factible en caso de vía biliar dilatada) •

Biopsia hepática – Percutánea (bajo control ecográfico y coagulación y plaquetas normales) – Transyugular (en caso de hipocoagulabilidad)

COLEDOCOLITIASIS

COLEDOCOLITIASIS MÚLTIPLE

Neoplasia de cabeza de páncreas

Anamnesis de un paciente con ictericia

• Enfermedad actual – Comienzo: • Brusco (máxima intensidad en 1-3 días) – Hemolítica (bilirr. no conjugada) – Hepatocelular (bilirr. de predominio conjugada) – Colestática intrahepática (prurito)

• Gradual: colestasis extrahepática (prurito) – Coloración heces y orina (hipocolia – coluria) – Otros síntomas asociados • Precedida de dolor cólico en hipoc. dcho: coledocolitiasis • Progresiva indolora: neoplasia de cabeza de páncreas o de vías biliares • Fiebre alta y escalofríos: colangitis infecciosa

Exploración física en un paciente ictérico • General: – Ictericia cutáneo-mucosa – Señales de rascado, equímosis, xantomas y/o xantelasma, etc.

• Hígado: tamaño, consistencia, forma, etc. • Bazo: Esplenomegalia – Hipertensión portal – Algunas hemólisis

• Vesícula biliar – Maniobra de Murphy (palpando punto cístico, dolor al inspirar) – Signo de Courvoisier-Terrier (en paciente ictérico): palpación de vesícula distendida por obstrucción de colédoco distal (en general por neoplasia de páncreas o colédoco distal)

Datos de laboratorio en paciente con ictericia • Hematológicos: • Anemia: hemólisis, hepatopatías crónicas, • Trombopenia: hiperesplenismo • Leucocitos: – Neutrofilia: infecciones bacterianas (colangitis), etc. – Linfocitosis: hepatitis víricas agudas

• Bioquímicos: – Bilirrubina (total, directa e indirecta) – Enzimas • Citolisis: GPT, GOT, • Colestasis: gamma-GT y F.alcalina

• Alteraciones de la coagulación – Por fallo hepático (no corregible con vitamina K parenteral) – Por déficit de vitamina K por malabsorción secundaria a disminución de sales biliares en el intestino en colestasis prolongada (corregible con vit. K parenteral)

• Otros: proteinograma (albúmina y gamma-globulina), serologías, etc.

HEPATITIS

HEPATITIS • Lesiones hepáticas difusas, caracterizadas por necrosis hepatocelular (citolisis), en general con infiltración inflamatoria. • Elevación de GPT y GOT. • Clasificación: – Hepatitis ictéricas: cursan con ictericia hepatocelular o parenquimatosa. – Hepatitis anictéricas: cursan sin ictericia (a veces hiperbilirrubinemia con niveles < 3 mg/dl)

• Según su evolución: – Agudas: < 3 meses (ictéricas o anictéricas). GPT > x10 – Crónicas: > 6 meses (en general con bilirrubina normal) GPT < x10

HEPATITIS AGUDAS Etiología

• Víricas • • • •

Tóxicas (alcohol, fármacos, otros tóxicos) Autoinmunes Metabólicas (por ej. enfermedad de Wilson) Isquémica (combinada o no con congestión o éstasis): por ej. insuficiencia cardíaca aguda, shock, etc.

• A veces la hepatitis aguda surge sobre una enfermedad hepática crónica previa (cirrosis) (“acute on chronic liver disease”)

HEPATITIS AGUDA VÍRICA

Hepatitis víricas agudas CONCEPTO Inflamación difusa del parénquima hepático con necrosis (citolisis), más o menos extensa, producida por virus hepatotropos, de curso autolimitado (aunque algunas cronifican) • • • •

VHA - RNA (transmisión fecal-oral). VHB - DNA (transmisión parenteral, saliva, semen,…) VHC - RNA (transmisión parenteral). VHD (δ) - RNA (trasmisión parenteral). Precisa del VHB.

• VHE

- RNA (transmisión fecal-oral).

Hepatitis víricas agudas. Epidemiología • VHA: (trasmisión fecal-oral) – – – –

Hídrica (contaminación con aguas fecales,moluscos,etc) Instituciones (colegios, guarderías, etc) No portadores No cronicidad

• VHE: (trasmisión fecal-oral) – Similar al VHA (salvo que puede haber casos de cronicidad)

– Países en desarrollo (muy bajo % en nuestro medio): • Casos importados

• Casos autóctonos: zoonosis, mediante ingesta de carnes poco cocinadas: cerdo, caza)

– Mortalidad significativa en embarazadas

Hepatitis víricas agudas. Epidemiología • VHB – Transmisión parenteral • Muy raro por trasfusiones (control de donantes desde 1970) • Profesiones de riesgo (sanitarios, sobretodo en ciertas áreas): pinchazos accidentales. • Hemodializados, hemofílicos • Adictos a drogas por vía parenteral (ADVP) • Tatuajes, acupuntura, dentistas, etc.

– Transmisión sexual (promiscuidad especialmente) – Transmisión vertical o materno-fetal Portadores (unos 500.000 en España)(> inmigración) • 5-10 % si se infectan en edad adulta • 90 % si lo hacen en periodo neonatal (transmisión vertical) (¿inmadurez inmunológica?)

Hepatitis víricas agudas. Epidemiología • VHC – Transmisión parenteral • • • • •

Transfusiones (muy raro: control de donantes desde 1990) Hemofílicos ADVP Inyecciones múltiples (material no desechable) Nosocomial

– Transmisión sexual y vertical: raras (salvo VIH +). (Depende del grado de viremia: niveles de RNA-VHC). Cronicidad (portadores): > 70 % de los infectados.

Hepatitis víricas agudas. Diferencias entre VHB y VHC VHB (DNA)

VHC (RNA)

• Viremia alta.

• Viremia baja (es necesaria la PCR para su detección).

• Bastan pequeños inóculos (transmisión sexual o vertical).

• Se precisan grandes inóculos o pequeños repetidos (transmisión sexual y vertical poco frecuente).

• Se integra en el genoma de la célula hepática en forma de cccDNA, por lo que es difícil eliminarlo.

• No se integra en el genoma de la célula hepática, por lo que puede desaparecer.

• Cronicidad 5-10 %.

• Cronicidad > 70 %.

• Vacunación eficaz.

• No existe vacuna eficaz.

Hepatitis víricas agudas. Epidemiología • VHD (δ) – Idem que VHB, del que necesita su presencia para infectar y subsistir el el organismo humano (se trata de un virus defectuoso). – Utiliza la cubierta del VHB (AgHBs), que alberga el RNA del VHD (en lugar del DNA del VHB) – Población de riesgo: idem que VHB, pero sobretodo en ADVP – Transmisión parenteral, sexual o vertical: • Coinfección (simultánea con VHB) • Sobreinfección (en portadores previos de VHB)

– Muy poco frecuente en la actualidad (> inmigración)

HEPATITIS VIRALES AGUDAS Respuesta inmunológica humoral

VHA

VHB Partícula de Dane

DNA

AgHBc

AgHBe (soluble)

Antígenos de la nucleocápside

AgHBs (Ag Australia)

HEPATITIS VIRALES AGUDAS Respuesta inmunológica humoral

VHB

Hepatitis virales agudas VHB Marcadores serológicos •

ANTÍGENOS

Significado

– AgHBs (“Ag. Australia”):……………...Portador – AgHBc (del “core”) (insoluble, no se detecta en suero)

– AgHBe:…………………………………Replicación VHB (“salvaje”)

•

ANTICUERPOS – AcHBs (antiHBs):……………………..Inmunidad – AcHBc (antiHBc o “anti-core”) • IgM-antiHBc…………………………….Infección reciente • IgG-antiHBc…………………………….Infección pasada o ……………………………..Infección crónica

– AcHBe:……………………..Cese de replicación del VHB “salvaje” (presentes en la infección por VHB e-)

•

DNA-VHB:……………………Replicación (VHB “salvaje” y AgHBe -)

•

Genotipos (8): (A a H)

HEPATITIS VIRALES AGUDAS Respuesta inmunológica humoral

VHC

HEPATITIS VIRALES AGUDAS VHC • Genotipos (variaciones mayores del genoma) y subtipos (variaciones intermedias): – 1a

– 1 b (el más frecuente en nuestro medio, y el más – – – – –

resistente al tratamiento) 2 (a, b, c) 3 (a, b) 4 (a, b) 5 6

• Cuasiespecies: variaciones mínimas del genoma (están produciéndose continuamente durante la replicación, y confieren cada vez más resistencias)

Hepatitis virales agudas. Respuesta inmunológica celular VHB RNA Transcriptasa inversa

DNA cccDNA

HLA-I

AgHBc Linfocito T citotóxico Citocinas (Inflamación)

Partículas víricas circulantes

Hepatitis virales agudas Respuesta inmunológica

INMUNIDAD HUMORAL: Útil para interpretar la serología (diagnóstico) INMUNIDAD CELULAR: Ocasiona citolisis de las células infectadas (patogenia)

Hepatitis viral aguda Patogenia • La expresividad clínica depende de: – Carga viral hepática (nº de hepatocitos infectados) – Intensidad de la respuesta inmunológica celular (los virus hepatotropos son poco o nada citopáticos). Por ejemplo, puede haber muy poco o nula sintomatología si: • Escasa carga viral hepática + buena respuesta inmunológica • Escasa respuesta inmunológica (independientemente de la magnitud de la carga viral hepática)

Hepatitis viral aguda Clínica •

•

Incubación: VHA: ½ - 1½ meses VHB: 1½ - 3… meses VHC: ½ - 3 meses Pródromos: – – – – –

Síndrome constitucional: Astenia, hiporexia, malestar general Síntomas digestivos (similar a gastroenteritis) Síntomas respiratorios (síndrome seudogripal) Aumento o no de la temperatura (< 38ºC: febrícula) A veces (sobretodo en VHB) cuadro similar a la enfermedad del suero (urticaria + artralgias + fiebre)

Hepatitis viral aguda Clínica (cont.) • Fase ictérica (instauración rápida: hepatocelular): – Desaparición o mejoría de los síntomas prodrómicos – Coluria e hipocolia precediendo a la ictericia – Exploración física • Suele haber hepatomegalia blanda, a veces algo dolorosa. • Rara vez esplenomegalia y/o adenopatías (reactivas).

• Fase de convalecencia: • Desaparición de coluria e hipocolia, y seguidamente la ictericia. • Duración: a efectos de baja laboral, doble de la fase ictérica.

I Incubación I 1/2 – 3 m.

Pródromos I F. ictérica 0 – 10 días 0 – 15 d. ….3 m

I

Convalecencia I Doble de ictérica

Hepatitis viral aguda •

Formas clínicas

Asintomáticas – Pobre respuesta inmunológica o mínima carga viral. – Frecuentemente VHC.

•

Anictéricas (sólo síntomas prodrómicos) – Pobre respuesta, o más frecuentemente discreta carga viral. – Frecuentemente VHA en la infancia.

•

Ictérica (típica): necrosis focales en el lobulillo.

•

Subaguda (o con necrosis confluente o en puentes): – Evolución tórpida, con mayor o menor grado de insuficiencia hepática – Puede ocasionar cirrosis posthepatítica precoz (en meses)

•

Fulminante o masiva: produce insuficiencia hepática aguda grave. – Carga viral masiva + potente respuesta inmunológica

•

Colestática – Benigna, pero prolongada – Prurito y datos bioquímicos de colestasis

Hepatitis víricas agudas Historia natural Infección 70 %

HEPATITIS CRÓNICA

CIRROSIS

HEPATOCARCINOMA TOH=trasplante ortotópico hepático

Portador

Hepatitis víricas agudas Datos de laboratorio • Hematológicos: – Neutropenia Linfocitosis (a veces linfocitos atípicos o “virocitos”) – Serie roja y plaquetaria normales. – VSG: NORMAL.

• Bioquímicos: – Citolisis • Aumento de GPT y GOT > x10 • Hipersideremia y aumento de ferritina • Aumento (+/-) de bilirrubina (predominio directo) – Colestasis (a veces): sobre todo hepatitis colestáticas (F.Alc y γ GT) – Si descenso del índice de protrombina (no corregible con vit.K parenteral), indica necrosis extensa (fallo hepático)(hepatitis grave) – A veces aumento discreto de γ globulina (no por hipertensión portal)

Hepatitis víricas agudas: DIAGNÓSTICO • Clínica: sólo las formas sintomáticas • Epidemiología: antecedente que cumpla con el período de incubación (con frecuencia ausente) • Laboratorio: – Bioquímica: CITOLISIS: GOT, GPT > x10. – Serología: • VHA: IgM-anti HA -------- VHE: IgM-anti HE • VHB: IgM anti HBc (con o sin AgHBs) ---- VHD: IgM anti HD • VHC: RNA (por PCR). (Los anticuerpos son tardíos).

• Investigar criterios de gravedad (í. protrombina). • Ecografía, si la citolisis se acompaña de colestasis significativa e ictericia prolongada (para descartar obstrucción biliar extrahepática).

Hepatitis víricas agudas DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 1.

Otros virus (sobretodo linfotropos): • •

Ebstein Barr (mononucleosis infecciosa) CMV, HSV (generalmente en inmunosuprimidos)

2.

Alcohol: frecuentemente con colestasis.

3.

Fármacos (hepatitis agudas tóxico-medicamentosas).

4.

Hepatitis autoinmunes (brote agudo) (VSG y γGlobulina elevadas).

5.

Insuficiencia cardíaca aguda (isquemia/congestión).

6.

Colestasis extrahepática, en caso de hepatitis colestática (ecografía)

Hepatitis víricas agudas Criterios pronósticos o de gravedad • Edad avanzada o pacientes debilitados. • Disminución del índice de protrombina (no corregible con vitamina K parenteral). • Edemas, ascitis y/o encefalopatía – Indican inicio de hipertensión portal y/o insuficiencia hepática. – Corresponden a formas graves (subagudas o con puentes necróticos, o fulminantes) *Nota: El grado de ictericia y los niveles de GPT y GOT NO son indicadores pronósticos.

Hepatitis víricas agudas TRATAMIENTO • Profilaxis: – Medidas higiénicas

– VHA: Pasiva: γGlobulina humana. Activa: Vacunación en grupos de riesgo.

– VHB: Pasiva: γGlobulina hiperinmune (alto título de

AcHBs). Activa: Vacunación (universal) y contactos (domésticos, sexuales, etc).

• Tratamiento • Dieta normal, equilibrada (no alcohol ni hepatotóxicos). • No es necesario el reposo. • No corticoides (frenan la respuesta inmunológica y favorecen la cronificación de las hepatitis B y C). • Mejor no dar anovulatorios en 6 meses. • Hepatitis VHC aguda: se aconseja dar interferón-α.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE

INSUFICIENCIA HEPÁTICA

INSUFICIENCIA HEPÁTICA CONCEPTO: Síndrome clínico originado por la pérdida brusca o progresiva de las funciones del hígado: – Alteración de la síntesis y secreción de los componentes biliares (función digestiva) y – trastorno metabólico múltiple (función metabólica), sobretodo de la síntesis proteica (casi todas las proteinas del plasma) y – alteración de la función detoxificante (NH3, biotransformación de xenobióticos, etc)

CLASIFICACIÓN: • Aguda grave o fulminante. (En días o semanas) necrosis masiva aguda del hígado: virus, fármacos, tóxicos (setas, p.ej), etc

• Crónica progresiva. (Variable, en general al cabo de años) cirrosis hepática de cualquier etiología (alcohol, virus, etc)

INSUFICIENCIA HEPÁTICA Síndrome metabólico-clínico • Funciones con reserva elevada (se conservan hasta fases muy avanzadas o incluso terminales): – Glucuronización (conjugación) de la bilirrubina – Síntesis de fibrinógeno

• Funciones con reserva limitada (se alteran precozmente): – Captación y secreción de sales biliares – Síntesis de otros factores de la coagulación (*) Variabilidad de las alteraciones metabólicas y su expresividad clínica de unos enfermos a otros.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA Síndrome metabólico-clínico • Metabolismo de la bilirrubina:

alteración de la excreción de bilirrubina conjugada (y de la captación): – Ictericia mixta (bilirrubina de predominio directa: coluria e hipocolia).

• Metabolismo de los carbohidratos: alteración de la glucogénesis, gluconeogénesis y glucogenolisis: – Hipoglucemia (sólo en la forma aguda, no en la crónica progresiva)

INSUFICIENCIA HEPÁTICA Síndrome metabólico-clínico • Metabolismo de los lípidos: – Disminución de colesterol esterificado (déficit de síntesis hepática de LCAT: lecitin-colesterol acil transferasa) – Disminución de síntesis y recaptación de sales biliares: • Disminución de S.B. en bilis: propensión a litiasis biliar. • Id. en intestino: propensión a malabsorción y esteatorrea

– Alteración del metabolismo de los AGL de cadena corta • ¿Encefalopatía hepática?

INSUFICIENCIA HEPÁTICA Síndrome metabólico-clínico • Metabolismo nitrogenado (1) – 1.- Alteración del balance de aminoácidos en plasma: • Aumento de aa. aromáticos y metionina (utilizados por el hígado para formar amonio, urea y para la síntesis proteica: intracelular y de las proteinas del plasma) • Disminución de los aa. ramificados (utilizados por el músculo esquelético) Barrera hemato-encefálica

aa. aromáticos aa. ramificados

S.N.C.

serotonina (inhibidor) neurotransmisores falsos (¿encefalopatía hepática?)

• Hiperaminoacidemia con aminoaciduria por rebosamiento en insuficiencia hepática aguda.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA (I.H.) Síndrome metabólico-clínico • Metabolismo nitrogenado (2) – 2.- Aumento de amonio en sangre: • Procedencia: – Intestinal (colon): acción de la flora sobre las proteinas de la dieta. – Desaminación de aminoácidos (en el catabolismo proteico) – Renal (amoniopoyesis en túbulos renales por acción de la glutaminasa) – Intestino delgado (glutaminasa) • Destino: sobre todo ciclo de la urea en hígado: síntesis de urea • I.H. Aguda: aumenta amonio en sangre y disminuye síntesis de urea (aunque por ins. renal se enmascara el descenso de urea) • I.H. Crónica progresiva: además de I.H., hipertensión portal (HTP) de la cirrosis (a través de las colaterales portosistémicas) • El amonio es el principal compuesto relacionado con la encefalopatía hepática en ambos tipos de insuficiencia hepática.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA Síndrome metabólico-clínico

• Metabolismo nitrogenado (3) – 3.- Disminución de la SÍNTESIS PROTEICA • Descenso de albúmina sérica (contribuye al edema) (tardío) • Idem factores de la coagulación: muy precoz, dada su corta semivida. – La alteración de la coagulación ocasiona tendencia hemorrágica, y no se corrige con vitamina K parenteral.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA Síndrome metabólico-clínico – 4.- Alteración de neurotransmisores en SNC (encefalopatía hepática)

• Síntesis en intestino (por la flora bacteriana), llegan al SNC sin pasar por hígado: Neurotransmisores falsos o débiles (octopamina, feniletanolamina, que desplazan a los normales: dopamina, nAd)

• Síntesis en el propio SNC: Alteración del balance aa aromáticos / aa ramificados

• Aumento de neurotransmisores inhibidores: – Gamma-aminobutírico (probable origen bacteriano intestinal) – Serotonina (a partir del aa aromático triptófano) – Benzodiazepinas (BZ) endógenas (origen incierto): hipersensibilidad cerebral a las BZ.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA Síndrome metabólico-clínico • 5.- Metabolismo hidrosalino: Vasodilatación esplácnica + vasoconstricción renal (idem que en hipertensión portal postsinusoidal)

– Retención isotónica de Na y agua, debido a: • Reducción del filtrado glomerular • Aldosterona

– Retención de agua libre debido a: • Liberación de vasopresina (ADH)

• Consecuencias: • Edemas/ascitis (retención hidrosalina) • Hiponatremia dilucional (puede agravar encefalopatía, favoreciendo además el edema cerebral)

INSUFICIENCIA HEPÁTICA Síndrome metabólico-clínico

Encefalopatía hepática CONCEPTO: – Síndrome neuropsíquico asociado al fallo o insuficiencia hepática aguda grave (pérdida prácticamente total de las funciones hepáticas), – o a una insuficiencia hepática crónica progresiva asociada a una enfermedad hepática crónica (cirrosis), en la que participan colaterales porto-sistémicas desarrolladas como consecuencia de la hipertensión portal: encefalopatía hepática portosistémica. – En cualquier caso falla la detoxificación hepática de sustancias de procedencia sobre todo intestinal (especialmente amonio), y que entran directamente al SNC, donde ejercen su efecto tóxico.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA Síndrome metabólico-clínico

Encefalopatía hepática Síndrome clínico • Alteraciones psíquicas (agitación, desorientación, trastornos del comportamiento) • Inversión del ritmo del sueño • Lenguaje lento, disartria • Apraxia constructiva (dibujo, escritura, etc) • Asterixis (temblor aleteante o “flapping tremor”) • A veces trastornos neurológicos (piramidales o extrapiramidales) • Estupor….Coma

Insuficiencia hepática ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA (compuestos responsables)

• 1.- AMONIO: – Detoxificación: • Hígado: ciclo de la urea (Zn como cofactor) (un déficit de Zn puede favorecer la encefalopatía)

• Músculo esquelético: formación de glutamina (la atrofia muscular, frecuente en enfermos cirróticos, puede favorecer la encefalopatía)

• SNC: formación de glutamina a partir del glutamato, que se forma a partir del alfa-cetoglutarato procedente del ciclo de Krebs. – La glutamina se acumula en los astrocitos: efecto osmótico: edema cerebral. – Como consecuencia, disminución de glutamato: descenso de la transmisión glutamérgica, que es excitadora.

Insuficiencia hepática ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA (compuestos responsables) 1.- AMONIO (cont.) – Efectos • Inhibe metabolismo energético cerebral: – Deprime el ciclo de Krebs, por desviación del ácido alfacetoglutárico para formar glutámico y glutamina: » Descenso de ATP y consumo de O2 » Aumenta la glicolisis anaerobia : á. láctico, que produce hiperventilación, lo que genera: » Alcalosis respiratoria, que favorece el paso de amonio a través de la barrera hematoencefálica (BHE)

• Aumenta la permeabilidad de BHE para él mismo y para otras sustancias tóxicas para el SNC. • Aumenta la glutamina en astrocitos: edema cerebral. (Disminución de la neurotransmisión por glutamato) • Aumenta la afinidad de receptores neuronales GABA (hipersensibilidad a benzadiazepinas)

Astrocitos en la encefalopatía hepática. α-cetoglutárico + NH3 Glutamato + NH3

Glutamina

Insuficiencia hepática aguda (Edema astrocitario y cerebral)

Mioinositol normal Células de Alzheimer tipo II

ASTROCITO Glutamina Mioinositol

Insuficiencia hepática progresiva (no o discreto edema)

Insuficiencia hepática ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA (compuestos responsables) (cont) •

2.- Neurotransmisores falsos o débiles (de procedencia intestinal o sintetizados en el propio SNC a partir de los aa aromáticos)

•

3.- Descenso de neurotransmisores excitadores – Dopamina – Noradrenalina – Glutamato

•

4.- Aumento de neurotransmisores inhibidores (GABA, serotonina).

•

5.- Depósito de manganeso en el globus pallidum (en la crónica): ¿Favorece la activación de los receptores GABA?. ¿Relación con síndr. extrapiramidal presente a veces en la encefalopatía?

•

6.- Mercaptanos (procedente del metabolismo de la metionina por la flora del colon) (responsables del fetor hepático)

•

7.- Ácidos grasos de cadena corta (procedentes del colon)

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE

FALLO o INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE • CONCEPTO – Disminución brusca de la función hepática en hígado previamente sano. – Diferenciarla de fallo agudo sobre crónico (enfermedad hepática, generalmente cirrosis, más o menos compensada)

– Cursa con: • Encefalopatía • Descenso de la coagulación (índice de protrombina < 50%)

– Puede evolucionar hacia el coma hepático (encefalopatía grado IV), con elevada mortalidad (50-80%), que guarda relación con la aparición de complicaciones: • • • •

Edema cerebral Infecciones (sepsis) Síndrome hepato-renal (o insuficiencia renal funcional) Hemorragia gastrointestinal

– Restitución “ad integrum” si sobreviven.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Clasificación – Aguda • Fulminante: evolución al coma en < 2 semanas • Subfulminante: idem en 2-8 semanas. – Subaguda: idem en 8-26 semanas (2-6 meses)

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Etiología • Idiopática (más del 50 %). • Virus: – – – –

B (B+D) A E (durante el embarazo) HSV, VZV…

• Fármacos: – – – – –

Sobredosis de paracetamol Isoniazida-rifampicina Antidepresivos AINEs Halotano……

• Tóxicos: – Setas – Cl4C, fósforo amarillo,…

• Enfermedad de Wilson

• Esteatosis microvesicular – 3er trimestre del embarazo – Síndrome de Reye (valproato, AAS, tetraciclinas i.v…)

• Eclampsia • Isquemia hepática (shock, insuficiencia cardiaca aguda)

• Congestión hepática aguda (Síndrome de Budd-Chiari)

• Infiltración neoplásica difusa (tumores metastásicos, hematológicos, etc.)

• Hipertermia (golpe de calor)

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Clínica: – Malestar general, náuseas, vómitos. – A veces coluria e ictericia (muchas veces tarda días en aparecer). – Frecuentemente estupor y desorientación, con asterixis (encefalopatía hepática), hasta el coma (puede también tardar días) – Exploración: • No suele haber estigmas hepáticos (salvo en la forma aguda sobre crónica). • Hepatomegalia (formas congestivas) o más frecuentemente hígado pequeño, retraído • Ictericia +/- (suele ser tardía en su aparición) • Ascitis a veces (rara al inicio) • Signos de encefalopatía (también puede ser algo tardía) • Hiperventilación, seguida de hipoventilación…..muerte. • Taquicardia, arritmias…..Colapso circulatorio…..muerte.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE DATOS DE LABORATORIO – Descenso del índice de protrombina (< 50 %) – Aumento o no de transaminasas (en general no excesivamente elevadas) – Aumento de bilirrubina (de predominio conjugada) – Hipoglucemia – Disminución aumento de urea (disminución de síntesis de urea, para después elevarse, por insuficiencia renal) – Aumento de amonio – Aumento de alfa-fetoproteina (mejor pronóstico) – Alcalosis respiratoria

Acidosis metabólica

– Alteraciones hidroelectrolíticas: disminución de Na, K y Ca

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Diagnóstico • Alteraciones neurológicas (estupor, asterixis, etc) • Indice de protrombina < 50 % (+/- ictericia) • En paciente previamente sano (salvo forma aguda sobre crónica) • Posible antecedente etiológico (frecuentemente ausente)

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Complicaciones

• Infecciones (25 % sepsis) • Edema cerebral • Síndrome hepato-renal o insuficiencia renal funcional (50%) • Hipoglucemia • Fallo cardio-respiratorio • Pancreatitis aguda • Hemorragia (sobretodo gastrointestinal)

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Pronóstico Depende de: – Masa hepática residual (se correlaciona con el grado de encefalopatía) – Capacidad regenerativa del hígado (se monitoriza con la determinación de alfa-fetoproteina) – Existencia de complicaciones (sobretodo edema cerebral con hipertensión intracraneal y sepsis) – Edad > 40 años – Etiología: mejor pronóstico las producidas por virus A y paracetamol.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Tratamiento (1) Monitorización en UVI: – – – –

Constantes vitales Grado de encefalopatía Tamaño del hígado (percusión o mejor ecografía) Diuresis (procurar balance hídrico negativo, para evitar edema cerebral) – Evitar administrar plasma (a pesar del trastorno de la coagulación) o expansores (riesgo de edema cerebral) – Evitar aumento de la T.A. o de la pCO2 (riesgo de edema cerebal) – Laboratorio: • • • • • • •

Hemograma e índice de protrombina Glucemia Función renal Infecciones (cultivos) Enzimas pancreáticos (amilasa, lipasa) Na, K, Ca y equilibrio A/B. Alfa-fetoproteína (marcador de regeneración)

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Tratamiento (2) • Sonda nasogástrica (para monitorizar hemorragia digestiva y administración de fármacos v.o.) • Enemas de limpieza y lactulosa (para disminuir producción y absorción de amonio) • Decontaminación bacteriana intestinal (antibióticos v.o.) • Monitorizar EEG • Vigilancia de pupilas y posturas de rigidez descerebrada (edema cerebral) • Monitorizar presión intracraneal (edema cerebral). Si aumenta: manitol +/- barbitúricos • Evitar sedantes (salvo barbitúricos en algunos casos como tratamiento del edema cerebral)

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE Tratamiento (3) Medidas especiales: – Mantenimiento hepático artificial: (muchas veces como puente hacia el trasplante. • Hemodiálisis a través de columnas con carbón activado (en caso de tóxicos)

• Idem a través de columnas de albúmina, carbón activado y resinas de intercambio aniónico (MARS) (Molecular Adsorbent Recirculating System)

– Trasplante ortotópico hepático (TOH) (urgencia 0) en caso de no observar mejoría: (monitorización de coagulación y alfa-fetoproteina)

HEPATITIS CRÓNICAS Hepatitis crónicas

Hepatitis crónica Concepto • Inflamación y necrosis hepática de más de 6 meses de evolución. • Clínicamente en general asintomáticas. • Se descubren casualmente (al realizarse análisis de rutina, control de donantes de sangre, etc). • Se aconseja confirmación histológica (no en las agudas, salvo excepciones). • Las más frecuentes son las virales (VHC y VHB).

Hepatitis crónica Clasificación (1)

• Persistente o portal

(conserva la placa

limitante o interfase).

• Activa o periportal o de la interfase (el infiltrado va lentamente necrosando y erosionando la limitante: necrosis erosiva o en sacabocados).

– Grado I: sin puentes de necrosis. – Grado II: con puentes de necrosis. • Lobulillar (muy poco frecuente): histología de hepatitis aguda prolongada.

Hepatitis crónica Clasificación (2) Actualmente se aconseja establecer un INDICE DE ACTIVIDAD HISTOLÓGICA (IAH), (IAH) p. ej. el índice de Knodell, donde se establece una puntuación de hallazgos histológicos (extensión de la necrosis, grado de infiltración periportal, fibrosis, etc.).

La graduación de la FIBROSIS es el principal índice pronóstico.

Finalmente hay que identificar la hepatitis crónica según su etiología (p. ej: hepatitis crónica de interfase, por VHC, y con la correspondiente puntuación del IAH, donde figure la puntuación específica para fibrosis

Hígado normal humano p

v

HEPATITIS CRÓNICA PORTAL (“persistente”)

Hígado de cerdo

HEPATITIS CRÓNICA ACTIVA O PERIPORTAL O DE INTERFASE Necosis en “sacabocados” (“piecemeal necrosis”)

IDEM. CON PUENTES (bridging necrosis)

Hepatitis crónica

Clasificación etiológica

• VÍRICAS: – – – –

VHC (la más frecuente) VHB (AgHBe + o AgHBe -) VHB + VHD (muy rara actualmente) VHE (rara)

• AUTOINMUNES •

TOXICO-MEDICAMENTOSAS (isoniacida, α-metildopa, nitrofurantoína)

•

METABÓLICAS – Enfermedad de Wilson (depósito de Cu) – Déficit de α1-antitripsina (fenotipo ZZ)

•

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (enf. de Crohn / colitis ulcerosa)

•

ALCOHÓLICA (?)

Hepatitis crónicas víricas. VHC • Asintomáticas o síntomas inespecíficos (astenia), no claramente relacionables con patología hepática. • Casi nunca antecedentes de hepatitis aguda clínica. • Antecedentes epidemiológicos en el 70 % de los casos, muchas veces muy lejanos. • GPT no muy elevada (x 2 a 5), con oscilaciones y fases más o menos largas de normalidad. • Presencia de AcVHC, y de RNA-VHC en el suero.

Hepatitis crónicas víricas. VHB • Asintomáticas como las VHC (aunque raras veces pueden tener brotes de agudización, en relación con fases de replicación viral y cierto grado de respuesta inmunológica). • A veces antecedente de hepatitis aguda ictérica (algo más frecuente que las VHC). • Antecedentes epidemiológicos en el 70 %, (aproximadamente como las VHC). • GPT menos oscilante que las VHC, aunque tienden a la normalidad en la “fase de baja replicación”. • Persistencia siempre del AgHBs (= portador).

Hepatitis crónicas víricas. VHB • Inmunotolerancia (portador con replicación y GPT n.) (puede durar años, incluso toda la vida, si infección perinatal o inmunosupresión).

• Inmunoreactividad: • Eficaz: eliminación de la infección y del AgHBs (inmunidad) • Ineficaz: persiste el AgHBs y la replicación (AgHBe y DNAVHB), con GPT elevada: FASE REPLICATIVA DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHB.

• Cese de la replicación: • Persiste el AgHBs. • Se produce seroconversión del AgHBe y aparece AcHBe. • DNA-VHB negativo o con niveles muy bajos y GPT n. o muy poco elevada (portador sin o con baja replicación): FASE NO REPLICATIVA (o de baja replicación) DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHB.

• Aparición de la mutante precore (AgHBe -): • FASE REPLICATIVA DE LA MUTANTE AgHBe -: • AgHBe -, AcHBe +, DNA-VHB + y GPT elevada.

HEPATITIS CRÓNICA Etiología viral (cont.) -------------------------------------------------------------------------------------------

b.- Mutante precore del VHB (e -) o mediterránea Región precore (pre-c) I

X

Región del core (AgHBc) I

I

Mutación

AgHBe

AgHBc

El paciente está infectado simultáneamente por el virus original o salvaje y por el mutante pre-c (en general hepatitis crónicas más resistentes al tratamiento antiviral). En el suero aparecen: AgHBs AcHBc

AcHBe con DNA-VHB + y GPT elevadas

ESTADIO EVOLUTIVO AgHBs AcHBc AgHBe AcHBe DNA GPT de la infección por VHB VHB 1. Inmunotolerancia + + (IgG) + + n. 2. Inmunoreactividad

+

-

2.1. Eliminación de la infección (INMUNIDAD) AcHBs

IgM

+

- -

+ (IgG)

-

+ +

-

> x10 H.Aguda

+

-

n.

2.2. Persistencia del virus salvaje (CRONICIDAD) 2.2.1. Portador inactivo

+

+ (IgG)

-

+

-

n.

2.2.2. Portador con replicación (Hep.Crónica AgHBe +)

+

+ (IgG)

+

-

+

x2-3

+

+ (IgG)

-

+

x2-3

2.3. Mutación pre-core (idem con replicación del VHB mutante) (Hep.Crónica AgHBe -)

+

Hepatitis crónicas. DIAGNÓSTICO •

Descubrimiento casual de elevación de GPT (x 2 a 5), aunque variable. Duración > 6 meses. Paciente en general asintomático.

• •

1.

INVESTIGAR VIRUS: • VHC: VHC AcVHC. Si positivo: •

•

VHB: VHB AgHBs (portador crónico). Si positivo • • •

•

RNA-VHC (carga viral y genotipo-subtipo). AgHBs + AcHBc + AgHBe + DNA + GPT alta: alta F. replicativa AgHBs + AcHBc + AcHBe + DNA - GPT n. o poco altas: F. de baja replicación. AgHBs + AcHBc + AcHBe + DNA + GPT alta: alta F. replicativa de la mutante precore

Posibilidad de VHD asociado (IgG-antiVHD, RNA-VHD)

Hepatitis vírica Diagnóstico serológico • Agudas:(GPT > x 10) – – – – –

Hepatitis A: IgM-VHA Hepatitis B: IgM-HBc (+/- AgHBs) Hepatitis D: IgM-HD (con marcadores VHB) Hepatitis C: RNA-VHC (PCR) (Hepatitis por VHE, o por EB, CMV, HSV,…)(IgM)

• Crónicas: (GPT = x 2-5)(> 6 meses). – Hepatitis B: AgHBs (hacer siempre DNA-VHB) • AgHBe +, DNA-VHB + (virus salvaje) • AgHBe – (AcHBe +), DNA-VHB + (mutante precore)

– Hepatitis C: AntiVHC. Si +, solicitar RNA (PCR) – (No investigar hepatitis A)

Hepatitis crónicas. DIAGNÓSTICO (cont) 2.

Investigar toma de fármacos.

3.

Si virus y fármacos negativos: • • •

Descartar e. de Wilson (edad < 45 años) (Ceruloplasmina, Cu en suero y orina, anillo corneal de Kayser-Fleischer). Déficit de α1-antitripsina (α1-globulina disminuída) y determinar fenotipo (ZZ). Autoanticuerpos (hepatitis autoinmune)

4.

Biopsia hepática: valorar estadio evolutivo e IAH y fibrosis.

5.

Diagnóstico diferencial con otras causas de hipertransaminasemia crónica (> 6 meses)

Déficit de alfa1-antitripsina. Técnica del PAS

Hepatitis crónicas. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL • Con otras causas de elevación crónica (> 6 meses) de GPT, pero sin las lesiones histológicas características de las hepatitis crónicas. – Hepatopatía alcohólica: • GOT/GPT > 2 • Elevación de γGT y macrocitosis. • Estigmas alcohólicos

– – – – –

Otros fármacos Hemocromatosis (saturación de transferrina y ferritina altas) Enfermedades tiroideas (hipertiroidismo) Enfermedad celiaca ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA: frecuentemente asociada a síndrome metabólico (diabetes, obesidad, dislipemias, etc)

Hepatitis autoinmunes Clínica muy variada: – Asintomáticas (hallazgo casual de elevación de GPT). – Agudas, recidivantes, de mayor o menor gravedad. – A veces con manifestaciones sistémicas que recuerdan al lupus eritematoso (“hepatitis lupoides”) (artritis, derrame pleural, eritema en alas de mariposa, etc). – Frecuente asociación con otras enfermedades autoinmunes (en el paciente o en sus familiares): tiroiditis, anemia perniciosa, vitíligo, anemia hemolítica , etc. – Frecuentemente esplenomegalia (en principio no por hipert. portal). – A veces amenorrea y hábito cushingoide.

Hepatitis autoinmunes Datos de laboratorio: – Aumento de γ-globulina (policlonal) – Presencia de autoanticuerpos, muy útiles para diagnóstico y clasificación

Hepatitis autoinmunes. Clasificación Se clasifican según los autoanticuerpos detectados en suero:

• Tipo I o clásica: (90 % de los casos) – Autoacs. antinúcleo: ANA – “ antimúculo liso: SMA (“smooth muscle autoantibodies”)

• Tipo II: – Autoacs. antimicrosomales: LKM (“liver- kidney microsomes”)

Estos autoacs. pueden también aparecer en las hepatitis víricas (LKM u otros en el VHC, p.ej.). No intervienen en la patogenia de la necrosis. Son simples marcadores de un trastorno general del sistema inmunológico.

Hepatitis crónicas Historia natural Hepatitis crónica persistente Hepatitis crónica activa: - Sin puentes necróticos

- Con puentes necróticos

Cirrosis

Hepatocarcinoma (VHC, VHB, déficit de alfa-1 AT)

(*) La evolución a cirrosis tarda años en general (sobretodo la hepatitis por VHC)

Hepatitis crónicas. TRATAMIENTO VHB – PEG-Interferón α2: inmunoestimulante y antiviral. Poco eficaz. – Análogos de nucleós(t)idos: • Lamivudina • Adefovir

• Entecavir • Tenofovir (no hay prácticamente resistencias)

Difícil eliminación por persistencia del cccDNA en el núcleo del hepatocito. Objetivo: frenar la replicación viral, relacionada con la progresión a cirrosis y desarrollo de hepatocarcinoma.

Hepatitis crónicas. TRATAMIENTO (cont) VHC – PEG-Interferón α2 (polietilen-glicol) + ribavirina (análogo de la citidina) • Consigue algo más del 50 % de respuesta completa (depende sobretodo del genotipo, y también de la carga viral previa): – Normalización de GPT – Negativización del RNA El VHC queda eliminado del organismo, si obtenemos respuesta completa sostenida (duración > 6 meses postratamiento), pues no hay reservorio nuclear, a diferencia del VHB.

Hepatitis crónicas. TRATAMIENTO (cont) VHC (cont) • Recientemente (sólo en genotipo 1) se pueden asociar inhibidores de la proteasa (Telaprevir, Boceprevir): Terapia triple (PEGinterferón + Ribavirina + Inhibidor de proteasa). Aumenta respuesta completa sostenida a un 70-80 %. Importantes efectos secundarios. • Más actualmente se han introducido en el tratamiento

inhibidores de la polimerasa: Muy activos en todos los genotipos. Pueden utilizarse sin PEGinterferón. Muy bien tolerados Hasta > 90 % respuesta completa sostenida.

Hepatitis crónicas. TRATAMIENTO (cont) • Fármacos: suprimir. • Enfermedad de Wilson: quelantes (D-penicilamina) o detoxificantes del Cu (compuestos de Zn).

• Hepatitis autoinmunes Buena respuesta a: • Corticoides (dosis decrecientes hasta conseguir una dosis muy baja de mantenimiento). • Asociados a azatioprina o 6-mercaptopurina, que muchas veces permite suspender los corticoides. • Otros inmunosupresores en casos resistentes.

Hepatopatías tóxico-medicamentosas

Hepatopatías tóxico-medicamentosas • Alteraciones hepáticas producidas por agentes químicos

– Fármacos – – – –

Productos de la medicina alternativa Productos de herboristería Suplementos dietéticos Tóxicos ambientales, industriales, laborales, etc…

• El interés de su conocimiento se basa en: – Elevado consumo de fármacos (prescripciones o automedicación) – Las lesiones pueden ser graves, a veces mortales (en general más frecuentes en mujeres y en personas de edad avanzada) – La supresión del tóxico suele hacer regresar la lesión, y su mantenimiento la agrava – Frecuencia: • 2-5 % de las enfermedades hepáticas • 4-10 % de los ingresos hospitalarios por ictericia • 20-50 % de fallo hepático fulminante (i. hepática aguda grave)

HEPATOPATÍAS TÓXICO - MEDICAMENTOSAS

FÁRMACO (o agente químico en general) (v. oral, parenteral, inhalación,…) HIGADO Metabolismo de Fase I (oxidación microsomal, etc) Inductores microsomales (fenobarbital, rifampicina,…)

METABOLITOS REACTIVOS

HEPATOTOXICIDAD Intrínseca

Idiosincrásica

Metabólica Inmunoalérgica Metabolismo de Fase II (conjugación) Metabolito polar (atóxico) Eliminación

Hepatopatías tóxico-medicamentosas TOXICIDAD INTRÍNSECA O DIRECTA (predecible) • Es inherente al fármaco o agente químico. • El metabolito reactivo del fármaco reacciona con los componentes de los hepatocitos u otras células del hígado. • Puede dar lugar a degeneración celular y muchas veces necrosis, con el consiguiente componente inflamatorio. • CARACTERÍSTICAS: •Dosis dependiente. •Afectación de todos los sujetos expuestos (predecible) •Reproducible en el animal de experimentación.

Hepatopatías tóxico-medicamentosas TOXICIDAD IDIOSINCRÁSICA (idiosincrasia individual) 1.- Metabólica (en cierto modo predecible) • Existen individuos que genéticamente oxidan a nivel microsomal hepático (cit. P450) un fármaco fundamentalmente hacia un metabolito tóxico, que son los que desarrollarán hepatotoxicidad. • Si la conjugación es eficiente, se puede evitar la toxicidad (metabolito polar y eliminable). Fármaco P450

M1 (metabolito no tóxico) M2 (metabolito no tóxico) M3 (metabolito tóxico) Conjugación

Metabolito no tóxico

• Pueden existir mecanismos adaptativos al fármaco o tóxico.

2.- Inmunoalérgica (No predecible)

Hepatopatías tóxico-medicamentosas

Toxicidad idiosincrásica (cont.) 2.- Inmunoalérgica El metabolito reactivo de une a estructuras celulares y se comporta como un hapteno: Neoantígeno = Metabolito + proteina (fundamentalmente).

Hepatopatías tóxico-medicamentosas

CARACTERÍSTICAS de la TOXICIDAD IDIOSINCRÁSICA: •

Dosis independiente (en la inmunoalérgica, pues en la metabólica puede ser relativamente dosis-dependiente).

•

Afecta a un reducido nº de individuos expuestos.

•

En general no reproducible en experimentación animal.

•

En la inmunoalérgica a veces hay síndrome general (fiebre, eosinofilia, erupción cutánea, linfadenopatías y afectación de otros órganos: Síndrome del metabolito reactivo)

Hepatopatías tóxico-medicamentosas La agresión directa o idiosincrásica de los agentes químicos puede ejercerse sobre las siguientes estructuras del hígado: • Membrana celular y/o canalículo biliar • Enzimas o soportes enzimáticos

• Mitocondrias (p. ej. acetaldehido) • Microtúbulos (y resto del citoesqueleto) • DNA (mutaciones…carcinogénesis) • Endotelios vasculares • Epitelio del conductillo biliar

Hepatopatías tóxico-medicamentosas Formas anatomo-clínicas • Citolisis (Hepatitis tóxico-medicamentosas) •Agudas •Crónicas

• Colestasis •Canalicular •Ductal

• Mixtas (citolisis+ colestasis) (las más frecuentes) • Esteatosis •Macrovesicular (muy frecuente) •Microvesicular

• Esteatohepatitis similar a la alcohólica (esteatohepatitis no alcohólica) • Granulomas (hepatitis granulomatosas) • Fibrosis • Alteraciones vasculares hepáticas • Tumores hepáticos

Hepatopatías tóxico-medicamentosas

DIAGNÓSTICO • Sospecha clínica, sobretodo en cuadros mixtos (citolisis + colestasis) o colestasis no explicada (no excluir medicina alternativa, productos de herboristería, etc). • Descartar otras causas (virus, alcohol, autoinmunidad, metabólicas). • Tener en cuenta la edad, enfermedad hepática previa, ingesta de alcohol, embarazo, etc. • Tener en cuenta asociaciones de fármacos, para valorar cuál o cuáles retirar una vez sospechada la hepatotoxicidad. • Aparición de síndrome del metabolito reactivo (exantema, fiebre, eosinofilia, etc): sugiere mecanismo inmunoalérgico.

Hepatopatías tóxico-medicamentosas

DIAGNÓSTICO

(cont.)

• Relación con el tiempo: – Entre 2-8 semanas (precoz): mecanismo inmunoalérgico. – Entre 6-20 semanas o más (tardío): no inmunoalérgico. – En raras ocasiones puede aparecer después de 7-15 días de finalizar un tratamiento (amoxicilina-clavulánico, como ejemplo) – La supresión del fármaco produce regresión de las alteraciones en poco tiempo, aunque puede retrasarse en el caso de colestasis, si bien la ictericia suele ceder enseguida. – La reintroducción (inadvertida en general) del fármaco ocasiona recidiva en unos 15 días (elevación > x2 de GPT o de fosfatasa alcalina).

• En ocasiones está indicada la biopsia hepática.

Hepatopatías tóxico-medicamentosas CITOLISIS (Hepatitis) • Clínicamente indiferenciables de las víricas (ictéricas o anictéricas). • Elevación de GPT y GOT (x 10 en agudas, x 2-3…5 en crónicas). • Con cierta frecuencia insuficiencia hepática aguda grave o fulminante. • EJEMPLOS: • Paracetamol (tóxico intrínseco o directo) La toxicidad aparece una vez agotadas las reservas de glutation (7 gr) (mayor severidad en ayuno, hepatopatías, alcohólicos) Paracetamol Metab. reactivo -SH HS- Glutation -SH HSHS- Proteina HSTratamiento con donadores de -SH (N-acetilcisteina)

Hepatopatías tóxico-medicamentosas CITOLISIS EJEMPLOS (cont.) • Halotano (idiosincrasia inmunoalérgica) •Aparece tras 2 ó más intervenciones quirúrgicas. •Fiebre y a veces eosinofilia • Isoniacida (idiosincrasia metabólica)(acetiladores rápidos?) La toxicidad aparece sobretodo al asociar con rifampicina (inductor microsomal) • Otros: hidantoínas, alfa-metil-dopa, nitrofurantoínas. • HEPATITIS CRÓNICAS: Isoniacida Alfa-metil-dopa Nitrofurantoína

Hepatopatías tóxico-medicamentosas COLESTASIS • Elevación de fosfatasa alcalina y gamma-GT • Frecuentemente componente citolítico (GPT, GOT) • Prurito • Frecuentemente disociada (sin hiperbilirrubinemia) • Suele ser de origen canalicular. • Algunas tienen también componente ductal (p. ej. Clorpromacina) EJEMPLOS: • Estrógenos (anovulatorios): (Reproducible en el 3er. trimestre del embarazo).

• 17-sustituídos de la testosterona (anabolizantes) • Azatioprina • Antipsicóticos (fenotizinas: clorpromazina, que puede producir también infiltración inflamatoria periductal)

Hepatopatías tóxico-medicamentosas Lesiones hepáticas mixtas (citolisis + colestasis) Son las más frecuentes. Existe gran variabilidad de predominio de citolisis o colestasis intra e interindividual, es decir: • Un mismo individuo puede reaccionar de forma diferente ante el mismo fármaco. • Un mismo fármaco puede producir reacciones diferentes en distintos individuos Ej: amoxicilina-clavulánico

Hepatopatías tóxico-medicamentosas ESTEATOSIS o HÍGADO GRASO • Macrovesicular o macrovacuolar: • Muy frecuente e inespecífica. • Las vacuolas grasas desplazan al núcleo (semejan adipocitos). • Tiene muy poco o ninguna repercusión clínica y bioquímica. • No altera la función hepática.

• Microvesicular o microvacuolar: • Clínica e histológicamente similar al síndrome de Reye y al hígado graso del embarazo. • Aumento de GPT y GOT, y frecuentemente descenso del índice de protrombina (insuficiencia hepática aguda grave). • Ejemplos: Acido valproico Tetraciclinas i.v. (no administrar en embarazadas)

• Esteatohepatitis (similar a la alcohólica): • De tipo macrovesicular, con inflamación y tendencia a la fibrosis. • Ejemplos: amiodarona, nifedipino,…

Esteatosis macrovesicular o macrovacuolar

Esteatosis microvesicular o microvacuolar

Hepatopatías tóxico-medicamentosas GRANULOMAS (hepatitis granulomatosas) Aumento de GPT y típicamente de gamma-GT Ejemplos: • Alopurinol • Hidantoínas • Sulfamidas • AINEs

Hepatopatías tóxico-medicamentosas

FIBROSIS •Se genera por estimulación de las células estrelladas (células de Ito, perisinusoidales o lipocitos), que almacenan grasa y vitamina A, y que son precursoras de fibroblastos. Ejemplos • Compuestos de arsénico • Vitamina A en exceso • Metotrexate

Hepatopatías tóxico-medicamentosas Alteraciones vasculares PELIOSIS • Dilatación y coalescencia sinusoidal, formando lagos sanguíneos. • Pueden ocasionar hemoperitoneo por rotura. • Ejemplos: • Estrógenos • 17-sustituidos de la testosterona (esteroides anabolizantes) • Azatioprina.

ENFERMEDAD VENO-OCLUSIVA HEPÁTICA • Lesión del endotelio de las venas centrolobulillares (de drenaje) • Ocasionan congestión hepática e hipertensión portal postsinusoidal. • Ello produce ascitis. • Ejemplo: alcaloides pirrolidizínicos (pirrolidizinas), presentes en algunos productos de herboristería.

SÍNDROME DE BUDD-CHIARI (obstrucción de v. suprahepática) • Estrógenos (hipercoagulabilidad)

Dilatación sinusoidal. Inicio de peliosis hepática

Hepatopatías tóxico-medicamentosas TUMORES A nivel industrial: Angiosarcoma (cloruro de vinilo) Nódulos hiperplásicos centrados por una estrella conjuntivo-vascular.

ADENOMA Hipervascularizado Puede ocasionar hemoperitoneo Rara vez se maligniza Consumo prolongado de estrógenos

HIPERPLASIA NODULAR REGENERATIVA Suele ser FOCAL, aunque puede ser generalizada. Localización frecuente en hilio hepático (hipertensión

portal presinusoidal)

Adenoma hepático que simula una hiperplasia nodular focal

Enfermedad hepática alcohólica

Enfermedad hepática alcohólica Epidemiología • Relación de lesión hepática (así como de otros órganos: páncreas, miocardio, SNC, etc.) con consumo alcohólico – Patrón de consumo • Diario • Fin de semana (consumo importante en pocas horas) • Beber fuera de las comidas

– Duración del consumo (> 10 años?) – Actualmente edad temprana de consumo – Aumento de consumo en mujeres, que tienen además menor tolerancia al alcohol por: • Menor volumen de distribución del alcohol (por tejido adiposo) • Ausencia de alcohol-dehidrogenasa (ALD) gástrica.

• Factores nutricionales – Desnutrición – Obesidad y sobrepeso (aumento de masa corporal)

100 cc de vino de 12º = aproximadamente a 12 gr de etanol (x 0,8)

Enfermedad hepática alcohólica Etiopatogenia

Metabolismo del etanol

CITOSOL Alcohol (Etanol) Alcohol-dehidrogenasa NAD

MICROSOMAS (MEOS) (cit. P450 2E1) Alcohol (Etanol)

NADH

ACETALDEHIDO Acetaldehido-dehidrogenasa NAD NADH Acetato

NADP

NADPH

ACETALDEHIDO NADP

NADPH

Acetato

Equivalentes de reducción (NADH y NADPH)

Catalasa-Peroxidasa (H2O2) Idem

ENFERMEDAD HEPÁTICA ALCOHÓLICA 1.- Esteatosis (90 %) 1’.- Fibrosis aislada o fibroesteatosis

2.- Hepatitis o esteatohepatitis (10 %) 3.- Cirrosis (8-20 %)

Enfermedad hepática alcohólica Etiopatogenia (ESTEATOSIS) Metabolismo del etanol: Aumento de equivalentes de reducción (NAD-P H+) Síntesis de glicerol

Movilización de AGL desde el tejido adiposo β-oxidación AGL

Lesión mitocondrial

ACETALDEHIDO

Esterificación Glicerol + AGL

TRIGLICÉRIDOS

ESTEATOSIS Lesión de microtúbulos (citoesqueleto) Hialina de Mallory

Disminución de exportación de VLDL

Enfermedad hepática alcohólica Etiopatogenia (ESTEATOSIS) • Etanol: – Movilización de AGL desde tejido adiposo al hígado

• Metabolismo del etanol: – Aumento de equivalentes de reducción (NADH+ y NADPH+) • Síntesis de glicerol – Acetaldehido • Lesión mitocondrial: disminución de β-oxidación de AGL (glicerol + AGL = triglicéridos) • Lesión del citoesqueleto: disminución de la exportación de VLDL

Enfermedad hepática alcohólica Etiopatogenia (ESTEATOHEPATITIS) Alcohol

Unión a proteinas (neoantígeno) Reacción inmunológica

Peroxidación lipídica

Intestino ( Permeabilidad) Endotoxina

Acetaldehido

Lesión mitocondrial ( GOT)

Radicales libres de oxígeno (ROS)

Citoesqueleto Hialina de Mallory

Células estrelladas Activación de caspasas (apoptosis)

Célula de Kupffer TNF-α, TGF-β, IL-1, IL-6, etc

Colágeno Reclutamiento cél. inflamatorias

Además de la ESTEATOSIS preexistente: • Reclutamiento celular (inflamación)(sobretodo NEUTRÓFILOS) • Necrosis (previa BALONIZACIÓN) y apoptosis hepatocelular. Hialina de Mallory. • FIBROSIS DE PREDOMINIO CENTROLOBULILLAR (Hipertensión portal)

Enfermedad hepática alcohólica Etiopatogenia (ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS)(1) 1.- Movilización de AGL del t. adiposo al hígado: ESTEATOSIS 2.- Aumento de permeabilidad intestinal (endotoxina): Células de Kupffer: – TNFα, y otras interleucinas proinflamatorias. • Células estrelladas (aumento de producción de matriz extracelular: FIBROSIS). • Apoptosis por activación de caspasas (contribuye a la NECROSIS) • Reclutamiento sobretodo de neutrófilos: INFLAMACIÓN y NECROSIS

Enfermedad hepática alcohólica Etiopatogenia (ESTEATOHEPATITIS)(2) 3.- Metabolismo del etanol: acetaldehido – Aumento de equivalentes de reducción: ESTEATOSIS – Lesión mitocondrial • Aumento de GOT • Descenso de β-oxidación de AGL: ESTEATOSIS

– Lesión del citoesqueleto (microtúbulos, etc) • Cuerpos hialinos de Mallory • Disminución de exportación de VLDL: ESTEATOSIS

– Unión a proteinas (reacción inmunológica): INFLAMACIÓN (linfocitos T citotóxicos, etc) y NECROSIS

– Peroxidación lipídica (ROS) • Células estrelladas: FIBROSIS • Lesión mitocondrial: ESTEATOSIS • Apoptosis (activación de caspasas): NECROSIS

ENFERMEDAD HEPÁTICA ALCOHÓLICA

1.- Esteatosis (90 %)

1’.- Fibrosis o fibroesteatosis) (10-30%) 3.- Cirrosis (8-20 %) 2.- Hepatitis (esteatohepatitis) (10 %)

4.- Hepatocarcinoma (3-10 % de cirrosis)

Hepatitis alcohólica (esteatohepatitis)

ENFERMEDAD HEPÁTICA ALCOHÓLICA Esteatosis (clínica) • En general macrovacuolar • Asintomática (hepatomegalia blanda, indolora) • Leves alteraciones analíticas: γ-GT elevada y a veces discreta elevación de GOT y GPT (GOT/GPT>1-2) y macrocitosis. • Si es masiva (raro), a veces microvacuolar, puede cursar con insuficiencia hepática grave e hiperbilirrubinemia intensa. • Síndrome de Zieve (muy poco frecuente): asociación con hiperlipemia (sobretodo triglicéridos) y anemia hemolítica

Enfermedad hepática alcohólica Clínica • Fibrosis aislada o fibroesteatosis • Hepatitis o esteatohepatitis: – Asintomáticas (Hepatomegalia, estigmas hepáticos) – Hepatitis aguda alcohólica (frecuentemente, no siempre, tras exceso mayor de lo habitual unas días antes, sobre hígado con lesiones variables, desde esteatosis a cirrosis)

• Astenia, anorexia, náuseas, vómitos, seguido de: • Dolor, fiebre, ictericia (“seudocolangitis”, “seudo absceso”) • Hepatomegalia de consistencia dura y a veces de forma nodular (“seudotumoral”) • Puede existir ascitis (sin cirrosis): fibrosis perivenular (esclerosis centrolobulillar o enfermedad veno-oclusiva alcohólica)

Hepatitis alcohólica Datos de laboratorio • Macrocitosis (sobretodo por déficit de folato) • Neutrofilia. Puede haber trombopenia (¿HT portal?). • Hiperbilirrubinemia mixta, de predominio conjugado (salvo presencia de hemolisis). • Citolisis: – GOT-GPT: elevadas, pero en general < de 300-400 UI/l. – GOT/GPT > 1-2

• Colestasis: – Gamma-GT muy elevada en general – Fosfatasa alcalina normal o algo elevada.

• Fallo hepático: – Indice de protrombina normal o descendido.

• Función renal: – Urea-creatinina normales o elevadas

Enfermedad hepática alcohólica DIAGNÓSTICO • Clínica: – Ingesta elevada de alcohol: 40-50 gr/día en mujer, 50-80 en varón (susceptibilidad individual) – Desde formas asintomática hasta enfermedad grave con ictericia, descenso de coagulación, etc (hepatitis aguda alcohólica) – Frecuente hepatomegalia (lisa en esteatosis, irregular y consistente en esteatohepatitis y cirrosis) – Estigmas alcohólicos (hipertrofia parotídea, etc) – Estigmas hepáticos en general en casos avanzados (arañas vasculares, palmas hepáticas, etc)

• Laboratorio – – – –

•

Macrocitosis Elevación de gamma-glutamiltranspeptidasa (γ-GT) GOT/GPT >1-2 (en la hepatitis aguda alcohólica < x 10) Otras: hipertrigliceridemia, hiperuricemia, ferritina sérica elevada. Ecografía (tamaño, forma y ecoestructura hepática, valorar si existen o no signos de HT portal, ascitis incipiente, etc)

• Biopsia: opcional.

Enfermedad hepática alcohólica HEPATITIS ALCOHÓLICA Factores pronósticos Mortalidad precoz: 10-25 % (60 % en formas graves) •

Bilirrubina > 8-12 mg/dl

•

Tiempo de protrombina: > 5” alargado (en relación al testigo)

FUNCIÓN DISCRIMINANTE (Maddrey) (> ó < 32) 4,6 x (tiempo protrombina paciente” – testigo”) + bilirrubina (mg/dl)

• • • •

Encefalopatía Ascitis Hemorragia por varices esofago-gástricas Insuficiencia renal (síndrome hepatorenal)

Enfermedad hepática alcohólica Tratamiento • Abstinencia alcohólica (deshabituación si precisa) • Valorar estado nutricional, hidratación y psicológico. • Valorar comorbilidades (VHC, VHB, VIH, hemocromatosis, porfiria cutánea tarda) • Aporte de vitamina B1 (tiamina) (para prevención de encefalopatía de Wernicke, sobretodo al administrar sueros glucosados i.v.), vit. B6 (piridoxina), niacina. • Vigilar posible síndrome de abstinencia y tratarlo.

Enfermedad hepática alcohólica Tratamiento (cont) • ESTEATOHEPATITIS GRAVE: (función discriminante > 32, u otros criterios: encefalopatía, etc) Además de lo anterior: – Prednisona (un mes, y después disminuir dosis de forma progresiva) – Nutrición enteral o parenteral hipercalórica – Anti-TNFα (Pentoxifilina) (No los biológicos, tipo infliximab, por riesgo de infección)

Hígado graso no alcohólico 1.- Esteatosis no alcohólica 2.- Esteatohepatitis no alcohólica

Hígado graso no alcohólico 1.- Esteatosis (macrovacuolar) 2.- Esteatohepatitis 3.- Cirrosis Anatomía patológica prácticamente igual que la enfermedad hepática alcohólica.

Hígado graso no alcohólico Etiología • • • • • • • •

Obesidad y sobrepeso Diabetes Dislipemia Fármacos (amiodarona) Hepatitis crónica VHC Enfermedad de Wilson Cirugía bariátrica Pérdida rápida de peso

Hígado graso no alcohólico Etiología (cont.) • Síndrome metabólico (resistencia a la insulina) – Obesidad y sobrepeso – Diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID) – Hipertensión arterial – A veces aumento de ferritina – Riesgo cardiovascular elevado

Hígado graso no alcohólico Patogenia Teoría del “doble impacto” Resistencia a la insulina

1 2

AGL T. Adiposo

1.- ESTEATOSIS Hígado (Triglicéridos)

Peroxidación lipídica (ROS) Citocinas (TNF-α, TGF-β, etc) Inflamación y fibrosis

Células estrelladas

2.- ESTEATOHEPATITIS 3.- CIRROSIS (Hepatocarcinoma)

Hígado graso no alcohólico Diagnóstico • Consumo de alcohol < 20 gr/día (< 2 UBE) • Síndrome metabólico: HOMA (HOmeostatic Model Assessment) (Insulina x glucosa / 405), etc.

• • • • •

GPT y GOT moderadamente elevadas (GOT/GPTGOT. • Ambas transaminasas están presentes en suero en bajas concentraciones en condiciones normales. • Ligeramente más elevadas en hombres que en mujeres, así como en sujetos con aumento de la masa corporal. • Elevaciones < 2 veces el límite alto de la normalidad deben ser confirmados. • Diferentes factores pueden alterar la actividad de la GOT y GPT además de la lesión hepática (p.ej, ejercicio muscular, sobre todo para la GOT).

HIPERTRANSAMINASEMIA

• Escasa relación entre grado de lesión hepática y nivel de transaminasas. • El patrón de ↑ transaminasas puede orientar a la etiologia. • La magnitud, hacia proceso agudo o crónico – ↑ > 10 veces: lesión aguda – ↑ < 10 veces: lesión crónica • La determinación de otros enzimas (FA, GGT) también es útil para orientar la etiología

Hipertransaminasemia > x 10 • Hepatitis aguda vírica (virus hepatotropos y no hepatotropos) o por otros agentes infecciosos (toxoplasma, fiebre Q, sífilis,…) • Isquemia, congestión y/o hipoxia agudas (ins. cardíaca, shock) • Hepatitis aguda tóxica (excepto la alcohólica) • Hepatitis autoinmune • Enfermedad de Wilson • Ejercicio muscular intenso (GOT sobre todo)

• Obstrucción biliar aguda (en general por coledocolitiasis)

Hipertransaminasemia < x 10 • Enfermedad hepática alcohólica (incluyendo hepatitis aguda) (GOT/GPT > 1 – 2. Gamma-GT. Macrocitosis) • Hepatitis viral crónica (VHC o VHB) • Esteatosis/esteatohepatitis no alcohólica • Fármacos • Hepatitis autoinmune • Hemocromatosis • Enfermedad de Wilson • Déficit de alfa1-antitripsina • Porfirias hepáticas • Causas no hepáticas: • Enfermedad celiaca • Hipertiroidismo • Enfermedad de Adison • Miopatías congénitas o adquiridas (GOT)

• IgG-antiVHA + (IgM -) • GPT: > ó < x 10

• IgM-antiVHA + • GPT: > x 10

• IgM-antiVHA + • GPT: < x 10

• • • • • • • • •

AgHBs + AcHBs AcHBc (totales) + AcHBc (IgM) + AgHBe (+) AcHBe (-) DNA-VHB (+) GPT > x 10 Gamma-globulina (normal o poco elevada) • VSG: normal • AcVHC (-)

• • • • • • • • •

AgHBs AcHBs AcHBc (totales) + AcHBc (IgM) + AgHBe AcHBe + DNA-VHB (+) GPT > x 10 Gamma-globulina (normal o algo elevada) • VSG: normal • AcVHC (-)

• • • • • • • • • • •

AgHBs + AcHBs AcHBc (totales) + AcHBc (IgM) (-) AgHBe (+) AcHBe (-) DNA-VHB (+) GPT x 2-5 (< x10) Gamma-globulina (n) VSG: normal AcVHC (-)

• • • • • • • • • • •

AgHBs + AcHBs AcHBc (totales) + AcHBc (IgM) (-) AgHBe AcHBe + DNA-VHB: + débil o negativo GPT normales o casi normales Gamma-globulina (n) VSG: normal AcVHC (-)

• • • • • • • • • • •

AgHBs + AcHBs AcHBc (totales) + AcHBc (IgM) (-) AgHBe + AcHBe DNA-VHB + GPT normales Gamma-globulina (n) VSG: normal AcVHC (-)

• • • • •

• • • • • •

AgHBs AcHBs + AcHBc (totales) + AcHBc (IgM) AgHBe (-) Inmunidad VHB (infección pasada relativamente reciente) AcHBe + DNA-VHB (-) GPT normal Gamma-globulina (n) VSG: normal AcVHC (-)

• • • • • • • • • • •

AgHBs AcHBs + AcHBc (totales) + AcHBc (IgM) (-) AgHBe (-) AcHBe (-) DNA-VHB (-) GPT normal Gamma-globulina (n) VSG: normal AcVHC (-)

• • • • • • • • • • •

AgHBs AcHBs AcHBc (totales) + AcHBc (IgM) (-) AgHBe AcHBe DNA-VHB (-) GPT normal Gamma-globulina (n) VSG: normal AcVHC (-)

• • • • • • • • • • •

AgHBs AcHBs + AcHBc (totales) AcHBc (IgM) (-) AgHBe (-) AcHBe (-) DNA-VHB (-) GPT normal Gamma-globulina (n) VSG: normal AcVHC (-)

• • • • • • • • •

AgHBs + AcHBs AcHBc (totales) + AcHBc (IgM) AgHBe AcHBe + DNA-VHB + GPT elevadas x 2-5 (< x 10) AcVHC -

• • • • • • • •

AgHBs + AcHBs AcHBc (totales) + AcHBc (IgM) AgHBe AcHBe + DNA-VHB GPT elevadas (> ó < x 10) • AcVHC -

• • • • • • • • •

AgHBs AcHBs + AcHBc (totales) AcHBc (IgM) (-) AgHBe (-) AcHBe (-) DNA-VHB (-) GPT x 2-5 Gamma-globulina (normal o algo elevada) • VSG: normal • AcVHC +

• • • • • • • • • • •

AgHBs AcHBs + AcHBc (totales) + AcHBc (IgM) (-) AgHBe (-) AcHBe (-) DNA-VHB (-) GPT normal Gamma-globulina elevada VSG: elevada AcVHC (-)

COLESTASIS

COLESTASIS • Concepto: – Alteración de la eliminación biliar, con retención en sangre de todos o algunos componentes de la bilis (bilirrubina, ác. biliares, colesterol y fosfolípidos, Cu). • Ictericias colestáticas: con hiperbilirrubinemia. • Colestasis disociada: con bilirrubina normal. Prurito, aumento de enzimas de colestasis (Fosfatasa alcalina y gamma-GT), colesterol, s.biliares, +/- bilirrubina.

• Clasificación • Intrahepáticas – Intracelulares (hereditarias) – Canaliculares – Ductales

• Extrahepáticas u obstructivas

Colestasis hereditarias 7α-hidroxilasa Circulación enterohepática

Síntesis de SB “de novo”

_

Mutaciones de ATP8B1

BSEP Transportadores sinusoidales

1. 7α-hidroxilasa

FIC1

2. BSEP 3. MDR3 4. FIC1

+

MDR3

FXR

Canalículo biliar

ABCG5/G8

MRP2

FXR: receptor nuclear de farnesoides

Sd. Dubin-Johnson

BSEP: bile salt exporting pump MDR3 (multidrug resistant): transporte de fosfolípidos MRP2 (multidrug resistant protein): idem de bilirrubina ABCG5/G(: transporte de colesterol

Colestasis e ictericias colestáticas • Intrahepáticas – Canaliculares (pueden asociarse a citolisis) • • • • •

Fármacos (estrógenos, anabolizantes) Alcohol (+ lesión hepatocelular o citolisis) Sepsis (endotoxina) 3er trimestre del embarazo (estrógenos) Colestasis familiar benigna recurrente: mutación del gen ATP8B1 que codifica la proteina FIC1 o del gen de la BSEP.

• Colestasis familiar progresiva: FIC1, BSEP, MDR3

– Ductales • • • •

Granulomas en espacios porta (sarcoidosis, TB, etc.) Linfomas y otras enfermedades hematológicas CIRROSIS BILIAR PRIMARIA (autoinmune) COLANGIOPATÍA AUTOINMUNE

• COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA (fundamentalmente extrahepática)

• Fármacos • Ductopenias hereditarias (síndrome de Alagille, etc)

Colestasis e ictericias colestáticas • Extrahepáticas (u obstructivas) • Coledocolitiasis • Lesiones de cabeza de páncreas o ampolla de Vater (neoplásicas, inflamatorias, etc.) • Colangitis (también puede tener un componente intrahepático ductal). – Infecciosas – Autoinmune: COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

• Adenopatías, membranas hidatídicas, etc.

Colestasis

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA • “Colangitis intrahepática destructiva no supurativa” • Lesión autoinmune de los conductillos biliares (a nivel del espacio porta): colestasis ductal. • Relación mujer/varón: 9/1 (en edades medias: 35-60 años). • Asociación frecuente con otras enfermedades autoinmunes (en el paciente y/o familiares): – – – –

Tiroiditis de Hashimoto Síndrome seco o de Sjögren (hiposecreción salival, lacrimal, etc) Artritis reumatoide, esclerodermia,… Síndrome de Raynaud, vasculitis…

• A veces agregación familiar. • Presencia de autoanticuerpos antimitocondriales (AMA), que es característico y diagnóstico.

Colestasis

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA Patogenia Linfocitos T citotóxicos frente a antígenos expresados en la membrana de las células ductales. Similitud de éstos antígenos con el complejo piruvato-dehidrogenasa y otros sistemas enzimáticos, presentes en la membrana interna de las mitocondrias (podría explicar la presencia de AMA). Reacción cruzada de estos autoantígenos con algunas bacterias gram – , o con micobacterias u otros agentes ambientales (???)

Destrucción progresiva de los conductillos biliares: colestasis ductal.

Acúmulo progresivo de sales biliares y cobre en hepatocito Lesión del parénquima hepático (citolisis e infiltración linfocitaria)

Colestasis

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA: Clínica • Mujer en edad media de la vida (típicamente) – Hallazgo casual de colestasis disociada (lo más frecuente), asintomática o con prurito, o con otras manifestaciones autoinmunes (síndrome seco, etc). – Rara la ictericia al inicio (indicador de mal pronóstico: disminución de la supervivencia) – A veces manifestada a raíz de colestasis del 3er trimestre o por anticonceptivos. – A veces la primera manifestación es una complicación de una cirrosis ya establecida. – EXPLORACIÓN FÍSICA: • • • • •

Señales de rascado Hiperpigmentación cutánea (signo de la mariposa) Xantomas y xantelasma Hepatomegalia Esplenomegalia (no siempre por hipertensión portal)

Colestasis

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA: Clínica (cont.)

• Otras manifestaciones – Esteatorrea (por disminución de secreción de ácidos biliares). – Osteopatía (osteoporosis), con fracturas patológicas (malabsorción de Ca y Vitamina D). – Neuropatía periférica (xantomatosa): depósito de colesterol en vainas nerviosas. – Enfermedades autoinmunes asociadas (hiper o hipotiroidismo, artritis reumatoide, sequedad de boca, ojos y/o vaginal, etc).

Colestasis

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA: Datos de laboratorio • Aumento de VSG • Aumento de fosfatasa alcalina, gamma-GT, colesterol, ácidos biliares. • Bilirrubina inicialmente normal en general (colestasis disociada). • GPT y GOT normales inicialmente, pero enseguida pueden elevarse (como en una hepatitis crónica). • Aumento de gamma-globulinas (IgM). • Autoanticuerpos antimitocondriales (AMA)(M2) (a veces ANA, SMA y/o antitiroideos)

Colestasis

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA: Diagnóstico

• Sexo femenino, edad media, prurito, en general sin ictericia. • Aumento de enzimas de colestasis. • Elevación de gamma-globulina (IgM) • AMA + (M2) • Histología

II

III

I Lesión ductal. Granulomas y linfocitos en espacio porta. II Proliferación ductular (seudodúctulos) Inicio infiltrado periportal.

I

III Puentes y fibrosis. IV Cirrosis.

IV

Cirrosis biliar primaria (estadios)

Cirrosis biliar primaria. Estadio 1-2

Colestasis

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA • Diagnóstico diferencial: – Colestasis extrahepática (ecografía) – Colangiopatía autoinmune (AMA -) – Colangitis esclerosante primaria (AMA -, varón, acs. pANCA, asociación con colitis ulcerosa) – Sarcoidosis – Ductopenia idiopática del adulto.

• Factores pronósticos: – Hiperbilirrubinemia (ictericia) – Cirrosis establecida – Pérdida significativa de peso.

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA: Tratamiento • No alcohol • No corticoides (osteopatía)

• Acido ursodesoxicólico (AUDC) (isómero no tóxico del ácido quenodesoxicólico, que no genera ácido litocólico). – Mejora el prurito y los datos bioquímicos de colestasis.

– Administración desde el diagnóstico y de por vida. • Si colestasis marcada (ictericia colestática): – Suplementos de Calcio y Vitaminas D, A y K. • Tratamiento del prurito: – Colestiramina • Rifampicina – Naltrexona

• Tratamiento de la malabsorción y desnutrición: Triglicéridos de cadena media. • Trasplante hepático en situaciones avanzadas o si prurito intratable.

Colangiopatía autoinmune • Datos similares a la cirrosis biliar primaria (CBP) (clínicos, bioquímicos e histológicos), pero: – AMA negativos (algunos la denominan cirrosis biliar primaria AMA -). – Frecuentemente ANA (antinúcleo) + – Igual tratamiento que CBP.

Colangitis esclerosante primaria (CEP) CONCEPTO Reacción inflamatoria autoinmune fibrosante de la vía biliar extra y/o intrahepática, que ocasiona múltiples estenosis y colestasis progresiva • Afectación sólo extrahepática: 20 % • Afectación extra e intrahepática: 80 %

PATOGENIA: – Base genética autoinmune – Reacción inmunológica frente a las vías biliares (primaria o desencadenada por algún agente tóxico o infeccioso) – Frecuente asociación (70 %) con enfermedad inflamatoria intestinal (sobretodo colitis ulcerosa)

Colangitis esclerosante primaria (CEP) CLÍNICA – Predominio en varones jóvenes (30-50 años) – Similar a la cirrosis biliar primaria, pero: • • • •

Curso más fluctuante Ictericia en general más precoz AMA – A veces pANCA (autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos)

• Puede complicarse con infección (colangitis infecciosa asociada) • En general precedida por la clínica de colitis ulcerosa

Colangitis esclerosante primaria (CEP) DIAGNÓSTICO • Colestasis con ictericia o más frecuentemente disociada • AMA negativos (a veces pANCA positivos). • Colangiografía por resonancia magnética (colangioRM). • Colangiografía retrógrada endoscópica (CPRE) – Múltiples estenosis y dilataciones de la vía biliar (aspecto arrosariado) – A veces hay una estenosis dominante. – Menos frecuentemente, imagen filiforme del colédoco.

EVOLUCIÓN – Cirrosis – Colangitis séptica asociada – Colangiocarcinoma

Colangitis esclerosante primaria Estenosis múltiples

Estenosis proximal. Colédoco filiforme.

Estenosis dominante

Colangitis esclerosante primaria (lesión en “capas de cebolla”)

Colangitis esclerosante primaria (CEP)

TRATAMIENTO • Similar al de la cirrosis biliar primaria (AUDC, etc), aunque suele responder peor. • Trasplante hepático en estadios avanzados (mismas indicaciones que en CBP) • Antibióticos si complicación séptica • Tratamiento endoscópico (CPRE) si estenosis dominante (dilataciones, endoprótesis)

SÍNDROMES DE SOLAPAMIENTO (“Overlap syndromes”) Concepto: combinación de dos o más hepatopatías autoinmunes, pudiendo coexistir o evolucionar de una a otra (p. ej. comenzar como hepatitis autoinmune y evolucionar a CEP o CBP)

HEPATITIS AUTOINMUNE ( GPT-GOT, ANA y/o SMA + o LKM +) + CIRROSIS BILIAR PRIMARIA ( F. Alc, γGT y AMA +) HEPATITIS AUTOINMUNE ( GPT-GOT, ANA y/o SMA + o LKM +) + C. ESCLEROSANTE PRIMARIA ( F. Alc, γGT y pANCA +/-) (AMA -)

HEPATITIS AUTOINMUNE COLESTÁTICA HEPATITIS AUTOINMUNE ( GPT-GOT, ANA y/o SMA + o LKM +) + COLANGIOPATIA AUTOINMUNE ( F. Alc, γGT y AMA -)

ENFERMEDADES METABÓLICAS DEL HIGADO

Enfermedades metabólicas del hígado • Hemocromatosis genética o hereditaria • Enfermedad de Wilson (degeneración hepato-lenticular) • Déficit de α 1- antitripsina • Otras (lipoidosis, glucogenosis, amiloidosis, etc)

HEMOCROMATOSIS GENÉTICA O HEREDITARIA

HEMOCROMATOSIS CONCEPTO: Absorción intestinal incrementada de Fe, con depósito (hemosiderina y ferritina) en los parénquimas, con consiguiente lesión (fibrosis y necrosis con escasa o nula inflamación) y deterioro de la función de los órganos y sistemas afectados. Es hereditaria o genética (autosómica recesiva) de penetrancia variable, por lo que conviene investigar otros cofactores que pueden hacer que se manifieste fenotípicamente: – Alcohol o esteatosis/esteatohepatitis no alcohólica – VHC – Porfiria cutánea tarda (uroporfirina urinaria aumentada)

Hay que diferenciarla de: HEMOSIDEROSIS (o sobrecarga secundaria de Fe): Depósito de Fe en los tejidos, sin lesión ni deterioro de su función (sobretodo en mesénquima o SRE). Son adquiridas (anemias sideroblásticas o hemolíticas, talasemia, transfusiones repetidas, Fe parenteral, etc).

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA (HH) • Causada principalmente por mutación del gen HFE (High Fe), relacionado con el locus HLA-A en cromosoma 6p, que codifica una proteina que regula, entre otras funciones, la absorción intestinal de Fe. (HH tipo 1) • Es una de las enfermedades hereditarias más prevalentes (10 % heterozigóticos y 0,3-0,5 % homozigóticos), de penetrancia variable.

• Varón/mujer (5-10 / 1) (protección de la mujer por la menstruación) • Edad: 40-60 años (Otras mutaciones no HFE, muy poco frecuentes, pueden dar formas a veces juveniles en edades < 20 años): • HH tipo 2 A (mutación del gen de la hepcidina): juvenil • HH tipo 2 B (mutación del gen de la hemojuvelina): juvenil • HH tipo 3 (mutación del gen del receptor 2 de la transferrina: TfR-2, presente en hígado) • HH tipo 4 (mutación del gen de la ferroportina) • etc.

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Enteroblasto (cripta)

Enterocito (vellosidad) DUODENO

Fe++ TfR-1 + HFE Fe+++- Tf (sangre)

Normal

Patogenia (1)

Fe++

DMT-1

Fe+++ - Tf (sangre)

Fe++

Ferropenia

Fe+++-

Tf (sangre)

mutación HFE

HH-1

TfR-1

Fe++

Ferroportina

Fe++

TfR-1 + HFE

Luz duodenal

DMT-1

Fe++

Ferroportina

Fe+++ - Tf (sangre) Enterocito “seudoferropénico” DMT-1 Fe++

Fe++

Ferroportina

Fe+++- Tf (sangre)

Fe+++ - Tf (sangre)

Tf: transferrina; TfR-1: receptor 1 de Tf; DMT-1: transportador de cationes bivalentes

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Patogenia (2)

Enterocito (vellosidad)

DMT-1

Fe++ Ferroportina

Normal

LUZ DUODENAL

Fe++ (luz)

Fe+++

Eje hepcidina-ferroportina Hepatocito TfR-1 + HFE TfR-2

+ +

-

+

HJV (hemojuvelina)

HEPCIDINA

Ferroportina

-

Ferroportina Fe+++ Macrófago (SRE)

Fe+++

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Enteroblasto (cripta)

Enterocito (vellosidad) DUODENO

Fe++ TfR-1 + HFE Fe+++- Tf (sangre)

Normal

Patogenia (1)

Fe++

DMT-1

Fe+++ - Tf (sangre)

Fe++

Ferropenia

Fe+++-

Tf (sangre)

mutación HFE

HH-1

TfR-1

Fe++

Ferroportina

Fe++

TfR-1 + HFE

Luz duodenal

DMT-1

Fe++

Ferroportina

Fe+++ - Tf (sangre) Enterocito “seudoferropénico” DMT-1 Fe++

Fe++

Ferroportina

Fe+++- Tf (sangre)

Fe+++ - Tf (sangre)

Tf: transferrina; TfR-1: receptor 1 de Tf; DMT-1: transportador de cationes bivalentes

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Patogenia (2)

LUZ DUODENAL

Enterocito (vellosidad)

Fe++ DMT-1

Fe++

Ferroportina

Hemocromatosis

Mutación HFE

Hepatocito TfR-1 + mutación HFE

-

+

Fe+++

HEPCIDINA

Macrófago (SRE) Fe+++ +

Mutación HFE • Entrada de Fe en enteroblasto (“sensor”) • Absorción en enterocito (“ferropénico”)

Ferroportina

Disminución de hepcidina • Exportación intestinal de Fe a sangre. • Exportación de Fe desde el SER a sangre. • Depósito de Fe en parénquimas

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Patogenia (3) Depósito hepático de Fe ( y en otros órganos)

Liberación de citocinas

Células estrelladas

FIBROSIS con escaso componente inflamatorio

Peroxidación de los AGL de los fosfolípidos (lesión de las membranas)

Lesión mitocondrial

Lesión lisosomal (liberación de enzimas)

SIDERONECROSIS

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA FASES DE LA ENFERMEDAD • Hemocromatosis temprana: – – – –

Aumento de absorción intestinal de Fe (desde el nacimiento) Hipersideremia y aumento de saturación de transferrina Aumento de Fe hepático Aumento de Fe total (aumento de ferritina)

• Hemocromatosis precirrótica. – Lesión progresiva hepática (y de otros órganos y tejidos)

• Cirrosis hemocromatósica – Síntomas (derivados sobretodo de la aparición de cirrosis) (edad entre 40-60 años)

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA MANIFESTACIONES CLÍNICAS Síntomas generales • Asintomáticos más del 50 % • Astenia • Disminución de peso • Dolor abdominal inespecífico • Infecciones (Y.enterocolítica)

ENFERMEDAD HEPÁTICA (hepatomegalia: 90 %… cirrosis, hepatocarcinoma)

Afectación de órganos Páncreas endocrino • Diabetes (65 %)

Artropatía (30 %) (poliartritis) Condrocalcinosis

Cardiomiopatía (15 %) • I. cardíaca congestiva • Arritmias Hipogonadismo hipofisario Otras (hipotiroidismo…)

Hiperpigmentación por aumento de melanina (“diabetes bronceada”)

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Diagnóstico Fase sintomática – – – – – –

Astenia Hepatomegalia (frecuente elevación de GPT-GOT) Diabetes insulinodependiente Hiperpigmentación Cardiopatía (insuficiencia cardíaca congestiva) Artritis (2ª y 3ª metacarpofalángicas y otras) • Condrocalcinosis (pseudogota por pirofosfato)

– Hipogonadismo hipogonadotrófico

(*) Cualquiera de estas manifestaciones puede ser la primera y aparecer de forma aislada

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Diagnóstico Fase temprana o presintomática (Datos de laboratorio e histológicos y otros)

• Antecedentes familiares (hepatopatía, diabetes, etc) • Elevación o no de GPT-GOT

• Saturación de transferrina > 45-50 % • Ferritina elevada (sospechar lesión hepática) • Genética HFE (homozigótico C282Y o heterozigoto compuesto C282Y/ H63D) • Biopsia hepática y cuantificación de Fe hepático (índice hepático de Fe > 2) • RNM (se correlaciona con Fe hepático)

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Diagnóstico diferencial SITUACIONES EN QUE LA FERRITINA SÉRICA PUEDE ESTAR ELEVADA • Consumo excesivo de alcohol (a veces difícil diferenciarlo de HH, sobretodo cuando coexisten). • Enfermedades hematológicas (anemias sideroblásticas, talasemia, hemolisis crónica, transfusiones repetidas).

• • • •

Esteatohepatitis no alcohólica. Porfiria cutánea tarda. Hepatitis crónica VHC (debe realizarse siempre anti-VHC) Tratamiento crónico con compuestos de Fe (sobretodo parenteral)

• Procesos inflamatorios de cualquier origen (reactante de fase aguda)

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Cribado • Detección familiar (en familiares de 1er grado) o en estudios poblacionales: – Saturación de transferrina > 50 % en mujer > 60 % en varón – Ferritina elevada • Excluir fundamentalmente ingesta alcohólica o proceso inflamatorio de cualquier origen. – Estudio genético

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Tratamiento • Flebotomía (sangrías) de 500 cc (1-2 / semana), e ir distanciando (1 cc de sangre = 0,5 mg de Fe) • Muy buena tolerancia (no así en sobrecargas de Fe de otro origen) • Control: – Mejoría clínica (no se modifica el hipogonadismo ni la artropatía) – Descenso progresivo de ferritina (la saturación de transferrina no baja hasta que no se vacíen los depósitos de Fe)

• Abstención de alcohol • Descartar infección por VHC • Vigilancia de hepatocarcinoma • Quelantes de Fe (desferroxiamina v.m. y en ensayo deferasirox v.o) en caso de intolerancia o contraindicación de sangrías.

Enfermedad de Wilson

Enfermedad de Wilson • CONCEPTO: Trastorno hereditario del metabolismo del Cu, autosómico recesivo de elevada penetrancia. • Prevalencia: 1/30.000. Edad: > 5 y < 40 años. Heterozigotos simples: 1 %

• Mutaciones del gen de la ATP7B (cromosoma 13) (ATPasa que interviene en el transporte de Cu a la bilis, necesario para extraerlo del hepatocito, por lo que se acumula en hígado y ocasiona lesión necro-inflamatoria por su capacidad oxidante) – Existen más de 300 mutaciones y polimorfismos – La mayoría, heterozigotos compuestos

• Cu total en suero disminuido debido a descenso de ceruloplasmina, con lo que: • El Cu libre sérico está aumentado, y difunde a los tejidos, ocasionando lesiones (SNC, túbulos renales, etc.)

ENFERMEDAD DE WILSON

NORMAL Cu-ceruloplasmina

Cu-albúmina

Apoceruloplasmina (catabolismo rápido)

Cu

Cu Metalotioneínas Apoceruloplasmina

ATP7B

Cu-albúmina

Metalotioneínas Apoceruloplasmina ATP7B mutante • Disminución de excreción biliar de Cu • Disminución de unión de Cu a ceruloplasmina • Descenso de ceruloplasmina sérica • Descenso del Cu sérico total • Aumento de Cu sérico libre (difunde a SNC, etc) • Aumento de eliminación urinaria de Cu

Enfermedad de Wilson 1.- Manifestaciones hepáticas • Hipertransaminasemia asintomática – Esteatosis y vacuolas de glucógeno en núcleos – Hepatitis crónica activa – Cirrosis compensada en adolescentes o adultos jóvenes

• Hepatitis aguda (ictérica o no), recurrente a menudo. • Complicación de una cirrosis (descompensación) • Insuficiencia hepática aguda grave, asociada frecuentemente a hemólisis Coombs negativa. • Trasplante hepático curativo (también genéticamente)

Enfermedad de Wilson (hepatitis crónica activa con vacuolización nuclear)

Enfermedad de Wilson 2.- Manifestaciones neurológicas

El Cu se deposita sobretodo en ganglios grises basales (degeneración hepatolenticular), cerebelo, tronco cerebral y córtex frontal – Afectación extrapiramidal, lenguaje, coordinación (disartria, temblor, micrografía) – Trastornos psiquiátricos. Coexiste con lesión hepática (no siempre al revés) y con anillo corneal de Kayser-Fleischer.

Enfermedad de Wilson RM: Hiperintensidad en núcleos caudados

Enfermedad de Wilson 3.- Otras manifestaciones • Riñón: lesión tubular, con glucosuria, hiposfosfatemia, aminoaciduria, etc (síndrome de Fanconi). Litiasis urinaria (microhematuria).

• Alteraciones ginecológicas: abortos de repetición, amenorrea.

• Hemólisis (lesión de la membrana del hematíe por el Cu libre), asociada sobretodo a formas fulminantes.

• Oculares: – Anillo corneal de Kayser-Fleischer (depósito de Cu en la membrana de Descemet): muy útil para el diagnóstico. – Catarata en girasol.

Enfermedad de Wilson Anillo corneal de Kayser - Fleischer

En formas hepáticas: 30-50 % Id. neurológicas: 90 %

Enfermedad de Wilson Diagnóstico • Clínica: – Hepatitis aguda, crónica (asintomática) o cirrosis en adolescentes o adultos jóvenes (hipertransaminasemia) – Hepatitis fulminante + hemolisis (bilirrubina indirecta) con test de Coombs negativo. – Manifestaciones neurológicas y/o psiquiátricas

– Anillo de Kayser-Fleischer (lámpara de hendidura)

Enfermedad de Wilson Diagnóstico • Laboratorio – Aumento discreto-moderado de GPT-GOT – Descenso de ceruloplasmina en suero (normal en 10 %). – Descenso de Cu total (con aumento de Cu libre) (En las formas fulminantes se encuentran muy elevados tanto el Cu total como el libre) – Aumento de Cu urinario. – Genética: difícil, pues se han descrito más de 300 mutaciones y polimorfismos del gen ATP7B.

• Anatomía patológica: Biopsia hepática con cuantificación de Cu hepático (procedimiento obligado en caso de duda diagnóstica)

Enfermedad de Wilson Tratamiento • Quelantes del Cu (aumentan su eliminación urinaria) – D-penicilamina (+ Piridoxina: vit. B6) • Efectos secundarios (reaccioneds de hipersensibilidad, lupus, nefropatía, alt. hematológicas, …) • Puede agravar las manifestaciones neurológicas – Trientina (mejor tolerado y menor posibilidad de agravar las manifestaciones SNC)

• Detoxificantes del Cu: Compuestos de Zn – Impiden la absorción intestinal de Cu. – Inducen metalotioneinas, que detoxifican el Cu en el organismo (en epitelio intestinal, en hepatocito, etc) – Indicado en formas asintomáticas

• Para toda la vida (la suspensión del tratamiento puede ocasionar una hepatitis fulminante)

CIRROSIS HEPÁTICA

CIRROSIS HEPÁTICA • Lesión histológica difusa. • Nódulos de regeneración separados por septos fibrosos, con total alteración de la arquitectura hepática. • Todo ello distorsiona y obstaculiza la circulación sanguínea intrahepática, llegando con frecuencia al desarrollo de hipertensión portal. • A esta lesión conducen todas las enfermedades hepáticas que evolucionan de forma crónica y progresiva. • Hay que diferenciarla de la FIBROSIS HEPÁTICA en la que no existen nódulos y se conserva la arquitectura normal (fibrosis perilobulillar).

HIGADO CIRRÓTICO

CIRROSIS

Clasificación histológica

A.- SEGÚN EL TAMAÑO DE LOS NÓDULOS 1.- Macronodular: nódulos > 5 mm (víricas, autoinmunes, biliares) 2.- Micronodular: nódulos < 5 mm (alcohólica) (El alcohol inhibe la regeneración hepática y además ocasiona intensa fibrosis que impide o ahoga el crecimiento de los nódulos) B.- SEGÚN SU ACTIVIDAD INFLAMATORIA

. .. .... . ... . ... .... ..... . . . . . .. .. .

1.- Inactiva

2.- Activa

Infiltración inflamatoria de la periferia de los nódulos

CIRROSIS

Clasificación etiológica

• 1.- ALCOHÓLICA • 2.- POSTHEPATÍTICA (VHC, VHB) • Precoz (desarrollo en meses: a partir de hepatitis subaguda o con puentes) (muy poco frecuente) • Tardía (desarrollo en años: a partir de hepatitis crónica) • 3.- Autoinmune • 4.- Fármacos • A partir de hepatitis cónica (isoniacida) • A partir de fibrosis (metotrexato) • 5.- Esteatohepatitis no alcohólica *Nota: (3, 4 y 5 pueden ser incluídas dentro de las posthepatítica)

CIRROSIS

Clasificación etiológica (cont.)

• 6.- BILIARES O COLESTÁTICAS • Primaria (Autoinmune) • Secundaria (obstrucción biliar prolongada, con colangitis de repetición, fibrosis quística de páncreas o mucoviscidosis) • 7.- METABÓLICAS: • Hemocromatosis • Enfermedad de Wilson • Déficit de alfa1-antitripsina • Pediátricas (galactosemia, etc) • 8.- CONGESTIVAS • Cardíacas • Síndrome de Budd-Chiari • 9.- Otras: Brucelosis, sarcoidosis, hidatidosis difusa, enfermedades de depósito (Gaucher, etc)

CIRROSIS Clasificación clínica clínica Clasificación -------------------------------------------------------------------------------------------------------- COMPENSADA • Asintomática • Buena función hepática (no datos de laboratorio de fallo hepático) • No datos clínicos graves de hipertensión portal, aunque pueden existir datos de laboratorio (trombopenia, aumento de gammaglobulina) y/o datos clínicos (esplenomegalia y circulación colateral)

- DESCOMPENSADA - Deterioro progresivo de la función hepática: - Descenso del índice de protrombina (< 70 %) - Descenso de albúmina - Incremento de bilirrubina y/o - Signos clínicos graves de hipertensión portal: - Retención hidrosalina (ascitis/edemas) - Encefalopatía - Hemorragia (?) - HEPATOCARCINOMA

Cirrosis COMPENSADA Clínica • Asintomática o síntomas inespecíficos. • Exploración física. Pueden detectarse o no: – – – – –

Estigmas (hepáticos y/o alcohólicos) Hepatomegalia consistente y nodular fina Esplenomegalia Circulación colateral abdominal En la de etiología alcohólica, frecuente hipovirilización (disminución de vello pubiano, pectoral, etc)

• Datos de laboratorio. Pueden ser totalmente normales o presentar: – Citolisis (GPT-GOT aumentadas): depende de la actividad. – Colestasis disociada: obligado en cirrosis biliares o colestásicas. – Datos de hipertensión portal: trombopenia moderada y/o aumento policlonal de gamma-globulinas. – NORMALIDAD DE ALBÚMINA, COAGULACIÓN Y BILIRRUBINA.

• ECOGRAFÍA: Puede mostrar hepatomegalia, hígado irregular, lobulado y datos de hipertensión portal: aumento de calibre de la vena porta y/o ausencia de cambios de éste con los movimientos respiratorios. Hipertrofia lóbulos izquierdo y/o caudado.

Cirrosis DESCOMPENSADA Clínica • Datos de insuficiencia hepática crónica (deterioro progresivo de la función hepática): – Disminución de peso y desnutrición, sobretodo en la alcohólica. – Ictericia – Datos de laboratorio: • Aumento de bilirrubina y/o • Descenso de albúmina y/o • Descenso del índice de protrombina (no corregible con vit.K parenteral)

• Datos clínicos graves de hipertensión portal • Propensión a infecciones

Cirrosis DESCOMPENSADA Clínica (cont.) • Datos clínicos graves de hipertensión portal – Hemorragia digestiva (descompensación transitoria) – Retención hidrosalina • • • •

Ascitis y/o edemas Derrame pleural derecho (ascitis torácica) Insuficiencia renal funcional (o síndrome hepato-renal) Hiponatremia dilucional

– Encefalopatía hepática porto-sistémica

• Propensión a infecciones – Urinarias, pulmonares, sepsis – Peritonitis bacteriana espontánea (infección espontánea del líquido ascítico)

MECANISMOS DE LA DESCOMPENSACIÓN DE LA CIRROSIS

1. Deterioro progresivo de la función hepática • Persistencia del agente etiológico (alcohol, virus,…) • Isquemia (desproporción en crecimiento nódulos/vasos sanguíneos) • Capilarización o colagenización sinusoidal • Aumento de espesor de las trabéculas hepáticas (Estos dos últimos comprometen la nutrición e intercambio entre sinusoide y hepatocito)

Capilarización sinusoidal y aumento de grosor de las trabéculas hepáticas

Normal

Cirrosis

Mecanismos de la descompensación de la cirrosis 2. Datos clínicos graves de hipertensión portal. En general, la hipertensión portal en la cirrosis se genera por: – Compresión de los vasos, fundamentalmente de las venas de drenaje del lobulillo (centrolobulillares), por la fibrosis y por el crecimiento de los nódulos (componente POSTSINUSOIDAL, anatómico, prácticamente irreversible). – Disminución de elasticidad sinusoidal por colagenización o capilarización del espacio de Disse (componente SINUSOIDAL parcialmente reversible). – Existe un componente activo, funcional, o reversible por contracción de miofibroblastos (que proceden de la transformación de las células estrelladas o perisinusoidales).

Hipertensión portal: Clasificación • Presinusoidal (presión sinusoidal normal) – Prehepática o extrahepática: • Trombosis portal • Compresiones extrínsecas de vena porta (adenopatías, tumores pancreáticos, hiperplasia nodular focal del hilio hepático,…)

– Intrahepática (afectación difusa a nivel de espacios porta) • Sarcoidosis • Tumores hematológicos (linfomas) • Fibrosis hepática. La forma congénita asociada a veces a dilatación quística de la vía biliar intrahepática (enfermedad de Caroli), y otras malformaciones quísticas (renales, etc.) • Esquistosomiasis • Idiopática (esclerosis hepatoportal)

CONSECUENCIAS: – Hiperesplenismo (con o sin esplenomegalia) – Circulación colateral (varices esofágicas, que pueden sangrar) – NO suele dar ascitis ni encefalopatía.

Trombosis portal (aislada

/ esplenoportal)

• Etiología: – Trombofilia (síndromes mieloproliferativos, factor V Leiden, mutaciones del gen de la protrombina, ac. antifosfolípido, déficit de proteinas C o S, etc).

– – – –

Traumatismos abdominales Infecciones abdominales (pileflebitis) Enfermedades del páncreas (pancreatitis y tumores) Cirrosis, sobretodo descompensada (a pesar del descenso del índice de protrombina, compensado por déficit de plasmina, antitrombina III, etc)

– Hepatocarcinoma

• Clínica: – La fase aguda, habitualmente asintomática. – La tombosis de recanaliza y se transforma en cavernomatosis portal, que puede comprimir la vía biliar: colangiopatía portal. – Lo fundamental es aparición de hipertensión portal prehepática. Rara la ascitis.

Hipertensión portal: Clasificación • Postsinusoidal (Presión sinusoidal aumentada) – Intrahepática

• CIRROSIS • Esclerosis centrolobulillar en la esteatohepatitis alcohólica • Enfermedad venooclusiva hepática

– Extrahepática o posthepática • Síndrome de Budd-Chiari – Trombosis suprahepática: estados de hipercoagulabilidad (estrógenos, factor V Leyden y otras, síndromes mieloprpoliferativos: policitemia vera, hemoglobinuria paroxística nocturna, trombocitemia esencial, etc)

– Compresiones de v. suprahepáticas (tumores hepáticos, hipernefroma del riñón derecho) – Membranas congénitas en cava inferior

• Insuficiencia cardíaca derecha – Valvulopatías derechas (estenosis tricuspídea) – Pericarditis constrictiva

Hipertensión portal postsinusoidal • CONSECUENCIAS: – Hiperesplenismo (con o sin esplenomegalia). – Circulación colateral (varices esofágicas).

– Retención hidrosalina (ascitis, edemas, etc). – Encefalopatía (en caso de cirrosis, ya que debe existir un grado mayor o menor de deterioro de la función hepática).

Cateterismo de vena suprahepática. Biopsia hepática transyugular y medición del gradiente de presión portal.

Cirrosis 3. Desarrollo de hepatocarcinoma Puede aparecer en 5-10 % de los pacientes con cirrosis al cabo de varios años de evolución, sobretodo en: • • • • •

Virales (C y B) Alcohol Hemocromatosis Déficit de alfa-1 antitripsina Porfiria cutánea tarda

Estrategia de detección precoz: En todo cirrótico, cada 6 meses se realizará control de: – Ecografía – Alfa-fetoproteina (muy poco sensible) – Para completar estudio: TAC, RM, arteriografía, punciónbiopsia dirigida, en algunos casos…

Cirrosis GRADUACIÓN CLÍNICA (Child-Pugh) Tiene importancia para establecer: – – –

Supervivencia (importancia pronóstica). Riesgo quirúrgico-anestésico para cualquier intervención. Indicación de resección hepática o de trasplante. Se clasifican en Child-Pugh A, B o C, de menos a más, según puntuación de 1 a 3 de los siguientes criterios: 1. Grado de ascitis 2. Grado de encefalopatía 3. Niveles de bilirrubina 4. Indice de protrombina 5. Niveles de albúmina

Actualmente se tiende a valorar también los niveles de creatinina en la llamada puntuación MELD (Model for Endstage Liver Disease) y también el Na plasmático

Cirrosis. Hemorragia digestiva alta • Varices esofago-gástricas – Son comunicaciones porta-ázigos – Su rotura se produce por aumento de tensión de la pared, debido a incremento de la presión portal (intravariceal), con hemorragia frecuentemente masiva (teoría actual de la “explosión”, en contraposición con la teoría antigua de la “erosión”). • Ulcus duodenal: duodenal más frecuente en cirróticos ( > histamina?) • Gastropatía de la hipertensión portal (“estómago en sandía”) – Hiperemia de la mucosa gástrica y de otros tramos del tubo digestivo – Causa pérdidas de sangre, muchas veces ocultas: anemia microcítica ferropénica del cirrótico. – Se trata con propanolol (y Fe si precisa)

Cirrosis. Hemorragia digestiva alta. Tratamiento • Varices: – Profilaxis primaria: (del 1er sangrado) (en varices grandes o con “signos rojos”)

• Propanolol (v. oral). Disminuye presión portal por: – Vasoconstricción arteriolar esplácnica. – Reducción del gasto cardíaco.

y/o

• Ligadura endoscópica de las varices grandes o con “signos rojos”.

– Hemorragia varicosa: • Restablecimiento de hemodinámica • Ligadura endoscópica (o esclerosis endoscópica) • Vasoconstrictores arteriolares esplácnicos: – Somatostatina o análogos (octreótido) i.v. – Análogos de la vasopresina (Terlipresina) i.v. – Shunt intrahepático porto-sistémico transyugular (TIPS) (DTPI)

– Profilaxis de las recidivas: – Propanolol (v. oral) – Control endoscópico con ligadura si precisa.

Shunt intrahepático porto-sistémico transyugular (TIPS) Derivación transyugular porto-sistémica intrahepática (DTPI)

CIRROSIS

ASCITIS

• Acumulación de líquido libre en la cavidad peritoneal, y en la cirrosis es una consecuencia de la hipertensión portal postsinusoidal (y sinusoidal) que induce retención de Na y agua. • Es un trasudado - Concentración de proteinas < 2,5 gr/dl - Gradiente de albúmina suero/ascitis > 1,1 • A veces se acompaña de hidrotórax (derecho) y frecuentemente edemas (que muchas veces preceden a la ascitis). • Inicialmente es frecuente la aparición de hernia umbilical

CIRROSIS

ASCITIS

Diagnóstico diferencial: Hipertensión portal postsinusoidal no cirrótica: • Insuficiencia cardíaca (pericarditis constrictiva) • Síndrome de Budd-Chiari • Enfermedad veno-oclusiva hepática (En estos casos las proteinas en líquido ascítico suele ser superiores) Ascitis inflamatoria (exudado) (peritonitis TB, pancreatitis, etc) Ascitis tumoral (exudado) Quistes de ovario gigantes (matidez central, timpanismo en flancos)

CIRROSIS Fisiopatología

ASCITIS Teoría linfática

CIRROSIS ASCITIS. Teoría de la vasodilatación --------------------------------------------------------------------------------------------------AUMENTO DE LA PRESIÓN SINUSOIDAL NOx, etc(?)

VASODILATACION ESPLÁCNICA y sistémica (hipovolemia efectiva) Liberación de sustancias presoras S.N.Simpático (nAd)

Endotelina

Renina---Angiotensina

VASOCONSTRICCIÓN RENAL Filtrado Glomerular Resorción proximal de Na Urea Creatinina

ALDOSTERONA Idem distal de Na

Tienden a mantener la situación hemodinámica, pero persiste la vasodilatación esplácnica

SIND.HEPATO-RENAL

Liberación de ADH

HIPONATREMIA

CIRROSIS • • •

ASCITIS Tratamiento

Reposo relativo (el decúbito aumenta la diuresis) Dieta hiposódica (a veces suficiente, si natriuresis aceptable) DIURÉTICOS – ESPIROLACTONA (100 - 400 mg) – Furosemida (40-160 mg) – Vigilar: peso, diuresis. – Vigilar complicaciones del tratamiento diurético: • Insuficiencia renal funcional (por deplección de volumen) (niveles de urea, creatinina) • Hiponatremia dilucional • Encefalopatía • Alteraciones del potasio (hiper o hipopotasemia) – Análisis de líquido ascítico (proteinas y datos de infección)

CIRROSIS

ASCITIS REFRACTARIA

• No respuesta a dosis máxima de diuréticos, una vez comprobado el cumplimiento de la dieta hiposódica. • No tolerancia a diuréticos por aparecer complicaciones (insuficiencia renal funcional, hiponatremia y/o encefalopatía)

CIRROSIS

ASCITIS REFRACTARIA TRATAMIENTO

• Paracentesis evacuadora total o subtotal. + Expansor del plasma (seroalbúmina, dextrano, etc) (Evitar deplección de volumen que empeora estado hemodinámico) • (La pacacentesis evacuadora + expansor está también indicada en la ascitis tensa, aunque no sea refractaria, ya que ocasiona distención abdominal y/o dificultad respiratoria) • Shunt peritoneo-venoso de Le Veen (riesgo de CID o de sepsis)

• Derivación o Shunt transyugular porto-sistémico intrahepático (DTPI o TIPS) • Mantenimiento: – Restricción de sal y espirolactona a dosis bajas (100-200 mg)

Cirrosis. Ascitis.

Insuficiencia renal funcional o síndrome hepato-renal

• Aumento de urea y creatinina en suero por vasoconstricción renal extrema con disminución intensa del filtrado glomerular. • Disminución de síntesis local de prostaglandinas renales vasodilatadores (PGI2, etc), que, en condiciones normales compensarían la vasoconstricción y mantendrían el flujo sanguíneo y el filtrado glomerular. • Oliguria (en general < 500 ml/24 h), que no se corrige con infusión parenteral de suero salino. • Hiponatremia (dilucional, por liberación de ADH). • Na urinario extremadamente bajo (10 mEq/día o menos) • Ausencia de proteinuria y normalidad en el sedimento urinario.

Cirrosis. Ascitis. Insuficiencia renal funcional o síndrome hepato-renal • Tipos: – Tipo I: • Rápidamente progresivo, y elevada mortalidad. • Mala función hepática • Cursa con gasto cardíaco bajo

– Tipo II: • Crónico (aunque empeora el pronóstico). • Función hepática mejor conservada que en el tipo I y gasto cardíaco normal.

Cirrosis. Ascitis. Insuficiencia renal funcional o síndrome hepato-renal • Tratamiento: – Buscar y corregir desencadenantes: suspender diuréticos, reponer volemia, tratar infecciones. – Si no se detectan desencadenantes, peor pronóstico: • Seroalbúmina i.v + vasoconstrictores esplácnicos (análogos de la vasopresina: terlipresina) • TIPS o DTPI (derivación porto-sistémica intrahepática) • TOH (trasplante hepático) (Valorar MELD)

Cirrosis

Hiponatremia dilucional

• Niveles de Na < 135 mEq/l (significativo < 130 mEq/l) por retención de agua libre debido a la liberación de vasopresina o ADH. • Frecuentemente acompaña al síndrome hepato-renal en el paciente cirrótico con ascitis y/o edemas. • Puede desencadenarse por empleo de diuréticos. • Puede ocasionar encefalopatía hiponatrémica y favorecer el edema cerebral y agravar una encefalopatía hepática (por amonio) preexistente. • Hay que excluir un déficit real de Na.

• TRATAMIENTO: – Restricción ingesta de líquidos a 1.000 cc/día (además del Na). – En ensayo fármacos “acuaréticos” (inhibidores de los receptores V2 de la ADH, localizados en tubos colectores).

Cirrosis. Ascitis.

Peritonitis bacteriana espontánea (PBE) • Infección del líquido ascítico en ausencia de foco infeccioso abdominal, por “traslocación bacteriana” a los ganglios linfáticos mesentéricos de gérmenes (en general Gram - ) de procedencia intestinal, que luego pasan a sangre y alcanzan el peritoneo. • Más raro por vía directamente hematógena (Str. pneumoniae). • Elevada mortalidad.

• Características: • Monobacteriana en general (diferencia con las secundarias). • Clínica: – Indetectable. – Fiebre, dolor abdominal discreto. – Deterioro del estado general (a veces desencadena síndrome hepato-renal y/o encefalopatía hepática)

Cirrosis. Ascitis. Peritonitis bacteriana espontánea (PBE) Otros focos (vías respiratorias, etc)

Bacterias intestinales Ganglios linfáticos mesentéricos

Vía hematógena

Peritoneo (PBE)

Respuesta inflamatoria sistémica (citocinas proinflamatorias)

Alteraciones hemodinámicas

Sd. Hepato-renal

Cirrosis. Ascitis.

Peritonitis bacteriana espontánea (PBE) • Características del líquido ascítico: – Proteinas bajas (< 1 gr/dl): indica bajo poder bactericida (opsonizante) del líquido ascítico (complemento, fibronectina, etc). – Leucocitos: > 250 neutrófilos / mm3: ASCITIS NEUTROCÍTICA. – Glucosa normal (baja en las peritonitis secundarias) – LDH normal (alta en las peritonitis secundarias) – Cultivo positivo para gérmenes en general Gram (E. coli, el más frecuente). Muy raro por anaerobios.

Cirrosis. Ascitis.

Peritonitis bacteriana espontánea (PBE) • Diagnóstico: en todo paciente cirrótico con ascitis (primer episodio o sucesivos), es obligada la parecentesis exploradora para análisis del líquido ascítico: – Proteinas < 1 gr/dl. – Neutrófilos aumentados. – No esperar a cultivo (que puede ser falsamente negativo) y tratar.

• Tratamiento: – Cefotaxima i.v. (1 gr/6 h, 5 días) (o Amoxicilina-clavulánico) + Expansor de volumen (seroalbúmina) para evitar la aparición de insuficiencia renal funcional o síndrome hepato-renal – Profilaxis de recidivas: Norfloxacina o similar (quinolonas) v.o. (y siempre tras hemorragia digestiva, aun sin previa PBE)

Cirrosis Síndrome hepato-pulmonar • Hipoxemia como consecuencia de disminución de la oxigenación de la sangre a nivel alveolar por: – Vasodilatación arteriolar y capilar pulmonar que dificulta la difusión alveolo-capilar de O2. – Apertura de comunicaciones arterio-venosas pulmonares.

Todo ello sucede sobretodo en las bases pulmonares, y aumenta en bipedestación por acción de la gravedad: • Platipnea y ortodeoxia (disnea y desaturación respectivamente al adoptar la bipedestación) DIAGNÓSTICO: – pO2. basal < 80 mmHg – Ecocardiograma con administración i.v. de microburbujas (aparecen rápidamente en cavidades cardíacas izquierdas)

CIRROSIS Encefalopatía hepática porto-sistémica • Conjunto de manifestaciones neuro-psíquicas en pacientes cirróticos secundarias a la llegada al SNC de productos nitrogenados (especialmente NH3), de procedencia sobretodo intestinal que no son detoxificados en el hígado por: – Colaterales porto-sistémicas (hipertensión portal). – Mayor o menor grado de insuficiencia hepática.

• Existe además hipersensibilidad del SNC a sustancias psicotropas (benzodiacepinas, barbitúricos, opiáceos, etc), que deprimen de forma exagerada la función neuronal. – Los receptores GABA (inhibidores) están íntimamente relacionados con los benzodiacepínicos.

CIRROSIS Encefalopatía hepática porto-sistémica • Origen del NH3 en situaciones fisiológicas: – Luz del colon (acción de las bacterias sobre las proteinas no absorbidas) – Mucosa del intestino delgado (glutaminasa) – Túbulos renales (glutaminasa: función amoniopoyética para eliminar H+) – General (Hipercatabolismo proteico: desaminación de aminoácidos)

CIRROSIS E. H. porto-sistémica: Graduación (Trey) • Grado 0: mínima o subclínica • Grado I:

• EEG normal • EEG casi siempre normal

– Alteración discreta del comportamiento. – Idem ritmo sueño/vigilia – Fetor hepático a veces

• Grado II: – Alteraciones mayores del comportamiento. Fetor. – Disartria, Disartria lenguaje lento. – Apraxia constructiva – Alteraciones de la escritura – Asterixis (temblor aleteante)

• EEG: – Ondas más anchas (frecuencia más baja) y más altas (hipervoltadas) – Complejos trifásicos

• Grado III: – – –

Estupor. Estupor Fetor. Asterixis. Lenguaje ininteligible Alteraciones neurológicas piramidales (Babinski), extrapiramidales, etc

• Grado IV: COMA

• EEG: – Cada vez más alterado (ondas cada vez más anchas y más altas) ………………………………… …………………………………

CIRROSIS Encefalopatía hepática porto-sistémica.

Factores precipitantes o desencadenantes • Aumento de producción de amonio: – Intestinal: • • • •

Dietas hiperproteicas Estreñimiento Hemorragia digestiva Insuficiencia renal (uso de diuréticos): urea

amonio (ureasas bacterianas)

– Renal (amoniopoyesis) • Hipopotasemia (diuréticos de asa) • Alcalosis (que además favorece la difusión de NH3 a nivel de la barrera hematoencefálica): NH3 + H+ NH4+

– General: Infecciones (hipercatabolismo proteico)

• Sedantes (hipersensibilidad receptores GABA-benzodiacepinas) • Deterioro de la función hepática: • • • •

•

Citolisis Colestasis Isquemia, hipovolemia Congestión

TIPS (DTPI)

CIRROSIS

Encefalopatía hepática porto-sistémica

• Pruebas de detección precoz (encefalopatía mínima, subclínica o de grado 0): (Se utilizan sobretodo en ensayos clínicos de fármacos o a nivel experimental). – Potenciales evocados (más empleados los visuales). – Test psicométricos (p. ej. test de conexión numérica o de Reitan)

CIRROSIS

Encefalopatía hepática porto-sistémica Diagnóstico diferencial

• Encefalopatías del enfermo alcohólico: – Encefalopatía de Wernicke (deficit de tiamina): (oftalmoplejia, nistagmus,…) – Delirium tremens: alucinaciones (zoopsias o similares, temblor de oscilaciones rápidas y rìtmicas,…) – Hematoma intracraneal: (realizar TAC craneal)

• Encefalopatías metabólicas: – – – – –

Hipoglucemia Coma diabético Coma barbitúrico (asterixis) Coma urémico (asterixis) Hipercapnia (asterixis)

• Accidentes cerebrovasculares • Infecciones del SNC (meningoencefalitis)

CIRROSIS

Encefalopatía hepática porto-sistémica TRATAMIENTO

• Investigar y retirar desencadenantes: diuréticos, sedantes… • Dieta: pobre en proteínas (dudoso). En todo caso enseguida llegar por encima del mínimo proteico (> 1 gr/Kg) – Las dietas lacto-vegetarianas generan menos NH3 – ¿A.A. ramificados? (disminuidos en suero, en relación con los aromáticos, generando neurotransmisores falsos).(?).

• Limpieza intestinal: Enemas (sobretodo si el desencadenante es una hemorragia digestiva)

CIRROSIS Encefalopatía hepática porto-sistémica TRATAMIENTO (cont.) • DISACÁRIDOS NO ABSORBIBLES (LACTULOSA, LACTITOL): – Laxantes osmóticos (limpieza intestinal: se utilizan v.o. y/o en los enemas) – Acidifican la luz del colon (ciego y colon ascendente) por generar ácidos orgánicos al ser atacados por la flora del colon, evitando la absorción de NH3: NH3 + H+

NH4+ (no difusible)

• Antibióticos vía oral (frenan la flora productora de NH3): neomicina, paromomicina,…(pueden combinarse con disacáridos no absorbibles)

• Inhibidores de receptores benzodiazepínicos: FLUMACENILO (casos resistentes o desencadenados por benzodiazepinas)

CIRROSIS Encefalopatía hepática porto-sistémica TRATAMIENTO (cont.)

• Control de respuesta: – 1.- Clínica: • Nivel de conciencia • Asterixis • (Apraxia constructiva) (estrella de 5 puntas, caracol, etc)

– 2.- EEG: valorar frecuencia (anchura) y voltaje (altura) de las ondas.

– 3.- Niveles de amonio en sangre venosa (1 + 2 + 3 = Índice de encefalopatía) Test psicométricos (conexión numérica, etc): a nivel experimental.

Cirrosis Precauciones con el uso de fármacos • En enfermos hepáticos (especialmente en cirróticos) es preciso cuidar el manejo de fármacos, aunque pueden utilizarse siempre que se precisen, vigilando la función hepática, renal y la situación clínica. Ejemplos: • AINEs (LAMG) Hemorragia digestiva

• SEDANTES (BZD) • DIURÉTICOS

(inhibición PG vasodilatadores renales) Ins. renal funcional (s. hepato-renal)

Encefalopatía Ins. renal funcional (s. hepato-renal)

VÍAS BILIARES

COMPOSICIÓN DE LA BILIS – Agua, electrolitos – Lípidos: • Sales biliares:80 % • Fosfolípidos (sobre todo lecitina): 16 % • Colesterol no esterificado: 4 %

– Bilirrubina conjugada

– Cobre – Proteinas (inmunoglobulinas, apoproteinas, albúmina, derivados de hormonas) – Moco – Fármacos o sus metabolitos.

SECRECIÓN BILIAR Transporte activo a nivel: – Hepatocelular (canalicular): • Dependiente de la secreción de sales biliares (BSEP) • Independiente de sales biliares (otros aniones orgánicos): – Bilirrubina conjugada: MRP2 – Fosfolípidos: MDR3 – Colesterol (ABCG5/G8)

• Mantenimiento de la composición lipídica de la membrana canalicular: FIC1 (ATP8B1)

– Colangiocelular (ductal): • Na+ y CO3H- (mediado por AMPc y estimulado por secretina) (intercambiador Cl-/ CO3H-)

Colestasis hereditarias Mutaciones de

7α-hidroxilasa Circulación enterohepática

Síntesis “de novo” (SB)

_

FIC1

1. 7α-hidroxilasa 2. BSEP

BSEP Transportadores sinusoidales

3. MDR3 4. FIC1

+ FXR

MDR3 ABCG5/G8

MRP2

FXR: receptor nuclear de farnesoides

Canalículo biliar

Sind. Dubin-Johnson

BSEP: bile salt exporting pump MDR3 (multidrug resistant): transporte de fosfolípidos MRP2 (multidrug resistant protein): idem de bilirrubina ABCG5/G(: transporte de colesterol

LITIASIS BILIAR (COLELITIASIS) • Concepto: Formación de cálculos por cristalización o agregación de componentes normales o anormales de la bilis.

• Epidemiología: – Países occidentales • Mujeres > 40 a.: 20 % (40 % en edades > 65 a.) • Varones > 40 a: 8 %

– Tipos de cálculos: • Mixtos y de colesterol (80 %) (contienen > 50 % colesterol en forma de monohidrato)

• Pigmentarios (20 %) (contienen bilirrubinato cálcico y mucina y < 20 % de colesterol monohidrato) – Negros: bilirrubina conjugada (hemolisis crónica, cirrosis hepática) – Pardos: bilirubina no conjugada (infecciones bacterianas: betaglucuronidasa)

• Barro biliar: material mucoso con cristales de colesterol y bilirrubinato cálcico (hay sobresaturación en la bilis de cualquiera de ellos): se considera predecesora de la lformación de cálculos.

Litiasis biliar de colesterol (y mixta) Patogenia 1.- Aumento de secreción de colesterol: – Aumento de actividad de HMG-CoA reductasa (las dietas ricas en colesterol aumentan la secreción de colesterol biliar sólo en sujetos con aumento de la actividad de este enzima)

– Factores genéticos (Norte de Europa y otros grupos étnicos, agregación en familiares de primer grado, etc)

– – – – – –

Obesidad Dietas hipercalóricas Adelgazamiento brusco (movilización del colesterol tisular) Estrógenos (también disminuyen la secreción de s. biliares) Embarazo (3er. trimestre) Fármacos (clofibrato)

Litiasis biliar de colesterol (y mixta) Patogenia (cont.) 2.- Descenso de secreción de sales biliares: – Malabsorción de sales biliares

(enfermedad o resección del íleon terminal)

– Estrógenos (también aumentan la secreción de colesterol) – Mutación del gen de 7α-hidroxilasa 3.- Descenso de secreción de fosfolípidos: – Mutaciones del gen de MDR3 (litiasis vesicular y en los conductos biliares, incluso intrahepáticos)

4.- Hipomotilidad de la vesícula biliar (ello es necesario para dar tiempo que permita el crecimiento de los cristales de colesterol monohidrato, y es un mecanismo frecuente de la aparición de barro biliar) – – – –

Nutrición parenteral total Embarazo Anticonceptivos orales Cirugía

Patogenia de la litogénesis biliar de colesterol (a nivel intracelular) HMG-CoA-Reductasa

7α-hidroxilasa

MDR3

Colesterol

Sales biliares

Fosfolípidos

Sobresaturación de colesterol Glucoproteinas de la mucina

favorecen NUCLEACIÓN (formación de microcristales de colesterol)

inhiben Apolipoproteinas biliares

Aposición de cristales (MICROCÁLCULOS o MICROLITIASIS)

CÁLCULO BILIAR DE COLESTEROL

Litiasis biliar Clínica • Asintomática (descubrimiento casual porecografía) (sólo 1-2 % al año y 18 % a los 15 años desarrollarán síntomas)

• Sintomática: cuando el cálculo emigra, obstruye o produce inflamación. – Dispepsia biliar (intolerancia a comidas grasas) (???)

– CÓLICO BILIAR: • Dolor en general súbito en epigastrio, hipocondrio dcho, en geneal irradiado a escápula derecha o región interescapular • Se desencadena muchas veces por comida grasa (o normal), frecuentemente después de varias horas de ayuno. • Con frecuencia nocturno, a las pocas horas de acostarse. • Contínuo, no intermitente (no cólico) • Duración 30 min - hasta 5 horas (si > pensar en colecistitis) • Náuseas y vómitos, que no alivian el dolor • Si fiebre, escalofríos o elevación de bilirrubina y enzimas séricas, pensar en complicación (colecistitis, colangitis, pancreatitis)

Litiasis biliar Clínica CÓLICO BILIAR: – Se produce por migración de un cálculo: • SIMPLE: se elimina el cálculo al intestino • COMPLICADO (obstrucción y/o inflamación e infección): – Obstrucción de cístico: hidropesía (hidrops) vesicular o mucocele vesicular, colecistitis aguda. – Perforación de vesícula: peritonitis biliar – Obstrucción de colédoco: ictericia obstructiva, colangitis. – Pancreatitis aguda litiásica (por repercusión en el conducto de Wirsung por obstrucción o simplemente por la disfunción del esfínter de Oddi que provoca la migración del cálculo) – Ileo biliar (a nivel de ileon terminal), por fístulo colecistoentérica, con paso de un cálculo grande.

Litiasis biliar Diagnóstico • Ecografía – – – –

Detecta cálculos en vesícula desde 2 mm Ha desplazado a la colecistografía oral De elección para la litiasis en vesícula Detecta también barro biliar (no deja sombra acústica)

• Rx. simple de abdomen – – – –

Cálculos radioopacos Vesícula en porcelana Bilis cálcica Ileo biliar (aerobilia)

• Técnicas isotópicas (gamma-grafía) con ácidos imino-diacéticos marcados con Tc99, que se excretan rápidamente por las vías biliares

Cálculo en vesícula

Sombra acústica posterior

COLEDOCOLITIASIS

COLEDOCOLITIASIS MÚLTIPLE

Litiasis biliar Tratamiento • Cólico biliar: tratamiento sintomático: – Analgésicos (AINEs) y espasmolíticos (buscapina). – En caso de necesitar opiáceos, meperidina (que no aumenta el tono del esfínter de Oddi)

• Tratamiento definitivo: – Colecistectomía laparoscópica • Sólo en casos sintomáticos (cólico biliar)

– Tratamiento no quirúrgico: • A. ursodesoxicólico (AUDC) en cálculos no calcificados menores de 10 mm, con vesícula funcionante. Muy poco usado actualmente. Sólo 50 % de respuesta, y frecuentes recidivas.

Colecistitis aguda Concepto: inflamación aguda de la vesícula biliar • Isquemia por distensión mecánica. • Inflamación química por los componentes de la bilis (SB, etc) • Infección bacteriana: E.coli, Klebsiella, Streptococcus y anaerobios (Clostridium y Bacteroides)

– 90 %: secundarias a colelitiasis – 10 %: alitiásicas: más graves (complicaciones: perforación y gangrena de la vesícula, con mortalidad del 10-50 %) Puede colaborar vaciamiento lento de la vesícula. • • • • • •

Traumatismos, quemaduras graves Postoperatorio de cirugía mayor (no necesariamente abdominal) Nutrición parenteral total prolongada, ayuno prolongado Diabetes Enfermedades sistémicas (vasculitis, conectivopatías) Algunas infecciones (salmonella, leptospira, etc)

Colecistitis aguda: Clínica • Similar a cólico biliar, con duración prolongada > 5-6 horas. • Febrícula o fiebre (hasta 38º), frecuentemente con escalofríos • Si fiebre > 38º: sospechar complicaciones supurativas (empiema vesicular o absceso perivesicular, con riesgo de sepsis) • Típicamente NO ictericia o muy discreta (salvo en caso de compresión extrínseca de colédoco por cálculo grande impactado en el cístico: síndrome de Mirizzi)

• Exploración física: – Palpación dolorosa en hipocondrio derecho, con signo de Murphy y frecuente dolor de rebote (Blumberg), y a veces se palpa vesícula distendida dolorosa. – Ileo en mayor o menor grado

Colecistitis aguda: Complicaciones • Empiema vesicular: infección persistente de la bilis vesicular con supuración. Riesgo de: – Sepsis – Perforación (peritonitis biliar) – Colecistitis enfisematosa o gangrenosa (en diabéticos, sobre todo): presencia de gas en la vesícula, producido por bacterias.

• Fistulización a tubo digestivo (a veces asintomática, pero si pasa un cálculo grande al duodeno, suele detenerse en válvula ileocecal: íleo biliar)

Colecistitis aguda: Diagnóstico • Clínica (cólico biliar prolongado + fiebre + Murphy) • Laboratorio – Leucocitosis neutrófila – Suele haber ligeras alteraciones de las pruebas bioquímicas de hígado (bilirrubina, enzimas) – Reactantes de fase aguda (PCR).

• ECOGRAFÍA: alto rendimiento diagnóstico – – – –

Vesícula distendida, con pared engrosada. Casi siempre visualización de cálculos Líquido perivesicular Dolor en la zona de la vesícula al presionar con el transductor

Colecistitis aguda: Tratamiento • Hospitalización: dieta absoluta y fluidoterapia i.v. • Analgesia (como en el cólico biliar simple: AINEs, meperidina, si procede). Procurar evitar espasmolíticos por la tendencia al íleo.

• Antibióticos (i.v) – Cefalosporinas o quinolonas – Ureidopenicilinas: piperacilina-tazobactam (si grave o en paciente previamente tratado con los otros atb.) – Carbapenémicos: imipenem, meropenem (reservar para casos más graves) – Asociar Metronidazol (anaerobios)

• CIRUGÍA (si riesgo quirúrgico elevado: colecistostomía)

Colecistitis crónica • Inflamación crónica de la vesícula biliar con pared fibrosa y rígida (no distensible) • Casi siempre asociada a litiasis, con la consiguiente irritación mecánica de la mucosa. • Consecuencia de episodios repetidos de colecistitis más o menos aguda (la bilis está infectada en un 25 % de los casos) • Puede ser asintomática muchos años u ocasionar colecistitis aguda y/o sus complicaciones. • Puede depositarse calcio en las paredes ocasionando la vesícula en porcelana: riesgo elevado de cáncer de vesícula biliar (indicada la colecistectomía)

Coledocolitiasis • Emigración de cálculo desde la vesícula al colédoco. • Puede también formarse “in situ” , en general cálculos pigmentarios (coledocolitiasis primaria): – Enfermedades parasitarias, – Colangitis de repetición, – Alteraciones congénitas (p.ej., enfermedad de Caroli)

• CLÍNICA – Habitualmente cuadro de cólico biliar (excepto en la primaria) – Seguido de ictericia colestática extrahepática (u obstructiva), fluctuante en general, con signo de Courvoisier-Terrier negativo (vesícula habitualmente con colecistitis crónica), y fiebre y escalofríos si se complica de infección (colangitis): tríada de Charcot: fiebre - dolor en hipocondrio derecho - ictericia.

Coledocolitiasis • Diagnóstico – Cólico biliar con bilirrubina elevada > 5 mg/dl. – GOT-GPT elevadas (muchas veces > x 10) de forma transitoria – Ecografía: vía biliar habitualmente dilatada (a veces difícil ver los cálculos en colédoco) – ColangioRNM – Ecoendoscopia – Diagnóstico diferencial con las obstrucciones coledocianas neoplásicas.

• Tratamiento – CPRE con esfinterotomía endoscópica y extracción de cálculos (sin demora si hay colangitis) – Posteriormente y de forma programada, colecistectomía laparoscópica.

Colangitis bacteriana • Se debe a éstasis biliar en colédoco por obstrucción o estenosis, lo más frecuente por litiasis. • Mismos gérmenes que colecistitis aguda. • Puede evolucionar, si se repiten los episodios y persiste la obstrucción, a una colangitis esclerosante secundaria y cirrosis biliar secundaria.

• Diagnóstico: tríada de Charcot (fiebre-dolor-ictericia), a veces con signos de shock séptico (hipotensión y alteraciones mentales).

• Tratamiento: urgente, sobretodo si datos de shock. – Idem que colecistitis aguda (fluidoterapia y antibióticos), pero con mayor control de la posible evolución a shock séptico. – CPRE y esfinterotomía y drenaje de la vía bilia. – Si no se eliminan todos los cálculos, cirugía.

Otras colecistopatías • Causantes de síntomas similares al cólico biliar – Estenosis papilar (inflamación o hiperplasia) de la ampolla de Vater. – Disquinesias biliares. – Espasmo o disfunciones del esfínter de Oddi.

• Colecistosis hiperplásicas: – Adenomiomatosis (proliferación benigna de mucosa y muscular) – Colesterolosis: depósito de ésteres de colesterol en la pared, en un 50 % de los casos asociada a colelitiasis. • Difusa (vesicula en fresa) • Localizada: pólipos de colesterol

– Pólipos vesiculares: vigilancia ecográfica.