MESA: CONTROVERSIAS EN LA EPOC

EPOC… ¿Una enfermedad inflamatoria? J.J. Soler Cataluña Unidad de Neumología. Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Requena. Valencia

La EPOC se caracteriza por la presencia de una limitación al flujo aéreo con escasa reversibilidad, que generalmente es progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anómala de los pulmones frente a la inhalación de sustancias o gases nocivos1. La característica principal que define la enfermedad es la limitación al flujo aéreo. Sin embargo, nuevas evidencias señalan la existencia de importantes manifestaciones sistémicas, capaces incluso de condicionar el pronóstico2,3. Numerosos estudios atribuyen a la inflamación un papel preponderante en la etiopatogenia de la enfermedad; no obstante, la complejidad de este proceso, en el que se incluyen diferentes tipos celulares y una amplia variedad de mediadores inflamatorios, es enorme. De hecho, la relación existente entre los diferentes tipos celulares, las citocinas y la secuencia de eventos que concluyen con la limitación al flujo aéreo, la destrucción del parénquima pulmonar y las manifestaciones extrapulmonares está por dilucidar. La constatación de que la EPOC es una enfermedad inflamatoria crónica compleja pasa por revisar cuáles son los principales hallazgos inflamatorios, evaluar su relación con las manifestaciones clínicas de la enfermedad, tanto pulmonares como sistémicas y, en última instancia, conocer el papel que desempeña el tratamiento antiinflamatorio. INFLAMACIÓN PULMONAR EN LA EPOC Cambios celulares El desarrollo de la EPOC se asocia a cambios estructurales y celulares, que afectan tanto a las vías aéreas centrales, como a las periféricas. No obstante, el proceso inflamatorio se extiende también al parénquima y las arterias pulmonares. En la actualidad se acepta que el humo del tabaco es el principal causante de una reacción inflamatoria que afecta por completo al árbol traqueobronquial. Esta reacción inflamatoria puede observarse en ausencia de limitación al flujo aéreo4,5. No obstante, es más intensa en el paciente con EPOC. Los estudios que revisan la vía aérea central de los fumadores han demostrado que en la pared bronquial existe un importante infiltrado celular con linfocitos T y macrófagos. Los neutrófilos, que son escasos en la pared, sin embargo se observan con frecuencia en la luz bronquial4,6. En la vía aérea periférica, las lesiones consisten en un infitrado en la pared bronquial de células mononucleares y acúmulos de macrófagos5. Cuando se estudia el patrón celular, la única diferencia entre fumadores con o sin EPOC REV PATOL RESPIR 2006; 9(SUPL. 1): 15-19

es la existencia de un aumento en el número de linfocitos T citotóxicos CD8+. Éstos, además, se correlacionan de forma significativa con el volumen espiratorio máximo durante el primer segundo (FEV1)7, lo que sugiere un papel en la progresión de la enfermedad. Los fumadores también presentan mayor inflamación con predomino de células mononucleares en el parénquima pulmonar8, constantándose de nuevo correlación entre el grado de inflamación y el de destrucción tisular9. En las arterias pulmonares el cambio morfológico más frecuentemente observado en la EPOC consiste en un engrosamiento de la íntima producido por proliferación de células de músculo liso y depósito de fibras de colágeno10,11. Recientemente, se ha demostrado la existencia de infiltración celular de linfocitos T citotóxicos CD8+ en la adventicia11. Estos cambios se asocian con anormalidades funcionales del endotelio que afectan a la liberación de sustancias vasodilatadoras12. Citocinas En los mecanismos de defensa e inflamación participa una compleja red de citocinas, que tienen por objeto activar y reclutar células durante la respuesta inmune13. Estos mecanismos están integrados por receptores extracelulares que actúan mediante unas señales en cascada que, de forma directa y coordinada, inducen respuetas intracelulares. El factor de necrosis tumoral (TNF)-α es una potente citocina proinflamatoria que ejerce su actividad mediante la interacción con dos receptores de membrana, que estructuralmente están relacionados pero que presentan funciones distintas, los TNF-R55 y TNF-R7513. El TNF-α coordina el proceso inflamatorio a nivel celular estimulando el aumento en la expresión de moleculas de adhesión en leucocitos y células endoteliales, con una regulación al alza de otras citocinas proinflamatorias, como interleukina (IL)-1 e IL-613. En pacientes con EPOC grave se ha encontrado un aumento de los niveles de TNF-α en el esputo inducido14. También se han observado unos niveles significativamente más elevados entre estos pacientes del TNF-R55 soluble en esputo, encontrándose una relación inversa con el FEV115. Generalmente la inflamación, no sólo se caracteriza por una regulación al alza de las citocinas proinflamatorias, sino también por una disminución de citocinas antiinflamatorias o de citocinas inhibitorias, junto a sus receptores solubles. Las citocinas inhibitorias incluyen la IL-10, transforming growth factor (TGF)β, IL-11 y el receptor antagonista de la IL-1, que se libera para li15

mitar la duración y extensión del proceso inflamatorio13. Existe escasa información sobre estas proteínas antiinflamatorias. Un estudio encontró niveles más bajos de IL-10 en esputo de pacientes con EPOC16. La migración de neutrófilos hacia la vía aérea ha sido un área de alto interés, dado el aumento de neutrófilos en esputo de los pacientes con EPOC y la naturaleza transitoria de estas células. Distintos estudios indican que la producción endógena de IL-8, una quimiocina, juega un papel sustancial en el reclutamiento de neutrófilos, su activación y la amplificación de la respuesta inflamatoria posterior. La IL-8 se ha detectado en el lavado alveolar de fumadores activos17 y en esputo de pacientes con EPOC15. Los niveles en esputo correlacionan muy bien con el grado de obstrucción al flujo aéreo en la EPOC18. Niveles elevados de la proteína quimioatractiva de monocitos (MCP)-1 también se ha encontrado en esputo de estos pacientes19, al igual que sucede con el leucotrieno B4 (LTB4), un potente quimoatrayente de neutrófilos20. Limitación al flujo aéreo e inflamación pulmonar En el origen de la limitación al flujo aéreo se han destacado 3 mecanismos: a) la pérdida de elasticidad y la destrucción de los filamentos alveolares de la vía aérea dentro del parenquima pulmonar, como resultado del enfisema, lo que supone una pérdida del tejido de apoyo y un cierre dinámico de la pequeña vía aérea durante la espiración; b) el estrechamiento de la vía aérea periférica como resultado de la inflamación y remodelado de la pared bronquial; y c) la oclusión de la luz de la pequeña vía aérea por secreciones mucosas. Estos tres mecanismos interactúan entre ellos y todos pueden ser inducidos por la inhalación del humo del tabaco y otros agentes nocivos. No obstante, la contribución de cada uno puede variar de persona a persona21. Recientemente, Hogg et al.22, mediante la cuantificación de los cambios histológicos en la pequeña vía aérea a diferentes estadios de la enfermedad, han encontrado que existe una asociación significativa entre la gravedad de la enfermedad, medida medidante el FEV1, y el engrosamiento de la pared de las pequeñas vías aéreas. El aumento del tamaño de la pared resulta de la infiltración de ésta por parte de células inflamatorias (macrófagos, neutrófilos y linfocitos) y también de cambios estructurales, entre los que destaca un aumento en la musculatura lisa y la presencia de fibrosis subepitelial y en la parte externa de la pared bronquial. Los autores resaltan la importancia de la inflamación en la pequeña vía aérea como determinante de la progresión de la enfermedad, de tal forma que, a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad, también lo hace el grado de inflamación22. Esta observación es muy importante, ya que sugiere que el tratamiento antiinflamatorio debería ser de valor en todos los estadios de la enfermedad. La oclusión de la luz de la pequeña vía aérea por secreciones provinientes de las células caliciformes y del exudado inflamatorio también se asoció con el grado de la enfermedad. No obstante, esta asociación fue débil. En la patogénesis del enfisema, la hipótesis más aceptada sostiene la existencia de un desequilibrio proteasa-antiproteasa23. Este proceso puede ser de origen ambiental (p. ej:. como consecuencia del estrés oxidativo del humo del tabaco), genético (p. ej: déficit de alfa-1-antitripsina) o estar vinculado al propio proceso inflamatorio. En este último caso, las células inflamatorias activadas liberarían elastasas capaces de destruir el tejido pulmonar, sobrepasando la actividad antiproteasa protectora. El principal origen de las elastasas son los neutrófilos y los macrófagos. Los pro16

ductos implicados son la elastasa leucocitaria, proteinasa 3, metaloproteinasas de matriz, cistein proteasas y los activadores del plasminógeno23. Amplificación de la inflamación Los cambios inflamatorios y el desequilibrio proteasa/antiproteasa en la EPOC también se observan fumadores sin EPOC, aunque en menor extensión14,24,25, lo que sugiere que el descenso acelerado de la función pulmonar de la EPOC puede ser debido a una amplificación de la respuesta inflamatoria normal a los irritantes. Se ha sugerido que las diferencias entre fumadores podrían explicarse por polimorfismos en los genes que se encargan de codificar las citokinas, las proteínas antinflamatorias o las antiproteasas26. Otra hipótesis atribuye un papel etiopatogénico a la infección vírica latente27. La secuencia E1A de adenovirus latente se ha encontrado con más frecuencia en los pulmones de pacientes con enfisema que en fumadores control y esto se correlaciona con un incremento de la respuesta inflamatoria24. La transfección de E1A en células epiteliales humanas produce un aumento de la activación del factor de transcripción nuclear (NF)-kB con el consiguente aumento en la liberación de IL-8 y la producción de TGF-β1, sugiriendo un mecanismo molecular para la amplifiación de la respuesta inflamatoria28. Otro mecanismo molecular que puede estar implicado en la amplificación de la respuesta inflamatoria es una disminución, en los macrófagos alveolares, de la actividad en la deacetilasa de las histonas (HDAC). La HDAC está implicada en la transcripción de los genes inflamatorios al revertir la acetilación de las histonas nucleares29. En pacientes con EPOC existe una marcada reducción en la actividad HDAC, cuando se comparan con fumadores sin EPOC30. Esto puede producir una amplificación de la expresión de genes inflamatorios. Inflamación persistente tras abandonar el consumo de tabaco Al abandonar el tabaquismo no parece existir una resolución en la respuesta inflamatoria de la vía aérea, especialmente en la enfermedad avanzada24,31. Esto sugiere que existe un mecanismo que perpetúa una inflamación crónica. Los mecanismos son actualmente desconocidos. No obstante, existen diversas hipótesis que podrían explicar este fenómeno. Una de ellas sugiere la existencia de algún otro mecanismo, diferente al tabaco, capaz de inducir inflamación persistente. Un posible candidato sería la colonización bacteriana en las vías aéreas inferiores. Según Hogg et al.22, la infección latente produciría un incremento en el número de linfocitos T activados, entre los que se incluirían células T de memoria capaces de perpetuar la inflamación crónica. Otra hipótesis reciente sugiere la existencia de un componente autoinmune en la EPOC32. Los auto-anticuerpos podrían actuar directamente contra los antígenos del tabaco o frente a auto-antígenos endógenos, resultado de la inflamación inducida por el tabaco y el daño oxidativo pulmonar. INFLAMACIÓN SISTÉMICA EN LA EPOC Células inflamatorias circulantes Diversos estudios han demostrado cambios en distintas células inflamatorias de sangre periférica, especialmente neutrófilos y linfocitos. La activación de los neutrófilos de sangre periférica, produciendo potenciación de la respuesta citotóxica y migratoria ha sido observada en estos pacientes33. Estudios recienREVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 9 SUPL. 1 - MARZO 2006

tes también indican que los linfocitos circulantes pueden tener una función anormal. Por ejemplo, se ha observado un aumento de actividad citocromo oxidasa, la enzima terminal de la cadena respiratoria mitocondrial34. Mediadores inflamatorios en plasma En la última década, distintos estudios en que se investigaban las manifestaciones sistémicas de la EPOC han demostrado niveles circulantes de mediadores inflamatorios, como reactantes de fase aguda o citocinas13. Schols et al.35, observaron un aumento de la proteína C reactiva (PCR) en pacientes con EPOC estable que presentan pérdida de masa libre de grasa. Un estudio epidemiológico danés, sobre una cohorte de 8.955 sujetos, demostró que un aumento en los niveles de fibrinógeno, se asocian a una menor función pulmonar y un incremento en el riesgo de EPOC, con independencia del hábito tabáquico36. Pinto-Plata et al.37, muy recientemente, han demostrado que la PCR está elevada en los pacientes con EPOC, con independencia del consumo de tabaco y de la presencia de cardiopatía isquémica relevante. Las proteínas de fase aguda son producidas por el hígado y juegan un papel clave en la inmunidad innata. Los hepatocitos son ativados para producir estas proteínas, no obstante, se ha sugerido que las células epiteliales pulmonares también pueden producirlas38. La formación de los reactantes de fase aguda está estrechamente inducida por citocinas como la IL-6 o el TNF-α. Origen de la inflamación sistémica El origen de la inflamación sistémica en la EPOC es desconocido. Distintas e independientes vías pueden estar involucradas. Una de las explicaciones atribuye al tabaco un papel destacado, puesto que es conocido que este agente tiene importantes efectos extrapulmonares, especialmente en la esfera cardiovascular. Incluso el humo del tabaco, por sí solo, puede contribuir significativamente la inflamación sistémica. De hecho, tanto el estrés oxidativo como la disfunción vascular periférica se han descrito en fumadores pasivos y exfumadores de pocos paquetesaño39. Un segundo mecanismo justificaría la inflamación sistémica como una “extravasación” de la inflamación local pulmonar. Está teoría, sin embargo está discutida. Según Vernooy et al.15 los niveles de sTNF-R o IL-8 en esputo y plasma no correlacionan de forma directa, lo que sugiere que la inflamación sistémica no es la consecuencia de un sobreexceso de inflamación pulmonar y que ambos compartimentos se regulan de forma independiente. Sin embargo recientemente, Hurst et al.40 han observado que la exacerbación de la EPOC se asocia a un proceso inflamatorio sistémico, que es proporcional al cuadro inflamatorio de la vía aérea inferior, siendo incluso superior en presencia de patógeno bacteriano. Una tercera explicación guarda relación con la hipoxia, un problema recurrente en la EPOC. Estudios in vitro han revelado que la hipoxia produce una amplificación en la producción de citocinas por los macrófagos y que la hipoxemia sistémica de los EPOC podría inducir una activación del sistema TNF. Además, se ha observado una correlación inversa significativa entre la presión parcial de oxígeno arterial y los niveles circulantes de TNFα y sus receptores en la EPOC41. Manifestaciones sistémicas e inflamación La inflamación sistémica cada vez se vincula más como factor de riesgo para diferentes enfermedades como la arterioesclerosis, J.J. Soler Cataluña. EPOC… ¿Una enfermedad inflamatoria?

caquexia, anorexia y osteoporosis. Curiosamente, todas estas complicaciones se observan con frecuencia en los pacientes con EPOC estable, de tal forma que cada vez se acepta con mayor evidencia que entre la inflamación sistémica y las manifestaciones extrapulmonares de la EPOC existe una relación directa42. El sistema musculoesquelético es uno de los órganos extrapulmonares que con más frecuencia se ven afectados en la EPOC. Inicialmente descritos como pérdida de peso y caquexia, hoy se entiende que la afectación de este sistema se caracteriza fundamentalmente por la pérdida de masa libre de grasa y de densidad mineral ósea2,43. Recientemente se ha observado que la afectación de ambos sistemas está interrelacionada, por lo que quizás compartan un mecanísmo común. Bolton et al.43 han sugerido que este mecanismo quizás sea la inflamación sistémica puesto que, en los pacientes donde se observa afectación simultánea, tanto muscular como ósea, se han detectado aumentos significativos de diversas citocinas proinflamatorias. No obstante, existen otras causas potenciales, entre los que se incluyen la inactividad, el uso de corticosteroides, la afectación nutricional y el tabaquismo. Estudios de base poblacional sugiren que los pacientes con EPOC tienen de 2 a 3 veces más riesgo de fallecer por mortalidad cardiovascular. De hecho, por cada descenso de un 10% en el FEV1, el riesgo de muerte de origen cardiovascular se incrementa un 28%44. La causa de este mayor riesgo no está establecida. Sin et al.45 han observado que los pacientes con EPOC que presentan una PCR elevada tienen mayor riesgo de sufrir daño miocárdico, de tal forma que, según estos autores, la inflamación sistémica podría ser una nueva diana terapéutica en el manejo de la EPOC. IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS Escasa respuesta a los corticoides Cuatro grandes estudios han demostrado que los corticoides inhalados fallan en reducir la progresión de la EPOC46-49, puesto que no frenan, al menos de forma significativa, el descenso acelerado del FEV1. La pobreza de estos resultados parece indicar una cierta resistencia activa de los corticoides en la EPOC, al menos a nivel pulmonar. De hecho, dosis altas de estas sustancias fallan en reducir citocinas y quimocinas25. Los mecanismos moleculares de esta corticorresistencia no son bien conocidos; no obstante se ha especulado que podrían tener cierta relación con los mecanismos que inducen la amplificación de la respuesta inflamatoria. Los corticoides ejercen su acción antinflamatoria mediante su unión al receptor glucocorticoideo que se sitúa en el citoplasma de las células diana. Una vez activado se produce un desplazamiento hacia el núcleo celular donde este complejo se une al DNA en la zona que regula la transcripción de genes inflamatorios. Una reducción en la actividad HDAC en los macrófagos puede evitar la acción antiinflamatoria de los corticoides, que es dependiente del reclutamiento de HDACs al complejo de genes inflamatorio29. De forma similar, los adenovirus latentes pueden inducir corticorresistencia en animales de experimentación50. Pese a esta escasa respuesta, una revisión reciente sugiere que los corticoides inhalados, solos o, más probablemente, en combinación con broncodilatadores beta-adrenérgicos de acción prolongada, pueden reducir la mortalidad global de los pacientes con EPOC hasta en un 27%51. El mecanismo de mejora no está establecido, sin embargo los autores sostienen que la reducción en el número de las exacerbaciones en pacientes con EPOC moderada y grave podría ser una explicación51. También se ha descrito 17

una mejoría de algunas citocinas inflamatorias en sangre periférica con el empleo de corticoides inhalados, lo que indica una cierta acción sobre la inflamación sistémica52. Sin embargo, el estudio de Sin et al.51 carece de potencia estadística para evaluar el efecto de los esteroides inhalados sobre las causas específicas de mortalidad. Nuevos tratamientos antinflamatorios La confirmación de la EPOC como una enfermedad inflamatoria crónica y la falta de respuesta satisfactoria de los CE inhalados proporciona una base racional para el empleo de otras terapias antiinflamatorias. En este sentido se está trabajando en distintas direcciones. Una de las más desarrolladas se centra en el empleo de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Los inhibidores PDE4 potencialmente pueden tener mejor actividad antiinflamatoria que los corticoides, puesto que estos últimos no suprimen la activación neutrófila o la producción de citocinas o quimiocinas25. Por el contrario, los inhibidores PDE4 han demostrado inhibir, tanto in vitro como en modelos animales, la síntesis de leucotrieno B4 en neutrófilos e inhibir la liberación de TNF-α por las células mononucleares53,54. Estas sustancias también inhiben la proliferación de células T, la producción de citocinas y la infiltración celular en los pulmones53,54. Recientemente se ha publicado un ensayo clínico en fase III con roflumilast, un inhibidor PDE4 de segunda generación, donde se observa una mejoría en el FEV1 postbroncodilatador a lo largo del estudio de 24 semanas55. Roflumilast no ha mostrado propiedades broncodilatadoras en modelos animales y lo mismo sucede con cilomilast, otro inhibidor PDE4, que tampoco ha mostrado actividad broncodilatadora56. Por tanto, los efectos observados se sugiere que puedan ser debidos a la acción antiinflamatoria, lo que abre un nuevo horizonte terapéutico. En conclusión, la EPOC se comporta como una enfermedad inflamatoria crónica de enorme complejidad, en la que existe una amplificación de los mecanismos inflamatorios de defensa y un cierto grado de corticorresistencia. Esa inflamación, no sólo afecta a los diferentes componentes del pulmón, sino que también parece vincularse a las manifestaciones sistémicas de la enfermedad, por lo que el conocimiento profundo de todos los mecanismos implicados en la cascada inflamatoria puede tener futuras e importantes connotaciones terapéuticas.

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