Taller de Autoinmunidad GEAI-SEI 2014

Enfoque serológico en la evaluación diagnóstica de la sensibilidad al gluten Dr. Aresio Plaza Dra. Silvia Sánchez-Ramón Coordinadora: Dra. Ángela Carrasco Sayalero

INTRODUCCION El grupo de enfermedades y cuadros clínicos asociados a la ingesta de gluten ha adquirido en los últimos años una relevancia creciente debida entre otros motivos a un aumento, real y aparente, de su prevalencia, o al menos de la sospecha de su presencia, y a su repercusión en la calidad de vida individual así como en algunos aspectos socioeconómicos. Cada vez con mayor frecuencia los clínicos incluyen entre sus diagnósticos diferenciales los de intolerancias alimentarias, especialmente al gluten, ante síntomas y signos muy variados, con afectación del aparato digestivo o incluso sin ella. Esto se ve facilitado, en especial en los adultos, por el muy diverso espectro de síntomas y signos que se han descrito asociados a esos cuadros clínicos, diagnosticados con certeza posteriormente a veces por mejoría ante la retirada de alimentos con gluten. En la tabla siguiente (A. Fassano y C. Catassi. NEJM, 2012) se recogen los tipos más importantes de enfermedades inducidas por ingesta de gluten y sus características más relevantes:

Es de destacar que pese a ser una publicación reciente, algunos de los puntos señalados como diferencias, excluida la alergia, están en discusión. Este es el caso, de interés especial para los autoinmunólogos, de la ausencia de autoanticuerpos en la sensibilidad al gluten no celiaca. Dicha enfermedad, a la luz de revisiones más recientes (E. Tonutti y N. Bizzaro. Autoimm. Revs., 2014) parece estar particularmente mal definida en esa tabla. La Enfermedad Celiaca (EC) es la más estudiada de este grupo por su repercusión importante si aparece en formas clínicas severas en la primera infancia, tras introducir alimentos con harinas. Aunque en la actualidad, por iniciarse el proceso diagnóstico ante las primeras sospechas, es inhabitual ver en nuestro medio cuadros clínicos con gran retraso de crecimiento, distensión abdominal y diarreas severas, la gran diversidad y variable intensidad de los posibles síntomas complica el llegar a un diagnóstico de certeza, que requiere en muchos casos la realización de una biopsia endoscópica con los inconvenientes que ellos conlleva para un niño pequeño y su familia. En un intento de facilitar y unificar los criterios y procedimientos diagnósticos de EC a seguir en población infantil, la “European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepathology And Nutrition” (ESPGHAN) publicó en 2012 una guía consensuada (J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012). En esa guía se define la EC como: “Enfermedad sistémica inmunomediada producida por el gluten en individuos genéticamente susceptibles y caracterizada por: -

Síntomas clínicos dependientes del gluten. Anticuerpos específicos de la enfermedad. HLA DQ2 o DQ8. Enteropatía (características histológicas definidas)”

De nuestro interés es que en la citada guía se analiza el papel de los estudios serológicos de autoanticuerpos específicos (que no detallaremos aquí por ser de todos conocidos) y se elaboran varios algoritmos diagnósticos dependientes de la presencia o no de clínica específica y de si se trata de población con riesgo genético de padecer la enfermedad. También de importancia para nosotros es la inclusión en dicha guía de una recomendación destinada a evitar endoscopias en niños en que se cumplan unos criterios que confirmen el diagnóstico de EC: “La valoración histológica puede ser omitida en casos SINTOMÁTICOS, con altos niveles de anti-TG2 IgA (> 10 veces el límite superior de lo normal), con EMA positivos y HLA DQ2 y/o DQ8 positivos.”

Algunas publicaciones y comunicaciones recientes cuestionan la validez y aplicabilidad en la práctica de varios puntos de la guía ESPGHAN, basándose en estudios sobre series de pacientes (M.Barak et al., Clin Chem Lab Med, 2013; B. Pham, 9th International Congress on Autoimmunity, Niza 2014; M. Sousa, 9th International Congress on Autoimmunity, Niza 2014). También la recomendación para eludir el estudio histológico basada en un valor 10xNormal de a-TGt IgA empieza a ser discutida al no haberse definido un valor estándar común, y requerir como confirmación una prueba, EMA, muy específica pero menos sensible y que puede ser redundante con la determinación de anti-TGt. Con todo, la EC en su presentación en la infancia es un cuadro clínico con protocolización diagnóstica que facilita su estudio. No ocurre así en muchos adultos en que los síntomas pueden no ser tan claros y puede presentarse con formas clínicas muy diferentes que dificultan el diagnóstico y su definición como EC al no cumplir los criterios aplicables a la EC infantil. El motivo anterior junto con otros, como la posible presentación de cuadros clínicos asociados a la ingesta de gluten pero con escasa e inespecífica afectación digestiva, llevó a la definición del cuadro de Sensibilidad al Gluten no Celiaca (Non Celiac Gluten Sensitivity, NCGS) en el que se incluirían enfermedades calificadas anteriormente como EC “atípicas” y otras formas en que la ingesta de gluten produce síntomas en órganos y sistemas distintos del gastrointestinal: neurológicos, neuropsiquiátricos, cutáneos, musculoesqueléticos. (E. Tonutti y N. Bizzaro. Autoimm. Revs., 2014). Según algunos trabajos, como el mencionado, por cada paciente de EC diagnosticada como tal habría al menos seis o siete con sensibilidad al gluten. En muchos de estos casos puede ser de interés especial el estudio del perfil serológico de autoanticuerpos asociados clásicamente a EC, como herramienta orientativa en el diagnóstico, e incluso potencialmente para clasificar formas clínicas o en la predicción de evolución. Todo ello para poder tomar las decisiones terapéuticas relevantes, fundamentalmente asociadas a la dieta. Con la base citada, el Taller de Autoinmunidad 2014 de la SEI se planteó con la intención de estudiar pacientes positivos para algún autoanticuerpo específico de EC, pero sin cumplir los criterios clínicos o de otros marcadores necesarios para un diagnóstico de certeza de EC, pacientes que quizás pudieran clasificarse en el grupo de NCGS. Los resultados del Taller se incluyen más adelante, aunque se puede señalar aquí que la dificultad de obtención de las muestras adecuadas y la diversidad de los métodos y algoritmos empleados por los diferentes participantes complica notablemente la posibilidad de obtener conclusiones concretas. Dado el interés creciente que la patología relacionada con la ingesta de gluten tiene actualmente [Incidentalmente: incluso ha surgido una moda, auspiciada por personajes famosos, de evitar los alimentos con gluten para mejorar el “bienestar y la salud” en personas sanas, sin ninguna base científica (A. Fasano, IX International Congress Autoimmunity, Niza 2014)] en la sesión de presentación del taller en Badajoz se propuso plantear a los miembros del GEAI un estudio multicéntrico sobre autoanticuerpos y otros posibles marcadores serológicos y su relación con las formas clínicas y la evolución de esta patología. Dicho estudio aprovecharía el gran potencial del Grupo, por el número y experiencia de sus integrantes, para obtener datos significativos que permitan analizar algunos aspectos relevantes de estas enfermedades en nuestro medio. Ese estudio sería importante también por su oportunidad. Actualmente hay varios grupos trabajando en diferentes aspectos novedosos relacionados con las enfermedades asociadas a la ingesta de gluten, algunos de los cuales se comentaron en la sesión de presentación del taller y que citaremos aquí como referencia:

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Intolerancias al gluten seronegativas para los autoanticuerpos más habituales (a-TGt), pero con síntomas gastrointestinales e incluso con histología característica de EC (E.Sugai et al., Clinical Chemistry, 2010). No serían celiacos al no cumplir todos los criterios de la ESPGHAN. Formas clínicas con síntomas predominantes no gastrointestinales.- Formas neurológicas, dolor crónico, etc. Con serología específica positiva y con o sin marcadores genéticos. Estos casos responderían a dieta sin gluten, no serían EC según los criterios, algunas podrían clasificarse como NCGS (Anderson et al. 2010). Nuevos autoanticuerpos.o Posible relación de autoanticuerpos frente a isoenzimas de la TGt diferentes de la de tipo 2 con formas clínicas con escasa o nula afectación gatrointestinal: a-TGt3 en Dermatitis Herpetiforme (A.Yamane. FEBS J., 2010); a-TGt6 en alteraciones neurológicas (M.Hadjivassiliou. Neurology, 2013). o Anticuerpos frente a un neoepítopo, expresado en la unión de la TGt con los péptidos deamidados de gliadina (T Matthias. Clinic Rev Allerg Immunol, 2010). Ya se han descrito algunos casos de EC en que estos son los únicos autoanticuerpos presentes (O Rozenberg. 9th International Congress on Autoimmunity, Niza 2014) e incluso propuesto un algoritmo que los incluye como primer test (M Barak. 9th International Congress on Autoimmunity, Niza 2014). o También están en estudio posibles marcadores serológicos distintos de los autoanticuerpos, específicos de la NCGS. Mimetismo molecular.- Inmunoreactividad similar entre complejos TGt/PDG y complejos TGmicrobiana/PDG (reactividad cruzada/mimetismo). Los complejos enzima/péptidos de gliadina expresan epítopos similares, lo que no ocurre con la TGm aislada (T Matthias. 8th International Congress on Autoimmunity,Granada 2012). Esto es de gran importancia al ser la TGm (enzima de actividad similar a la TGt pero con diferente secuencia y estructura) un producto ampliamente usado en la industria alimentaria para la modificación de algunas propiedades (gelación, textura, elasticidad, persistencia) de las proteínas de los alimentos (M Mirzaei et al. Microbial Transglutaminase application in food industry, 2011). Parece ser una de las causas del incremento de prevalencia de EC en algunos países en rápido desarrollo al crecer su industria de procesado de alimentos.

Todo lo anterior ratifica la oportunidad citada de utilizar los amplios recursos del GEAI para intentar hacer una aportación notable en el campo de las enfermedades inducidas por ingesta de gluten. El estudio multicéntrico se planteará y se os expondrá en los próximos meses.

RESULTADOS: CASOS CLÍNICOS PACIENTE Nº18030045/1 Motivo de consulta: Paciente varón de 73 años estudiado por el Servicio de Digestivo por dolor abdominal inespecífico. Panendoscopia: Esófago: mucosa y calibre normal. Pequeña hernia de hiato. Estómago: áreas de eritema parcheado, especialmente en cuerpo, compatibles con gastropatía crónica. Se toman biopsias de antro (F1), cuerpo (F2) y fundus (F3). Pliegues y peristaltismo conservados. Píloro permeable. Duodeno: bulbo y duodeno hasta 2ª porción sin hallazgos. Diagnóstico anatomopatológico: Gastritis crónica. Determinaciones inmunológicas: ANA positivo homogéneo + Midbody. ENAs: RNPA positivo. Células parietales gástricas y factor intrínseco positivo. TGt IgA HCSC

9.4

H.Doce de Octubre

1.8

H.Torrecárdenas

3

TGt IgG

PDG IgA

PDGIgG

EM A

157

0.7

6.7

Otros

IgA: 532

0.9

Neg

4

300

4.8

Neg DR7, DQB 0201

81 H.U.Central de Asturias

1.5

H Sant Pau Barcelona

Neg

(Positivo >10)

Neg

1.3

Neg

Neg

Neg

Ac antigliadina IgA Neg

H Germans Trias i Pujol

H Puerta de Hierro

1.5

0.9

0.7

1.1

0.6

0.2

H.U.de Canarias Corporacio Parc Tauli

Neg

IgA: 150

Neg

AntiTGT+antiPDG Neg (9.54)

Neg

1

1.8

Neg

IgA 194.3 H.U.Vall d’Hebron

1.1

1

Neg

IgE gluten 0.05

PACIENTE Nº30040018/3: Motivo de consulta: Paciente varón de 66 años estudiado en el Servicio de Digestivo por epigastralgia y molestias abdominales inespecíficas. Panendoscopia oral: Esófago sin lesiones en la mucosa ni en la luz. Hernia hiatal de 2 cm sin lesiones intraluminales. La mucosa antral está granujienta, se toma biopsia (2).Resto de estómago sin hallazgos. Píloro permeable que da paso a un duodeno hasta segunda porción normal. Diagnóstico: Hernia hiatal. Gastropatía crónica antral. Anatomía patológica: Mucosa de intestino delgado sin alteraciones histológicas significativas. Antritis crónica con actividad leve asociada a infección por H. Pylori. Cuantificación de inmunoglobulinas séricas IgG, IgA e IgM normal. TGt IgA

TGt IgG

PDG IgA

PDG IgG

EMA

HCSC

>300

1.6

Neg

H. Severo Ochoa

2.7

0.1

Neg

Otros

IgE gluten:0.26

Centro Catlab

1.39

H. Clinic

Neg

Neg

H.U. Virgen de la Arrixaca

0.7

0

H.U. Virgen de la Arrixaca

1.1

0.9

1

Neg IgE trigo: 0.92

Neg

AntiPDGIgA 0.6 H.U.Puerta de Hierro

0.7

0.2

Neg

H.U.Gregorio Marañón

0.42

1.68

Neg

AntiTGT+antiPDG 9.54

PACIENTE Nº15040059/4 Motivo de consulta: Paciente mujer de 47 años estudiada por historia obstétrica de abortos recurrentes: G5P2A3, con 3 abortos y una cesárea por primiparidad de nalgas en 1992. Antecedentes quirúrgicos: Mioma uterino resecado. Evaluada en Digestivo por molestias inespecíficas: Panendoscopia oral: Esófago sin alteraciones. Hernia hiatal de 2-3 cm. Estómago sin alteraciones. Duodeno con aisladas erosiones bulbares, se toma biopsia duodenal. Diagnóstico: Hernia hiatal. Erosiones bulbares. Anatomía patológica: Mucosa de intestino delgado con arquitectura conservada, sin linfocitosis intraepitelial. HLA: DRB1: 12,13; DQB: 0301 y 0604. No presenta genotipo asociado a enfermedad celiaca. TGt IgA

TGt IgG

PDG IgA

PDG IgG

EMA

Otros

DR12 DQB0301 HCSC

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