ENTEROVIRUS

Dra Carballal, UCA 2013

Familia: Picornaviridae: Virus que afectan humanos 3 Géneros:

•Hepatovirus: Hepatitis A ( 1 serotipo) •Parechovirus: ( 16 serotipos) •Enterovirus : 12 especies

Nueva clasificación del CITV, 2012

Características • Cápside de simetría icosaédrica • Tamaño: 20 – 30 nm • Virus desnudo •RNA (+) cadena simple

Infeccioso

• Resistentes a pH ácido, etanol, solventes lipídicos, detergentes, y t ambiente

• Se inactiva con radiaciones ionizantes, fenol, formaldehido e hipoclorito de sodio.

Fam Picornaviridae: Genero Enterovirus • Rinovirus A, B y C: mas de 110 serotipos (IRA alta y baja • EV-A: Coxsackie A y otros

• EV- B: Coxsackie B ( a al 6) y otros • EV-C: POLIOVIRUS 1, 2 Y 3 y otros EV-C • EV-D, E, F, G, H

Genoma Viral: una molécula de RNA de cadena única, polaridad + 7500 nucleótidos

5' UTR

VP4 VP2 VP3 VP1 2A 2B 2C 3A 3B 3C 3D 3' UTR

Proteínas estructurales

Proteínas no estructurales

Replicación • Receptor celular de la superfamilia de Igs •Variantes genéticas durante la replicación

Variantes antigénicas •Ciclo Lítico: destrucción de la célula infectada

Enterovirus

Patogénesis de Enterovirus: El hombre es el único reservorio Vias de infección: • Fecal-oral, • Oral-oral • Conjuntiva: Enterovirus 70 (Conjuntivitis hemorrágica aguda) • Se trasmiten por: • Agua contaminada o alimentos lavados con agua contaminada • Fomites: toallas, sabanas, etc

Patogénesis de Poliovirus: El hombre es el único reservorio Vias de infección: fecal-oral, oraloral Se trasmite por: agua contaminada, Alimentos lavados con ella Incubación: 2-35 días 1a VIREMIA: baja carga viral, invasion de tejidos diana 2da VIREMIA: alta carga viral, manifestaciones clínicas

Diseminación intrahuésped I • 1a Replicación: en amígdalas • Dada su resistencia al pH acido atraviezan el estómago • Replican en placas de Peyer del intestino delgado • 1a VIREMIA (menor): replican en linfáticos cervicales y mesentericos y luego invaden otros órganos……. • Se eliminan virus por materia fecal: VIRUCOPRIA: intermitente y prolongada hasta 6 semanas ! • La viremia menor ocurre en la mayoría de los infectados • La infección es controlada por el sistema inmune, y la infección es asintomática !

Diseminación intrahuésped II • Si el sistema inmune no puede controlar la infección ocurre: • La VIREMIA MAYOR o 2a VIREMIA: en 48% de infectados • Los Poliovirus replican en neuronas = lisis • Si en neuronas de médula espinal = paralisis de miembros • Si en neuronas de bulbo raquídeo = parálisis del centro respiratorio

Mecanismo patogénico • Inhibición traduccional por la infección por virus polio • Destrucción de neuronas motoras • Parálisis • Existen 3 serotipos de Poliovirus ( 1, 2,3) • La infección por uno no confiere protección contra los otros 2 !

Patogénesis: cómo llegan al SNC ? • Durante la viremia: atraviezan la barrera hematoencefálica • Vía axonal retrógrada: por axones desde músculos a médula espinal y cerebro. • En región 5’ NC se encuentra el sitio de entrada al ribosoma ( IRES).

Respuesta inmune • Respuesta inmune humoral de larga duración: Ig M, Ig G, Ig A • Tipo- específica • Los anticuerpos neutralizantes protegen contra la enfermedad, no contra la infección • Ig A secretoria: limita replicación en mucosas • Ig M, Ig G: impiden el acceso al SNC por neutralización viral en circulación

Enterovirus: Infección aguda • En general, los enterovirus producen infecciones agudas • En pacientes con inmunodeficiencias humorales ( Hipogamma globulinemia ligada al sexo): por falla de la eliminación viral por carecer de anticuerpos pueden desarrollar meningitis o encefalitis crónicas

• Resultado directo de la destrucción de la célula diana (Poliomielitis) Síntomas • Respuesta inmune frente al virus (Miocarditis por Coxsackie tipo B): LT y CD8+ citotóxicos. •Miocardiopatía dilatada: proteinasa del Cox B, que cliva la distrofina.

• Sistema Inmune • Background genético

Infección por Enterovirus Arch Fam Med. 2000; 9:913-920

Manifestaciones Clínicas Poliovirus

Poliomielitis paralítica Meningitis aséptica Síndrome febril

Coxsackie A

Meningitis aséptica Síndrome febril Herpangina Conjuntivitis Síndrome pie-mano-boca Meningitis aséptica Síndrome neonatal grave Miopericarditis Encefalitis Pleurodinia :Enf Bornholm Síndrome febril

Coxsackie B

Echovirus

Enterovirus 68-71

Meningitis aséptica Conjuntivitis Exantema cutáneo Síndrome neonatal grave Síndrome febril Meningitis aséptica Síndrome de pseudo-polio Síndrome pie-mano-boca Conjuntivitis epidémica

Un Enterovirus puede producir diferentes síndromes y un síndrome puede estar producido por diferentes Enterovirus.

Otras manifestaciones: oculares • Conjuntivitis hemorrágica aguda: • Incub: 1 o 2 días • Lagrimeo, dolor, inflamación, enrojecimiento de conjuntiva • Esporádico o en brotes • Enterovirus 70 o CAV 24

Otras manifestaciones • Diabetes: Se postula un rol para el Coxsackie B4 • Se aisló de pancreas • Alto título de anticuerpos • Mecanismos: ??

Otras manifestaciones • Infecciones respiratorias altas: CAV, CVB, Echovirus • Herpangina: odinofagia, lesiones vesiculares en fauces: CAV, CVB, Echovirus 6,9,11,16,17,22,25, EV 71 • Mano-pie-boca: lesiones vesiculares • CAV10, A16, EV 71

Otras manifestaciones • Enfermedad Neonatal: • Riesgo de aborto, feto muerto o prematuros • Desde cuadro febril hasta sepsis generalizada y mortal • Echovirus 4,9,11,17-20,22,31 y CBV y CAV

Serie Temporal desestacionada Actividad de enterovirus. Argentina 1994 - 2004

ECHO 9

ECHO 30

• Comportamiento endémico y epidémico (brotes de los años 1997-1998 y 2003-2004). • Los serotipos circulantes que con más frecuencia presentan comportamiento epidémico son el ECHO 9 y el ECHO 30. Boletín Epidemiológico Periódico 2004,10:5-7

Epidemiología • 10-15 millones de infectados por año en EE.UU.. • Verano

70% de las infecciones.

• 80% de los casos ocurren en niños menores de 5 años.

CDC, Enterovirus surveillance- USA, 1997-2001

Epidemiología II ( Argentina) Ley 15.465

Desde 1960 es obligatoria la notificación de meningoencefalitis

• Meningitis Virales: 58% de todas meningitis diagnosticadas Enterovirus 35-83% Parotiditis 1- 40% HSV-2 Arbovirus

Boletín Epidemiológico Periódico 2004,10:5-7

Diagnóstico • Cultivo celular. • Serología.

• Amplificación de ácidos nucleicos.

Cultivo Celular • Muestras: Hisopado nasofaríngeo, materia fecal, LCR, plasma, orina, tejido. • Toma de muestras: Óptimo 5 días antes del inicio de los síntomas y hasta 5 días después • Líneas celulares susceptibles: WI-38, HEK y RD a 37 ºC. Tiempo medio de aislamiento: 3.7 a 8.2 días Sensiblidad: 65-75%

• Poca utilidad clínica. • Si, Utilidad epidemiológica

Serología • Requiere muestra de período agudo y convaleciente Lento • Cada serotipo de enterovirus requiere testeo individual

Útil para confirmar infección durante un brote infeccioso causado por un serotipo en particular

Amplificación de Ácidos Nucleicos • • • •

RT- PCR genérica para todos los enterovirus Amplifican región 5’ NC, muy conservada RT-PCR específicas Muestras: LCR, Hisopados faríngeos, vesiculares, MF. • Ventajas: • Requiere poca muestra, Rápido, Sensible, • Específico

Tratamiento •  globulina inmune Administración intra venosa. Útil en : neonatos y pacientes inmunosuprimidos. • Interferon  En estudio ?

• Pleconaril Impide la unión del EV a la célula. Reduce morbilidad en niños con meningitis por EV. Asociado a resolución temprana de la enfermedad en adultos Current Opinion in Pediatrics 2001,13:89-94

Conclusiones • Numerosos serotipos de enterovirus causan infecciones, muchas veces clínicamente inaparentes pero en un pequeño porcentaje dan lugar a enfermedades graves. • Un Enterovirus puede producir diferentes síndromes y un síndrome puede estar producido por diferentes Enterovirus. • Los Enterovirus tienen un comportamiento endémico y epidémico. • El 58% de las meningitis diagnosticadas son de etiología viral, siendo los enterovirus el principal agente causal.