P. DE LA PEÑA, ET AL

Epilepsia postraumática P. de la Peña, J. Porta-Etessam Resumen. La epilepsia postraumática es una complicación conocida de los traumatismos craneoencefálicos (TCE). Hay una extensa literatura sobre ella con datos contradictorios y preguntas no contestadas. Se realiza en el presente artículo una revisión y actualkzación de la literatura poniendo especial énfasis en las definiciones actuales, incidencia, los factores de riesgo, así como en la valoración del tratamiento preventivo en función de la fisiopatología. Aportamos los datos de un estudio retrospectivo de los casos observados en los últimos 15 años en nuestra unidad, analizando los posibles factores predictivos de la evolución de las crisis. La incidencia de la epilepsia postraumática está en relación con la gravedad del trauma, siendo uno de los principales factores de riesgo la existencia de lesiones focales, especialmente hemorrágicas. El tratamiento preventivo con los fármacos antiepilépticos es sólo útil durante la primera semana en el grupo de riesgo de poder desarrollar crisis tempranas, no se ha demostrado útil para evitar la epilepsia postraumática. Otros tratamientos: antioxidantes, antagonistas del calcio e inhibidores del glutamato permanecen en el campo experimental en el momento actual [REV NEUROL 1998; 26: 256-61]. Palabras clave. Epilepsia postraumática. Etiopatogenia. Factores de riesgo. Fisiopatología. Pronóstico. Traumatismo craneal. Summary. Post-traumatic epilepsy is a well-known complication of head injury (TCE). There is extensive bibliography on the subject which contains contradictory data and unanswered questions. In this paper we review and update the literature emphasizing particularly current definitions, incidence, risk factors and evaluation of prophyllactic treatment in relation to the physio-pathology. We give data of a retrospective study of the cases observed during the past 15 years in our unit, analyzing the factors which may help to predict the evolution of these crises. There is a relationship between the incidence of post-traumatic epilepsy and the severity of injury. One of the main risk factors is the presence of focal lesions, particularly haemorrhagic lesions. Prophyllactic treatment with anti-epileptic drugs is only effective during the first week in the group at risk of developing early crises. It has not been shown to be of use in preventing post-traumatic epilepsy. Other treatments, such as antioxidants, calcium antagonists and glutamate inhibitors are still only at an experimental stage [REV NEUROL 1998; 26: 256-61]. Palabras clave. Post-traumatic epilepsy. Aetiopathogenesis. Risk factors. Physio-pathology. Prognosis. Head injury.

INTRODUCCIÓN El traumatismo craneoencefálico (TCE) y sus secuelas constituyen un problema importante en la sociedad moderna. Los accidentes de tráfico, laborales, domésticos, así como las guerras locales seguirán durante años contribuyendo al número de casos. La epilepsia postraumática (EPT) constituye una de las complicaciones tardías más comunes y graves de los mismos, siendo el 2% de las causas de epilepsia en los estudios poblacionales [1]. A pesar de que esta asociación TCE-EPT se conoce desde la antigüedad, ‘ya Hipócrates describía una caso de crisis en el hemicuerpo derecho después de un TCE izquierdo’ [2] y a pesar del gran número de artículos escritos, todavía hay preguntas que no están totalmente contestadas: ¿Qué pacientes después de un TCE tienen mayor riesgo de desarrollarla? o ¿por qué ciertos pacientes tienen EPT después de un TCE leve y otros después de uno grave no la desarrollan? Esta parcial ignorancia es debida en primer lugar a la complejidad de los mecanismos desencadenados en el TCE, que posibilitan que el daño sea más extenso del que podemos observar por los datos clínicos y pruebas realizadas, existiendo procesos patológicos más difusos, a los que se suman otros factores, como alteraciones respiratorias, circulatorias y mayor índice de ingesta de alcohol… que pueden contribuir a modificar el efecto epileptógeno del propio traumatismo. Recibido: 16.10.97. Aceptado: 16.10.97. Sección de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid, España. Correspondencia: Dra. Pilar de la Peña. Sección de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Avda. de Andalucía, Km. 5,400. E-28041 Madrid. Fax/módem: (34 1) 448 9406. E-mail: [email protected].  1998, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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En segundo lugar la extensa literatura sobre el tema es en muchos casos contradictoria y difícil de valorar: con confusión en definiciones y términos, mezclando crisis, epilepsia, desorden convulsivo, crisis tempranas y tardías, intensidad de traumatismo, tipo de injuria… y con distintos criterios de inclusión-exclusión y duración en el seguimiento [3]. En este artículo se realiza una revisión de la literatura, concretando los datos que actualmente se aceptan en cuanto a definiciones, incidencia, factores de riesgo y posibles tratamientos preventivos en función de la etiopatogenia de la EPT y se aporta el análisis de nuestra serie, centrada fundamentalmente en posibles factores predictivos, de la evolución de las crisis una vez instaurada la EPT. DEFINICIONES Aunque parezca obvio por conocido conviene recordar que una crisis epiléptica (CE) es una crisis cerebral resultante de una descarga cerebral excesiva. La epilepsia es un desorden crónico cerebral caracterizado por crisis recurrentes. Las CE que se observan durante y después del TCE se han clasificado según el tiempo de aparición en: 1. Crisis tempranas, las que debutan en la primera semana;Se denominan inmediatas si ocurren a los 5, 10, 60 minutos o incluso en las primeras 24 horas, y diferidas si ocurren entre las 24 horas y la primera semana. 2. Crisis tardías las que aparecen a partir de la primera semana (con un 95% de incidencia en los 3 primeros años) [2,4]. Probablemente son diferentes los mecanismos fisiopatológicos, factores desencadenantes, dependencia de la edad, tipo de crisis y su actuación como factores de riesgo para desarrollar EPT. Como el término epilepsia implica recurrencia actualmente se considera más adecuado el uso de epilepsia postraumática para las crisis de aparición tardía y recurrente [3]. El TCE se clasifica en cuanto a intensidad en grave, moderado

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XXXV REUNIÓN DE LA LECE Tabla I. Factores de riesgo en crisis tempranas. Factor

Riesgo (%)

Fractura lineal

6

Fractura lineal en < 5 años

9

Pérdida de conciencia > 24 h

12

Déficit focal

13 10-19a

Fractura deprimida Penetración duramadre

26

Hematoma intracraneal

15-41b

Lesión focal cerebral

43

Daño cerebral difuso

53

Pérdida de conciencia >7 días a

7

cativo. Las crisis tempranas pueden aparecer aisladas, más frecuentemente en niños y TCE leves, recurrentes y/o status, pudiendo añadir en este caso un mayor riesgo de daño cerebral si no se actúa con rapidez. En las series anteriormente citadas [11,12] la presencia de crisis tempranas no aumentó la mortalidad ni la morbilidad. Constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de EPT: 25% que es dependiente de la edad, un 33% en mayores de 16 años y un 17% en menores [8,9]. Para muchos autores es importante la frecuencia de las crisis, así, según aparezcan de forma única, recurrente o status, el riesgo de desarrollar EPT es del 4, 26 y 38%, respectivamente [9]. Si el TCE es grave la aparición de crisis tempranas no aumenta el riesgo de EPT, sin embargo, si aparecen después de un TCE leve y moderado aumenta el riesgo tanto en niños como en adultos. Las crisis tempranas inmediatas ocurren con más frecuencia en niños (1-5 años); la mayoría son generalizadas y se asemejan a las crisis convulsivas de los modelos experimentales. No parece que tengan importancia como factor de riesgo para la EPT [2].

b

El riesgo se incrementa si se asocian otros factores. En el hematoma epidural el riesgo es menor. Tomado de [2].

y leve según criterios de Anneger y escala de coma de Glasgow (ECG) [5,6]: – TCE leve: no hay fractura, amnesia postraumática o pérdida de conciencia menor de 30 minutos y puntuación ECG de 13 a 15. – TCE moderado: amnesia o pérdida de conciencia durante un período superior a 30 minutos y menor de 24 horas; existe fractura y puntuación ECG 9-12. – TCE grave: existencia de hematoma intracraneal y contusión cerebral, ausencia de conciencia mayor de 24 horas y puntuación ECG menor de 8. Se debe indicar si la serie de pacientes es de civiles o militares porque implican distintos mecanismos de producción y factores de riesgo. CRISIS TEMPRANAS Aunque no se incluyen dentro de la EPT, aparecen con una incidencia alta en los TCE y son un claro factor de riesgo para el desarrollo de la misma. Para Anneger [5] son las que aparecen en el momento del TCE o cuando el paciente está todavía bajo los efectos del mismo, ocurriendo la mayoría en la primera semana. Fue Jennet quien marcó más claramente el límite [3,7,8] mostrando que reunían unas características comunes: mayor incidencia en la primera semana que en las siete siguientes, frecuentemente focales, limitadas a cara y mano, y recurrencia en menor grado que las crisis que aparecen tardíamente. La incidencia de las crisis tempranas en series no seleccionadas, usualmente de trauma cerrado, es del 3 al 6% [9]. Los principales factores de riesgo para su aparición se exponen en la tabla I. Son más frecuentes en niños, aunque si el TCE es grave la incidencia es similar en niños y adultos (35%) con puntuación en la ECG de 8 o menor [10]. En dos series recientes de adultos de TCE moderados y leves [11,12 ] la incidencia de crisis tempranas es de 4,1 y 2,36%, respectivamente. En el primer grupo se encuentra un TC patológico en un 64,8% (hemorragia, contusión), en el segundo los TC son normales en el 53%. La mayor incidencia en estas series respecto a la señalada por otros autores, que varía entre un 0,4 y un 0,7% [5,13], se explica por datos demográficos, con mayor número de accidentes por moto o peatonales que de automóvil, lo cual resulta etiológicamente signifi-

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EPILEPSIA POSTRAUMÁTICA Incidencia La baja incidencia de EPT en muchas series (2-5%) [5,8] refleja la incidencia de la misma después de cualquier tipo de TCE y minimiza el problema, ya que aproximadamente el 80% de los TCE son leves y la incidencia de la EPT en éstos está por debajo del 5%. Sin embargo, en los paciente con TCE graves la incidencia es del 15-20%. Incidencias tan dispares (0,1-75%) se encuentran por la no diferenciación entre tipos de TCE, entre crisis tempranas y tardías, y los distintos tiempos de seguimiento [3]. En general, se debe correlacionar con la gravedad del traumatismo [5,14]: – Severo: 7% el primer año y 11% a los 5 años. – Moderado: 0,7% el primer año y 1,6 a los 5 años. – Leve: 0,1 el primer año y 0,6 a los 5 años. El riesgo de crisis en cualquier momento no es significativamente distinto en el grupo de traumatismos leves respecto a la población general. En TCE graves y moderados el riesgo de desarrollar EPT es 2,6 veces mayor; RR 1,7 en el primer año, 4,4 durante los siguientes 4 años y de 1,4 posteriormente [10]. Factores de riesgo. Historia natural. Pronóstico Factores de riesgo La posibilidad del desarrollo de la EPT no sólo se debe relacionar con el tipo y gravedad del TCE sino que debe analizarse la presencia de determinados factores que inciden de forma importante en la aparición de la misma, sobre todo si se combinan. Desde los trabajos de Jennet se admiten como ‘factores de riesgo’: la existencia de fractura deprimida, hematoma intracraneal, crisis tempranas, duración de la pérdida de conciencia y coma, presencia de signos focales y heridas penetrantes con laceración de la duramadre. Las cifras que se han publicado en los distintos trabajos son variadas; así, la fractura deprimida varía entre un 3 y 60%, según se consideren aisladas o en combinación con otros factores [3]. Si se consideran los hematomas varía su incidencia entre un 12 y 43%, según se consideren en conjunto o se desglosen entre intra y extradurales [2,3], o si la pérdida de conciencia se desglosa en distintos tipos de duración. Así, en comas de una semana la incidencia es de un 15% y aumenta a un 35% si la duración de coma es aproximadamente de tres semanas.

257

P. DE LA PEÑA, ET AL Tabla II. Factores de riesgo en la epilepsia postraumática. Factor

Riesgo (%)

Heridas penetrantes

53

Hematoma intracerebral

39

Daño cerebral focal en TC

32

Crisis tempranas

25

Fractura deprimida con afectación dural

25

Hemorragia extra o subdural

20

Fractura deprimida

20

Pérdida de conciencia > 24 h

5

Fractura lineal

5

Contusión moderada

1

Tomado de [9].

En este momento la introducción de la TC ha añadido nuevas claves a la valoración de estos factores, matizando alguno de ellos y con una clara base fisiopatogénica, como posteriormente veremos. El factor de riesgo más relevante es la existencia de lesión focal, fundamentalmente si ésta es hemorrágica [15,16]. En estas series los pacientes con TC normal o con alteraciones difusas no desarrollan EPT y los enfermos con hematoma tienen una incidencia del 32%. También la TCE aporta datos importantes en las lesiones penetrantes, relacionando claramente el riesgo de EPT con el volumen de pérdida de masa cerebral (42% en pérdidas de 25 ml que aumenta al 80% si es mayor de 75 ml) [17]. En función de las características del TCE, datos clínicos y hallazgos en la TC, se han elaborado fórmulas matemáticas para predecir el riesgo de EPT [18,19]. En la tabla II se señalan los principales factores de riesgo y su incidencia en TCE cerrados y abiertos. Este riesgo aumenta si se asocian varios factores o según qué áreas cerebrales estén afectadas (rolándica 42%, parietal 36%, temporal 32%, frontal 29% y occipital 25%). Los datos sobre el papel que puede desempeñar la predisposición genética en la aparición de la epilepsia postraumática son escasos y contradictorios [2,17,20,21]. En TCE graves la incidencia de la misma es mínima pero puede tener valor en los TCE leves, especialmente si la historia familiar es en primer grado [22,23]. Historia natural y pronóstico de las crisis El intervalo de aparición de las crisis es bastante similar en TCE de civiles y militares (50-60%) durante el primer año, 70-80% en el segundo y 90% a finales del tercero, pero hasta un 5% pueden aparecer alrededor del décimo año después del TCE [2]. A los 10 años las crisis pueden haber cesado en un 50% de los pacientes y en un porcentaje similar se mantienen a los 15 años de evolución [20,21]. La duración de la EPT parece estar relacionada con la frecuencia de las crisis: a mayor frecuencia, mayor persistencia. Tiene un valor predictivo el número de crisis durante el primer año en relación con la gravedad posterior [17], también se ha relacionado con mayor recurrencia y persistencia si son crisis parciales [21]. En cuanto al tipo de crisis un 75% son parciales (la mayoría complejas), de las cuales un 50% se generalizan y el restante 3035% son generalizadas [7].

258

En la revisión realizada en nuestra unidad el peor control de las crisis aparece significativamente relacionado con lesiones hemorrágicas en la TC y con TCE graves, en relación con el tipo de crisis el grupo de peor control fue el de crisis parciales complejas. Existe poca información sobre la mortalidad de la EPT, si la hay, en relación con las crisis tempranas siendo de un 9% frente a un 5% según estén o no presentes. Los datos de mortalidad recogiendo todos los tipos de epilepsia indican una disminución de la expectativa de vida, posiblemente por accidentes o muerte súbita. En un estudio poblacional de la Clínica Mayo la mortalidad descrita en pacientes epilépticos, incluida la EPT, es mayor en los dos primeros años tras el diagnóstico, posteriormente sólo está levemente incrementada respecto al resto de la población [24]. Aportación de las pruebas de imagen y funcionales Las pruebas de imagen funcionales y estáticas podrían ser útiles a la hora de valorar los distintos factores de riesgo. Actualmente la TC ha aportado nuevos datos a los factores de riesgo ya conocidos demostrando la importancia de la presencia de lesiones focales, especialmente hemorrágicas, tanto en la aparición de crisis tempranas como en la de las tardías. La resonancia magnética (RM) es una prueba más sensible que la TC para detectar lesiones focales parenquimatosas en los pacientes con crisis refractarias [25]. En las series de TCE leves y moderados se obtiene mayor presencia de imágenes de contusión cortical y subcortical con RM que con TC [26]. A pesar de su mayor sensibilidad, no es una prueba que se realice en fase aguda en TCE graves o habitualmente en TCE moderados o leves, por distintas razones (técnicas, costes…). Dada la clara correlación entre las lesiones focales y el posterior desarrollo de EPT, la RM puede ser una prueba útil en la fase postaguda del TCE en el grupo con factores de riesgo y TC normal; y también, en el estudio de las crisis refractarias postraumáticas para localizar focos de gliosis, especialmente las gliosis mesiales en los pacientes que presentaron el TCE antes de los cinco años [27]. No existen datos en la actualidad sobre el valor de la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) como factor predictivo en la fase aguda del TCE. Sin embargo, conocemos su utilidad a la hora de evaluar el daño cerebral en pacientes con TCE leves y moderados con TC y RM normales [28]. Conjuntamente con el EEG tiene un importante función localizadora, aunque esta correlación es menor en la epilepsia postraumática al obtenerse más defectos de perfusión difusos y multifocales [29]. El EEG es una prueba controvertida como factor predictivo en la EPT. Pacientes que desarrollan EPT pueden presentar un trazado normal en fases precoces [30], aunque otros autores relacionan la presencia de puntas focales en el EEG y la aparición de EPT [31]. En el 42% de los pacientes con EPT establecida se encuentran EEG anormales a los 12 años del TCE [31]. De éstos, un 9% presentan puntas focales y el 33% restante actividad lenta focal. Sin embargo, existen pacientes en los que persisten EEG anormales y no han desarrollado crisis clínicas [31]. Sería interesante aumentar la sensibilidad de esta prueba (pruebas de activación, monitorización, montajes especiales) en los grupos de riesgo y en la fase precoz, al presentarse la epilepsia clínicamente en un 50% durante el primer año. Tratamiento profiláctico. Fisiopatología y etiopatogenia El conjunto de los datos experimentales actuales sugieren que los mecanismos de la epileptogénesis y los mecanismos que produ-

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cen las crisis una vez que el foco epiléptico se ha establecido son diferentes y, por tanto, parece razonable asumir que los fármacos que previenen la epileptogénesis pueden ser distintos de los que previenen las crisis [32]. En los modelos experimentales de crisis inducidos por aluminio, cobre y hierro se observó un efecto preventivo de difenilhidantoína (DPH), fenobarbital (PB) y carbamacepina (CBZ) si se administraban inmediatamente después de la aplicación del agente epileptógeno, observación que se hizo extensiva más tarde al valproato (VPA) [33]. Actualmente se ha observado el mayor efecto neuroprotector de la vigabatrina en los daños neuronales provocados por crisis repetidas [32]. Los primeros estudios clínicos con DPH y PB aportaron datos positivos y recomendaban, por tanto, el tratamiento preventivo [33,34]. Posteriormente distintos estudios prospectivos de casoscontroles no observaron diferencias significativas entre tratados y no tratados, con excepción de su utilización en el control de las crisis tempranas donde disminuye el riesgo de aparición en un 73% [35-38]. Como los fármacos antiepilépticos no parecen ser útiles para inhibir la epileptogénesis, se intentan otras estrategias terapéuticas basadas en la fisiopatología de la misma. En el foco epileptógeno existe una pérdida neuronal, gliosis reactiva, receptores alterados y/o ‘sprouting’ axonal, hay pérdidas de interneuronas gabaérgicas y formación de circuitos excitadores recurrentes, así como cambios en el microambiente celular provocados por la gliosis reactiva. Estos cambios morfológicos conducen a una alteración en el equilibrio excitador-inhibidor [39]. Las alteraciones bioquímicas subyacentes a los cambios anteriormente descritos se inician en el TCE por distintas injurias [2]: fragmentos óseos, metálicos, necrosis y fundamentalmente por la presencia de Fe, liberado del catabolismo de la sangre, que activa la formación de radicales libres e inicia los procesos de peroxidación de lípidos y ácidos grasos poliinsaturados de la membrana neuronal causando una disrupción de la misma. Se alteran corrientes de Na, K y Ca con producción de una depolarización anómala, liberación de glutamato con activación de los receptores NMDA que, a su vez, provoca mayor depolarización y liberación de calcio, que puede ocasionar alteraciones del citoesqueleto y muerte celular [2,7,38,40,41]. La liberación de hierro es, por tanto, un factor histopatológico prominente en el desarrollo de la EPT y explica el valor predictivo como factor de riesgo de las hemorragias intradurales. Hay dudas sobre el papel de la gliosis en la EPT. En la patogenia de la epilepsia las escaras gliales desempeñan un papel importante: la glía alterada modifica el microambiente iónico extracelular. Pero en el caso de la EPT hay quienes piensan que puede proteger, por su papel tampón, manteniendo la homeostasis del potasio intracelular previniendo la aparición de descargas neuronales. Para Majkowskij, la EPT puede resultar de dos procesos contrapuestos entre sí: primero por la epileptogénesis posibilitada por los cambios bioquímicos ya descritos, y segundo por el desarrollo de gliosis alrededor del área epileptogénica. Si el primero se desarrolla más rápido aparecerán crisis, si ocurre lo contrario no. Esta teoría contesta en parte a la cuestión de por qué unos TCE desarrollan epilepsia postraumática y otros no [2]. Aunque en este momento el mejor tratamiento preventivo de la EPT sigue siendo, como indica Cavennes, el evitar los TCE aumentando las medidas de seguridad [20,21], la ‘antiepileptogénesis’ es una posibilidad profiláctica, pudiendo ser efectiva dados los cambios bioquímicos descritos, los agentes antioxidantes, antagonistas del calcio, inhibidores del glutamato y antagonistas de los receptores NMDA [38,41].

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Tabla III. Principales características de los enfermos de nuestra serie. Número de enfermos

108

Varones

82

(75,9%)

Mujeres

26

(24,1%)

Edad media de inicio

42,7

Características y pruebas inmediatas Alteración de conciencia

79

(73%)

Signos focales

42

(38,9%)

Crisis tempranas

14

(13%)

Leve

19

(17,6%)

Moderado

37

(34,3%)

Grave

52

(48,1%)

Alteraciones en el TCE

59

(54,6%)

< 1 año

46

(42,6%)

1 a 5 años

33

(30,6%)

> 5 años

29

(26,8%)

Generalizada

21

(19,4%)

Parcial simple

19

(17,6%)

Parcial compleja

17

(15,7%)

51

(47,2%)

Asintomáticos

76

(70,4%)

>50% de control

21

(19,4%)

50% ONTROL 50% Control

20