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Epidemiología e impacto de la infección por CMV en trasplante cardíaco. Profilaxis y tratamiento de la infección por CMV Juan F. Delgado Jiménez Servicio de Cardiología. Unidad de Trasplantes Hospital Doce de Octubre, Madrid

INTRODUCCIÓN El citomegalovirus (CMV) es la causa infecciosa más importante de morbilidad y mortalidad en el trasplante cardíaco (1). Los efectos del virus se dividen en dos categorías fundamentales: síndromes infecciosos directamente relacionados con el virus y el papel indirecto que el virus juega en la patogénesis de otros procesos que pueden afectar al paciente trasplantado.

EPIDEMIOLOGÍA EN TRASPLANTE CARDÍACO El CMV es un patógeno humano ampliamente distribuido y la prevalencia de anticuerpos IgG anti-CMV en la población general oscila entre el 30 y el 97% (2). El CMV es un miembro de la familia de los herpesvirus y comparte con ellos la capacidad de permanecer latente tras una infección aguda. Aunque el lugar exacto que abriga esa latencia no se ha elucidado, se ha detectado el genoma viral en monocitos/macrófagos, neutrófilos, linfocitos y células endoteliales. La activación celular y ciertas drogas usadas en el trasplante han demostrado que reactivan e incrementan la replicación del virus. Además, un bajo grado de persistencia viral puede estar presente en las células infectadas bajo control del sistema inmunológico. Bajo condiciones que disminuyen la respuesta inmune, como es la terapia inmunosupresora que sigue al trasplante, se facilita la replicación viral. Por lo tanto, estos dos mecanismos (latencia y persistencia) son importantes en el trasplante de órgano sólido.

La infección por CMV ocurre en la mayoría de los receptores de trasplante de órgano sólido, sobre todo en los tres primeros meses postrasplante, periodo en que la inmunosupresión es más intensa. En receptores de trasplante cardíaco, estudios clínicos prospectivos han mostrado la presencia de infección por CMV en casi el 100% de los pacientes que eran seropositivos previamente a la cirugía. Aproximadamente el 50% de estos pacientes de riesgo desarrollarán la enfermedad de no ser tratados (3). El CMV se transmite al receptor del trasplante principalmente por el órgano donante y, en menor grado, a través de productos hematológicos. De este modo, se produce infección primaria cuando una individuo seronegativo para CMV recibe células infectadas de forma latente desde un donante seropositivo, produciéndose, posteriormente al trasplante, una reactivación viral. La infección secundaria o la reactivación viral ocurre cuando un virus latente endógeno de un receptor seropositivo se reactiva. Superinfección o reinfección es aquella que se produce cuando un receptor seropositivo recibe células infectadas de forma latente procedentes de un donante seropositivo y el virus, que se reactiva tras el trasplante, es el de procedencia donante. Los estudios epidemiológicos de factores de riesgo han proporcionado importantes claves para identificar a los pacientes de alto riesgo de infección por CMV sintomática. La ausencia de inmunidad celular o humoral frente al virus, definido como la ausencia de anticuerpos anti-CMV, coloca al receptor en la categoría de alto riesgo cuando recibe un órgano de donante seropositivo o a través de transfusiones.

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El empleo de anticuerpos antilinfocíticos, como terapia de inducción o para el tratamiento del rechazo, aumenta la tasa de infección por CMV especialmente en los individuos seropositivos. Otros factores de riesgo para infección sintomática por CMV, en pacientes sometidos a trasplante cardíaco, son las infecciones bacterianas que siguen al trasplante, así como la infección por otros virus de la familia herpes (herpesvirus 6 y 7). La reactivación del virus desde su estado latente está mediada por citocinas proinflamatorias como el TNF (factor de necrosis tumoral), elaboradas en respuesta al rechazo, sepsis, suero antilinfocitario y otros estados inflamatorios. Mientras que la ciclosporina, tacrolimus, sirolimus y esteroides no tienen capacidad para activar un virus latente, cuando se inicia la replicación del virus, estos fármacos amplifican la replicación debido a su acción supresora sobre las células T citotóxicas antivirales. De otro lado, los fármacos citotóxicos, como la azatioprina, tienen ligera capacidad para reactivar un virus latente, mientras que el micofenolato mofetil se ha asociado con un incremento en la incidencia de infección por CMV, pero no de enfermedad. Como se puede ver en la Figura 1 (Diapositiva 4), los pacientes de alto riesgo de presentar enfermedad por CMV son aquellos seronegativos que reciben un órgano de donante seropositivo y los pacientes seropositivos en los que se usa terapia antilinfocitaria. En ambos casos, el riesgo de síndrome infeccioso relacionado con CMV es del 50-75%. Además, la tasa de recaída sintomática después del tratamiento de una infección sintomática es más alta en el receptor seronegativo con donante seropositivo (aproximadamente 60%).

Figura 1

IMPACTO SOBRE ÓRGANO TRASPLANTADO Miocarditis por CMV Aunque se ha llegado a afirmar que la aparente predisposición del CMV a causar enfermedad en el injerto trasplantado está relacionada con la estrecha vigilancia sobre el rechazo del injerto, la inflamación miocárdica producida por CMV es un proceso raro, pero existe (4). Aparece sobre todo en infecciones primarias por el virus (5) y asociadas a afectación de otros órganos diana, a veces complicadas con infecciones graves por otros microorganismos (6, 7, 8). Para su diagnóstico es necesario demostrar la presencia de infiltrados inflamatorios compatibles con miocarditis necrotizante, en el contexto de una infección sistémica por CMV, y evidenciar la presencia del virus a nivel tisular (cuerpos de inclusión a nivel miocárdico, hibridación in situ o por PCR. La mera presencia tisular del virus, comprobada por PCR, puede obedecer a su ubicación dentro de portadores (en los leucocitos de los infiltrados inflamatorios propios de rechazo o en las células endoteliales) (9). Rechazo agudo La infección por CMV se ha relacionado secuencialmente con la presencia de rechazo agudo celular en el trasplante cardíaco de una forma bidireccional (10). De un lado, la infección aguda por CMV puede desencadenar una respuesta inmune responsable de rechazo agudo celular. El CMV estimularía la expresión de las moléculas de adhesión (VCAM-1, ICAM-1) y los antígenos HLA de clase II en las células endoteliales capilares, facilitando la adhesión y activación linfocitaria (11). Pero también se ha demostrado que existe similitud entre la secuencia de ADN de los antígenos clase I del complejo mayor de histocompatibilidad humano y las glicoproteínas del CMV. El reconocimiento por parte del sistema inmune de las células infectadas por el CMV desencadenaría el rechazo celular (12). De otro lado, la respuesta inflamatoria que supone el rechazo agudo celular, asociada a liberación de citocinas, puede activar una infección latente por CMV.

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Enfermedad vascular del injerto (EVI) La infección por CMV se ha incluido dentro del grupo de los factores de riesgo no inmunológicos relacionados con EVI en el trasplante cardíaco (13). La evidencia que soporta el papel de la infección por CMV en la enfermedad vascular del injerto proviene de estudios epidemiológicos, modelos experimentales y ensayos terapéuticos. Esta asociación entre CMV (por algunos llamado parásito vascular) y esta forma especial de aterosclerosis dispone de plausibilidad biológica. Es como si la infección y la enfermedad por CMV marcaran al paciente trasplantado para el desarrollo de EVI. De hecho, las medidas terapéuticas encaminadas a prevenir, retrasar o atenuar la infección por CMV en el receptor de trasplante cardíaco, mediante ganciclovir intravenoso y gammaglobulina hiperinmune, reducen la incidencia, severidad y mortalidad por EVI (14 15). Los estudios experimentales sugieren que la infección por CMV acelera la respuesta inmune dirigida a la vasculatura del injerto cardíaco. Existe amplia evidencia de que la infección por CMV induce un estado proaterogénico debido a que altera la expresión de los antígenos de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, produce una mayor expresión de moléculas de adhesión (molécula de adhesión intercelular tipo I y selectina-E), crea un estado procoagulante y facilita una mayor captación de lipoproteínas por los monocitos y los macrófagos. El ciclo de replicación del CMV se caracteriza por la expresión de genes immediate-early (IE). Los genes IE aparecen en el núcleo de la célula infectada 1-6 horas después de la infección y están presentes incluso en la infección latente. Los productos proteicos de estos genes IE (IE1-72 y IE2-86) juegan un papel importante en modificar la expresión de los genes virales y de la célula huésped. Estas proteínas IE modulan la expresión de oncogenes y citocinas que, a su vez, aceleran la progresión y proliferación de las células musculares lisas. Este es probablemente el mecanismo por el que el CMV mediaría en la EVI. Recientemente se ha demostrado, en un modelo experimental de trasplante cardíaco en rata, cómo la transfección del plásmido IE2-86, mediante infusión intracoronaria, se asociaba con engrosamiento precoz de la íntima arterial coronaria (16).

Además, el genoma viral (no sólo de CMV, sino también de adenovirus, enterovirus, parvovirus y virus de Epstein-Barr) se ha encontrado en el tejido miocárdico de receptores pediátricos con disfunción del injerto, entre otras causas por EVI (17). Sin embargo, la presencia del virus en el corazón trasplantado afecto de EVI no ha sido concluyente. Mediante técnicas de inmunohistoquímica, hibridación in situ y PCR no se ha encontrado el genoma viral en los segmentos arteriales afectados de EVI (18). El papel exacto y la implicación de la infección por CMV en la patogénesis de la EVI no ha sido definitivamente demostrado y urge un ensayo clínico diseñado a tal efecto, para demostrar su verdadera implicación (19).

PROFILAXIS Y TRATAMIENTO Existen tres formas en que pueden ser prescritos antivirales para manejar la infección por citomegalovirus: profilaxis, preemptive o tratamiento. Profilaxis de la infección por CMV Las medias profilácticas encaminadas a reducir la incidencia de infección y enfermedad por CMV en el trasplante de órgano sólido incluyen: utilización de productos hematológicos CMV-negativos o filtrados para leucocitos, inmunización activa con una vacuna o profilaxis con agentes antivirales. El uso de productos hemáticos seronegativos para CMV es útil en la prevención de enfermedad por CMV en receptores de trasplante cardíaco, pero compleja cuando la población general tiene una alta prevalencia de seropositividad. En este contexto el empleo de productos hemáticos desleucocitados o filtrados para leucocitos se asocia con un bajo riesgo de transmisión de CMV (20). La vacuna con virus vivo atenuado se desarrolló en la década de 1970 y durante 13 años se condujeron ensayos clínicos, que tuvieron resultados dispares. El más amplio, desarrollado en la Universidad de Pennsylvania, si bien la vacunación no alteró la incidencia de enfermedad o infección, redujo la severidad de la enfermedad en el subgrupo de receptores de trasplante renal seronegativos (21). En 1983, los laboratorios MSD interrumpieron el desarrollo de la vacuna.

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La inmunoprofilaxis pasiva, empleando globulina hiperinmune anti-CMV (Cytotec®) juega un modesto papel en la profilaxis de la infección y enfermedad por CMV. Su administración confiere algún grado de eficacia, sobre todo en el trasplante renal (algo menos en el hepático y el cardíaco). Esta protección es mayor en el subgrupo de mayor riesgo (receptores seronegativos). La eficacia se atenúa cuando se emplea terapia antilinfocitaria. En una experiencia recientemente publicada, procedente de la Universidad de Viena (22), se analizó retrospectivamente la utilidad de la gammaglobulina hiperinmune como única profilaxis, en sus 377 pacientes trasplantados de corazón. A dosis de 1,5 mg/kg se administró en días 0, 1, 7, 14, 21 y 28 días del trasplante. El régimen de inmunosupresión fue de cuádruple terapia. En el seguimiento se diagnosticó enfermedad por CMV en el 21,5% de los pacientes, siendo el grupo más afectado aquel con D+ (sobre todo en R-, donde la incidencia alcanzó el 39,7%). Los autores concluyen que, en este grupo de pacientes, sería justificable una actitud profiláctica más agresiva. Las desventajas del uso de gammaglobulina hiperinmune son importantes: derivado hemático, administración intravenosa en intervalos frecuentes de tiempo (semanal) y principalmente el coste. La necesidad de profilaxis con fármacos para la infección por CMV en trasplante cardíaco ha sido muy debatida. La administración de un fármaco antiviral a una población, con el fin de prevenir el desarrollo de infección, debe contar con dos factores: primero, que la infección a prevenir sea suficientemente común o importante como para establecer una estrategia de prevención, y segundo, disponer de un régimen no tóxico y eficaz que justifique su uso. En la Figura 2 (Diapositiva 20) se reflejan distintos regímenes profilácticos con aciclovir, valaciclovir, globulina hiperinmune y ganciclovir oral e intravenoso. La eficacia de estos regímenes se atenúa con una intensa inmunosupresión, principalmente cuando se usa terapia antilinfocitaria para el tratamiento del rechazo agudo. La duración de la profilaxis es una importante variable. Si es demasiado corto, prolongaremos el periodo de incubación pero no alteraremos la incidencia de enfermedad (23). Por el momento, la estrategia profiláctica más efectiva contempla el uso de ganciclovir. En receptores se-

Figura 2

ronegativos, que reciben un órgano de donante seropositivo, se está empleando un régimen agresivo, que incluye un periodo de 7 o 14 días de ganciclovir intravenoso, seguido de tratamiento oral durante 3 meses. Atendiendo al tratamiento oral prolongado en receptores seronegativos, el ganciclovir oral se ha mostrado superior al aciclovir (24). Sin embargo, la absorción del ganciclovir oral es muy baja, precisándose dosis diarias de 2 a 3 gramos. A pesar de ello la biodisponibilidad del fármaco administrado por vía oral es baja (6%) y su administración prolongada podría ser responsable de la aparición de cepas virales resistentes. Es esperable que la reciente aparición de valganciclovir corregirá el uso subóptimo del ganciclovir oral. Esencialmente, 900 miligramos de valganciclovir (profármaco, éster de valina) producen un área bajo la curva equivalente a una dosis de 5 miligramos por kilogramo de peso de ganciclovir administrada por vía intravenosa (25). Recientemente (ICAAC 2002, San Diego) se presentó el estudio PV16000. Se trata de un estudio controlado, que comparó la eficacia de ganciclovir (GCV) oral (3 g día) con valganciclovir (VGCV) oral (900 mg día), ambos administrados durante los primeros 100 días postrasplante, en 372 receptores de trasplante de órgano sólido de alto riesgo (D+/R-). Los enfermos tratados con VGCV y durante el periodo de tratamiento mostraron menores cargas virales. Sin embargo, a los 6 meses de seguimiento las tasas de infección y enfermedad fueron similares (12,1% con VGCV y 15,2%

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con GCV). No hubo ningún caso de resistencia a ganciclovir en el grupo de VGCV y se observó en el 2% de los tratados con GCV. En receptores de trasplante cardíaco, seronegativos para CMV, el empleo de globulina hiperinmune, además de ganciclovir intravenoso, es más efectivo que el ganciclovir sólo en la prevención de enfermedad por CMV. Además, la terapia combinada impacta positivamente en la supervivencia y reduce el engrosamiento intimal coronario, medido por IVUS (15). Para los receptores seropositivos, aunque la profilaxis es efectiva, las estrategias preemptive se contemplan con una mejor relación coste-efectividad (1). Preemptive therapy de la enfermedad por CMV El concepto de tratamiento anticipado supone la administración de un fármaco antiviral a un subgrupo de pacientes, previo a la aparición de la enfermedad. Esto depende de la existencia de un marcador de laboratorio o de identificar unas características en los pacientes, que les haga más susceptibles a la enfermedad por CMV, en un momento en el que la terapia antiviral sea efectiva. Así, encontramos dos regímenes de tratamiento anticipado para prevenir la enfermedad por CMV: 1.- En receptores seropositivos, que no reciben terapia antilinfocítica, la incidencia de enfermedad clínica se sitúa entre el 10-15%. Cuando se usa inducción con antilinfocitarios, la incidencia aumenta al 25%. En receptores seropositivos, que reciben terapia de inducción, se han empleado múltiples regímenes de quimioprofilaxis. De estas estrategias se desconoce la relación coste-efectividad. La administración de un ciclo de ganciclovir intravenoso durante 28 días, en receptores seropositivos de trasplante cardíaco, ha demostrado que reduce la enfermedad por CMV, aunque no influye en los efectos indirectos inducidos por el virus (26). Recientemente se ha comprobado como efectiva una pauta de valaciclovir 2000 mg, 4 veces al día frente a aciclovir a dosis bajas de 200 mg, 4 veces al día, ambas pautas durante 90 días postrasplante, en un grupo de receptores de trasplante cardíaco seropositivos en los que se empleó como inducción globulina antitimocítica. Con la pauta de valaciclovir se retrasó sig-

nificativamente la antigenemia positiva (119 versus 19 días) y hubo menos incidencia de infección y enfermedad, aunque este último no alcanzó significación estadística probablemente por el escaso número de pacientes (27). Cuando en el seno de un rechazo agudo, en un receptor seropositivo, se emplea terapia antilinfocitaria, la incidencia de enfermedad por CMV alcanza el 65%. En este contexto, si durante el empleo de un ciclo de terapia antilinfocitaria se administra ganciclovir intravenoso, la incidencia de enfermedad por CMV retorna al nivel basal. 2.- En receptores positivos, en los que no se emplea terapia antilinfocitaria y fuera de los episodios de tratamiento para el rechazo agudo, probablemente la mejor estrategia sea monitorizar la viremia. Existen dos métodos ya discutidos en otros capítulos de esta monografía: antigenemia y PCR. Ambas tienen la virtud de cuantificar la carga viral y significarse en una fase preclínica de la infección por CMV. Además, sirven para controlar la eficacia del tratamiento. La monitorización del paciente seropositivo, durante el periodo de mayor susceptibilidad para la enfermedad por CMV (primeros 4 meses postrasplante), permite detectar viremia de riesgo para la enfermedad clínica y anticipar un tratamiento con ganciclovir intravenoso (28). Tratamiento de la enfermedad por CMV El tratamiento estándar de la enfermedad sintomática por CMV, en el trasplante de órgano sólido, consiste en un ciclo de ganciclovir intravenoso, a dosis de 5 miligramos por kilogramo de peso cada 12 horas, administrando cada dosis durante una hora. La duración óptima del tratamiento antiviral en un paciente individual no se conoce. Habitualmente se administran ciclos de 2 a 3 semanas, pero se recomienda mantener el tratamiento hasta que se ha negativizado la antigenemia o la PCR. Cuando existe enfermedad invasiva, especialmente neumonía, muchos grupos prescriben globulina anti-CMV hiperinmune, aunque no existen ensayos controlados en receptores de trasplante de órganos que sustenten esta opción (1). Como el ganciclovir se excreta principalmente por vía renal, la dosis debe ser ajustada en casos de in-

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suficiencia renal. Los efectos secundarios del ganciclovir en el trasplante de órgano sólido son: leucopenia, trombocitopenia, anemia, eosinofilia, hipoplasia de médula ósea, hemólisis, náusea, diarrea, toxicidad renal, fiebre, rash, crisis y alteraciones del perfil hepático. Se deben monitorizar la fórmula, el recuento y la función renal durante el tratamiento con ganciclovir. En el momento actual, todos los CMV aislados, que producen el primer episodio de enfermedad clínica, son sensibles a ganciclovir (29). La posibilidad de resistencia viral debe considerarse en pacientes con una pobre respuesta clínica o en los que persiste la replicación viral durante el tratamiento con ganciclovir. Mutaciones en los genes virales timidina-cinasa y/o ADN-polimerasa parecen mediar esa resistencia. La resistencia al ganciclovir es un problema en los pacientes con infecciones recurrentes. Se han descrito especialmente en aquellos pacientes con una elevada carga viral, que han recibido tratamientos inadecuados de ganciclovir oral o intravenoso y/o aumento del tratamiento inmunosupresor por rechazo (30). Otros fármacos con actividad anti-CMV, especialmente el foscarnet, son demasiado tóxicos, sobre todo en los pacientes tratados con anticalcineurínicos. Sin embargo, en presencia de resistencia o intolerancia a ganciclovir, su uso está justificado. La dosis de inducción es de 60 miligramos por kilogramo de peso cada 8 horas por vía intravenosa, seguida de un mantenimiento de 90 miligramos por kilogramo al día. Sus efectos secundarios más frecuentes son nefrotoxicidad, anemia, hipomagnesemia, hiperfosfatemia, hipofosfatemia, hipercalcemia, hipocalcemia, náuseas, vómitos y crisis comiciales. Parece que la combinación del tratamiento antiviral con ganciclovir y foscarnet debe ser estudiada, ya que in vitro, estos agentes tienen actividad sinérgica.

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