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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 225 555

51 Int. Cl. : A61K 31/405

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A61K 31/198 A61P 9/00

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 01940935 .8

86 Fecha de presentación: 28.06.2001

87 Número de publicación de la solicitud: 1296675

87 Fecha de publicación de la solicitud: 02.04.2003

54 Título: Composiciones a base de aminoácidos apropiadas para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

30 Prioridad: 04.07.2000 IT TO000674

73 Titular/es: Professional Dietetics S.R.L.

Via F. Petrarca, 22 20123 Milano, IT

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Dioguardi, Francesco, Saverio

16.03.2005

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Carpintero López, Francisco

ES 2 225 555 T3

16.03.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 225 555 T3 DESCRIPCIÓN Composiciones a base de aminoácidos apropiadas para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. 5

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La presente invención se refiere al uso de composiciones basadas en aminoácidos, en particular para uso oral o parenteral, para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Las estadísticas nacionales indican que, en los Estados Unidos, la incidencia y prevalencia de la insuficiencia cardiaca crónica (CHF) se ha incrementado en los últimos veinte años, a pesar del aumento de los recursos que se han dedicado a su prevención (Sytkowski P. A. y col.; New England Journal of Medicine, 1990; 322:1635-1641), y los progresos significativos en la disponibilidad de tratamientos para esta enfermedad particular (Pitt B. y col.; New England Journal of Medicine, 1999; 341:709-717). La insuficiencia cardiaca crónica ya no está estrictamente considerada como la consecuencia de la hipertensión o de la enfermedad de las válvulas cardiacas, sino más bien de la enfermedad de las coronarias del corazón, y por tanto, de la arteriosclerosis (Gheorghiade M. y Bonow R. O.; Circulation, 1998; 97:282-289).

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En todos los pacientes que padecen esta enfermedad, la intolerancia al ejercicio físico es una de las principales características clínicas, lo que es consistente con el proceso de la propia patología; además, una característica bastante constante que acompaña a la insuficiencia cardiaca crónica de cualquier tipo es una notable atrofia de la musculatura esquelética, a menudo en ausencia de signos de malnutrición grave (Mancini D. M. y col.; Circulation, 1992, 85:13641373). Se han revisado recientemente en la bibliografía los mecanismos de pérdida muscular (Mitch W. E. y Goldberg A. L.; New England Journal de Medicine, 1996; 355:1897-1905).

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No se han clarificado todavía hasta la fecha qué anormalidades metabólicas observadas durante el ejercicio físico local están funcionalmente relacionadas con alteraciones detectadas en el ejercicio sistémico (Okita K. y col.; Circulation, 1998; 98:1886-1891), aunque un estudio reciente ha concluido que, lo más probable, es que deban tenerse en cuenta las diferencias intrínsecas en el metabolismo músculo esquelético en lugar de la dinámica de la vasodilatación, para explicar el incremento en la respuesta metabólica de tipo glicolítico en el esfuerzo físico moderado de los pacientes CHF. Por el contrario, durante el ejercicio extenuante de los músculos esqueléticos, la vasoconstricción mejorada que sigue a la incapacidad para incrementar la conductancia vascular es la razón principal de la fatiga debida al ejercicio, a pesar de la respuesta normal al presor (Shoemaker J. K.; Circulation,1999; 99:3002-3008).

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No existe solución terapéutica que se base en las evidencias clínicas anteriormente descritas.

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Hasta la fecha, en la realidad, la única intervención terapéutica que se ha demostrado de forma inequívoca que es beneficiosa para mejorar los síntomas y prolongar la vida de los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica es la de los inhibidores ACE (Bart B. A. y col.; Journal of the American College of Cardiology, 1997; 30:1002-1008, y Gheorghiade M. y Bonow R. O.; Circulation, 1998; 97:282-289), mejorada además por el bloqueo más extenso de los beta receptores que proporcionan las espironolactonas, tal como se ha publicado recientemente (Pitt B. y col.; New England Journal of Medicine, 1999; 341:709-717). Ambos fármacos son principalmente agente antihipertensivos. Se conocen del Documento WO 98 26774 composiciones basadas en aminoácidos esenciales para prevenir y tratar sobrecargas alimentarias en condiciones de elevadas necesidades corporales de nitrógeno, sin causar pérdidas de calcio. También se conocen del Documento US-A5.276.018 composiciones para disminuir la rotura tisular en mamíferos.

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La presente invención tiene el propósito de indicar una solución terapéutica absolutamente innovadora para el problema de la insuficiencia cardiaca. 55

Otro propósito de la invención es el de indicar composiciones que sean capaces de determinar una clara mejora del rendimiento muscular, en forma particular aunque no exclusiva en pacientes que padecen insuficiencia cardiaca. En este marco, el inventor ha llegado al uso de composiciones basadas en aminoácidos, según las reivindicaciones adjuntas 1 y 16, que demuestran ser particularmente efectivas para los objetivos propuestos.

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Las mencionadas composiciones, que se proporcionan en particular para uso oral o parenteral, se caracterizan por comprender, como ingredientes activos principales, los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y valina, hasta el 75% de todos los aminoácidos o ingredientes activos que están presentes, expresando el valor en pesos moleculares.

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De forma preferible, el uso de las composiciones de acuerdo con la invención también comprende, como ingredientes activos adicionales, treonina y lisina, donde en particular la treonina más lisina están presentes hasta en un 50% de todos los aminoácidos o ingredientes activos que están presentes, expresando el valor en pesos moleculares. 2

ES 2 225 555 T3 En el caso, las composiciones pueden proporcionar, como ingredientes activos adicionales, otros aminoácidos esenciales, en particular metionina y/o fenil alanina y/o histidina y/o triptófano, y aminoácidos no esenciales, en particular tirosina y/o cist(e)ina (es decir, cistina y cisteína).

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De forma preferible, la suma de las cantidades expresadas en forma de pesos moleculares de treonina y lisina es mayor que la suma de las cantidades singulares del resto de aminoácidos esenciales que se proporcionan, pero en cualquier caso inferior a la suma de las cantidades singulares de los aminoácidos de cadena ramificada que se proporcionan. Además, las cantidades expresadas en función de los pesos moleculares de treonina y de lisina pueden ser cada una superiores a las cantidades singulares del resto de aminoácidos esenciales que se proporcionan, pero en cualquier caso inferior a las cantidades singulares de los aminoácidos de cadena ramificada que se proporcionan.

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El uso de las composiciones de acuerdo con la invención puede también comprender uno o más aminoácidos adicionales, con respecto a los que se han indicado anteriormente, la suma de los cuales, expresada en función de los pesos moleculares, es de forma preferible inferior al 20% con respecto a los ingredientes activos, y menos del 10% para cada aminoácido singular adicional.

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Debe tenerse en cuanta que, en términos generales, una mezcla de aminoácidos particularmente adecuada para uso nutricional en seres humanos debería satisfacer los siguientes requisitos: 20

- el contenido en aminoácidos esenciales en la mezcla debería ser una relación adecuada para cubrir las necesidades nutricionales reales de los seres humanos (y esto puede optimizarse mediante la adición cooperativa de pequeñas y adecuadas relaciones de algunos aminoácidos no esenciales);

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- el pH de la solución de la mezcla debería ser esencialmente neutro con el fin de evitar las perdidas de calcio en la orina;

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- la mezcla debería ser segura en relación con el balance de calcio (es decir, sin perdidas urinarias) y a la producción de homocist(e)ina (es decir, de forma preferible relacionada con la cantidad de todos los aminoácidos, una relación estrictamente correcta de todos los aminoácidos que contienen azufre, con una relación cist(e)ina / metionina de al menos 2:1 en una base estequiométrica). En este marco, un posible uso de la composición de acuerdo con la invención comprende aminoácidos esenciales (leucina, isoleucina, valina, treonina, lisina, metionina, fenil alanina, histidina, triptófano) y algunos aminoácidos no esenciales (tirosina y cist(e)ina), en relaciones molares diferentes, pero fijas y cooperativas entre sí, es el siguiente

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- aminoácidos de cadena ramificada leucina (40-60% en peso molecular), isoleucina (20-40% en peso molecular) y valina (20-40% en peso molecular), de manera preferente en una relación estequiométrica 2:1:1 entre ellos, cubriendo entre 30 al 60% del peso de la mezcla completa; 40

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- treonina más lisina, de forma preferible en una relación molar p/p con los aminoácidos de cadena ramificada anteriormente mencionados de entre 20 y 50%, pero con una relación treonina a lisina en la que la treonina está entre 10 a 50% más representada que la lisina; - los anteriormente mencionados aminoácidos de cadena ramificada más treonina y lisina, cuya suma de pesos moleculares está en una relación estequiométrica de 50 a 70% de una mezcla que también comprende histidina y otros aminoácidos, en la que la histidina está presente en una relación molar de hasta el 50% de los siguientes aminoácidos: - cist(e)ina (es decir, cistina y cisteína) y metionina, de hasta el 50% de histidina (la relación entre cist (e)ina y metionina debería ser de forma preferible del 50 al 200% mayor para la cist(e)ina según una relación molar p/p), - fenil alanina y tirosina, en una relación molar de hasta el 50% de histidina (en la que la tirosina está representada de forma preferible en hasta el 50% del peso molecular de la fenil alanina),

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- triptófano, en hasta el 10% del peso del resto de los aminoácidos, según base de pesos moleculares.

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Debe tenerse en cuenta que se puede añadir a la formulación anterior cualquier aminoácido, sin alterar los efectos esperados, si su suma está en un porcentaje inferior al 20% con respecto al resto de ingredientes activos (inferior al 10% para cada aminoácido singular).

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También debe tenerse en cuenta que una propiedad significativa de la formulación anteriormente mencionada es la de tener un pH en solución acuosa comprendido entre 6,5 y 8,5, y por tanto es adecuada para uso oral o parenteral seguro en seres humanos o animales, de acuerdo con las necesidades. Esta propiedad evita perdidas urinarias de calcio excesivas inducidas por las fuentes de proteínas de los aminoácidos. El efecto sobre el balance de energía de la mezcla de aminoácidos de acuerdo con la invención como la que se ha indicado anteriormente fue el sujeto de un estudio comparativo con creatina, en una relación ponderal (p/p), o sin 3

ES 2 225 555 T3 tratamiento, con un grupo grande de voluntarios sometidos un protocolo rígido de alimentación y entrenamiento.

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La Tabla 1 siguiente muestra el resultado de dicho estudio, en el que se comparó el efecto de la mezcla de aminoácidos de acuerdo con la invención (24 gd−1 ), creatina (25 gd−1 ) y placebo, entre sí, después de un mes con un tratamiento y entrenamiento homogéneo, en grupos de atletas en los que: - El grupo 1 es el grupo tratado con la mezcla de acuerdo con la invención; - El grupo 2 es el grupo tratado con creatina;

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- El grupo 3 es el grupo tratado con placebo. TABLA 1 15

Prensa de pecho en banco (kg), squat romano (kg) y rendimiento máximo de potencia productiva en un ergómetro de bicicleta frenada (w/kg max)

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Varios ensayos, como los que se muestran en la Tabla 1, muestran que tanto la creatina como los aminoácidos tienen un potente efecto. Ambos grupos tratados (es decir, el grupo 1 y el grupo 2) presentaron una mejora significativa de los rendimientos sobre el grupo basal y sin tratamiento (grupo 3). Para algunos atletas también se registraron la frecuencia cardiaca y el VO2 max mientras realizaban un ensayo en cinta sin fin, antes y al final de este estudio.

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Los resultados para el grupo tratado con la mezcla de aminoácidos de acuerdo con la invención son marcadamente diferentes respecto de los resultados del grupo sin tratamiento, e incluso aunque la potencia obtenida bajo esfuerzo con los grupos tratados con aminoácidos y creatina fue similar, los valores máximos de frecuencia cardiaca, VO2 y producción de potencia punta fueron marcadamente superiores únicamente en el grupo tratado con aminoácidos. La Tabla 2 siguiente muestra en particular las modificaciones inducidas por la administración crónica de la mezcla de aminoácidos de acuerdo con la invención en atletas normales (sanos). TABLA 2

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Frecuencia cardiaca (FC), VO2 y producción de potencia punta (W), medida en un ergómetro de bicicleta frenada

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Esto ha llevado a estudiar los efectos del ejercicio en una población patogénicamente homogénea de pacientes con enfermedad crónica del corazón. Como se muestra en la Tabla 3 siguiente, en dichos pacientes se muestra una elevada destrucción de proteínas estructurales, como se señala mediante un incremento en las concentraciones de aminoácidos en el plasma (la Tabla 3 sólo muestra los aminoácidos de interés peculiar), y esto tiene lugar justo a los 10 minutos de ergómetro de bicicleta eléctricamente frenada, incluso a la mínima velocidad de producción de energía para estos pacientes.

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ES 2 225 555 T3 TABLA 3 Pacientes cardiopáticos bajo esfuerzo 5

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La caquexia cardiaca (la pérdida grave de músculo que se observa incluso en ausencia de malnutrición en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica), es un estado bastante frecuente y nocivo que está clínicamente asociado con la insuficiencia cardiaca crónica y es una amenaza potencial para la vida (Anker S. D. y col.; Lancet, 1997; 349:10501053). Para hacer comprender la relevancia de esta evidencia, en la Tabla 4 siguiente se incluyen los perfiles de aminoácidos en el plasma según se detectan en atletas sanos (peso ligero), que acaban de efectuar un ejercicio intenso de piernas (es decir, cercano a la extenuación) durante 45 minutos, después de ayunar durante toda la noche.

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TABLA 4 Atletas bajo esfuerzo

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Para reproducir modificaciones en el plasma que sean similares a las detectadas en los pacientes de insuficiencia cardiaca crónica que andan en bicicleta a 10 W durante 10 minutos, estos atletas deberían ser obligados a realizar un sobreentrenamiento de al menos 45 minutos (los datos demostrados se han obtenido de hecho en dos máquinas de entrenamiento, prensa de piernas y extensión de piernas, incrementando las cargas hasta la extenuación).

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En un estudio posterior, la población de pacientes con enfermedad crónica de corazón se sometió a ensayos agudos y crónicos, tras una carga de 10 g, de la mezcla de aminoácidos de acuerdo con la invención, y después de un mes con 5 g de aminoácidos t.i.d (15 g/d). 5

ES 2 225 555 T3 Se muestran en las Tablas 5 y 6 la potencia máxima en watios (W max), el tiempo antes de la extenuación a W max en segundos (tiempo antes de la extenuación = TBE) y fracción de elevación ventricular (VEF), registrados mediante un ergómetro de bicicleta eléctricamente frenada, tras ingestión aguda y después de un mes. 5

TABLA 5 Ensayo en ergómetro de bicicleta frenada en pacientes con enfermedad cardiaca crónica

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Producción de potencia máxima (W max), tiempo antes de la extenuación a W max en segundos (TBE), fracción de eyección ventricular en % (VEF) TABLA 6 Ensayo en ergómetro de bicicleta frenada en pacientes con enfermedad cardiaca crónica después de tratamiento con la mezcla de aminoácidos de acuerdo con la invención (4 semanas)

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Producción de potencia máxima (W max), tiempo antes de la extenuación a W max en segundos (TBE), fracción de eyección ventricular en % (VEF) Ningún fármaco conocido puede obtener resultados similares en pacientes CHD. Por otra parte, estos datos son fácilmente reproducibles. La eficiencia de la mezcla de acuerdo con la invención puede explicarse desde dos puntos de vista.

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De acuerdo con un primer punto de vista, y tal como puede observarse en la siguiente Tabla 7, la administración de la mencionada mezcla de aminoácidos de acuerdo con la invención elicita una disponibilidad incrementada agua de glutamato en el plasma.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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ES 2 225 555 T3 TABLA 7 Modificaciones en los aminoácidos del plasma inducidas por la ingestión aguda de la mezcla de acuerdo con la invención 5

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Esto se produce cuando el ciclo del ácido cítrico está completamente activo y se pueden exportar los metabolitos intermedios. La disponibilidad del glutamato y del ácido glutámico derivado se correlaciona con la producción de óxidos nítricos (NOx). Estas moléculas están implicadas en el control de la vasodinámica, y su producción está comprometida en pacientes CHD, lo que ocasiona la vasoconstricción en los tejidos periféricos, y de esta forma una extracción de O2 reducida.

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La normalización de la producción de NOx, tal como se predice mediante los modelos de incremento glutamato - glutamina, reduciría por tanto la vasoconstricción periférica (es decir, rendimientos mejorados) e incrementaría la extracción O2 , tal como se observa en los estudios relacionados con la invención. De acuerdo con un segundo punto de vista, la disponibilidad del combustible es el control principal del origen de la energía por uno u otro sustrato.

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La disponibilidad de repetidos impulsos de aminoácidos, ya sean generadores de intermedios glucogénicos o cetogénicos, tiene un efecto suplementario sobre el consumo de glucosa con objetivos energéticos (como ya se ha demostrado, consultar Dioguardi F. S., Influence de the ingestion of branched chain amino acids on plasma concentrations of ammonia and free fatty acids. Journal of Strength and Conditioning Research 1997; 11(4):242-245-los aminoácidos orales pueden también controlar metabólicamente la degradación triglicéridos y la aparición de FFA (ácidos grasos libres) en el plasma, de esta forma disponible para las células).

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Los estudios experimentales realizados sobre células del músculo periférico y las células cardiacas han demostrado que estos cambios pueden detectarse en animales tratados (con la mezcla de aminoácidos de acuerdo con la invención) vs animales no tratados.

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De esta forma, la disponibilidad de relaciones peculiares de aminoácidos de cadena ramificada, en particular cuando se acoplan a la treonina y lisina (el primero es el precursor intramitocondrial de sucinilCoA, el último promueve la síntesis de acilcarnitina, y el transporte intramitocondrial de FFA) en la relación estequiométrica citada, promueve la oxidación de los aminoácidos y FFA, bien en células del músculo y también en cardiomiocitos,

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Podría atribuirse un papel especial a la treonina, cuya transformación en succinilCoA, como se ha mencionado, permite que el acetoacetato de los aminoácidos cetogénicos y de los FFA se divida en dos moléculas de acetilCoA, promoviendo la regeneración contemporánea de oxaloacetato en el ciclo del ácido cítrico para oxidación. Esto lleva a una abundancia de bien grupos acetilo, o oxaloacetato-citrato, y NADH, procedentes de diferentes orígenes, en las mitocondrias.

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ES 2 225 555 T3 Por tanto, las concentraciones mayores de acetilCoA vvan seguidas por la activación de la piruvato carboxilasa (PC), el enzima que promueve la reacción piruvato + CO2 = oxaloacetato, 5

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La suma de estos episodios promovería la entrada abundante en el ciclo del ácido cítrico (el principal productor de energía de cualquier célula del cuerpo humano) tanto de grupos acetilo como de intermedios de dicho ciclo (principalmente en etapas claves como α-cetoglutarato y succinato), llevando de esta forma a una abundancia de oxaloacetato citrato. La parte de estas no utilizada para la producción de energía se lleva al citoplasma como malonilCoA - malato o ácido glutámico - glutamina, vía la cadena de co-transportadores de la mitocondria. En el citosol, este flujo metabólico peculiar inhibirá la piruvato deshidrogenasa por activación de la piruvato deshidrogenasa quinasa en presencia de acetilCoA y NADH, impidiendo el piruvato de la síntesis de lípidos. De manera experimental, la presencia de abundante NADH, ATP y citrato, en estas condiciones, regula hacia abajo también la fosfofructoquinasa, el enzima limitante de la velocidad en la glicólisis, impidiendo la formación de piruvato a partir de la glucosa y derivando el exceso de citrato a la gluconeogénesis. Esta observación, si se lleva a la interpretación de lo que sucede en vivo en los voluntarios resulta en la mejora rápida de la resistencia a la fatiga tanto en atletas como en pacientes con enfermedad de insuficiencia cardiaca crónica. En estudios experimentales recientes (ratas a las que se había eliminado el nervio ciático) también se han acumulado evidencias de que, en los músculos, las subunidades de las isoenzimas LDH H se activaban de manera favorable mediante la administración de la mezcla de acuerdo con la invención. Esto sugiere que la eventual producción de lactato a partir del piruvato sería rápida, y se convertiría a piruvato en mayor extensión que en animales no tratados. El resultado es que, en la evaluación histoquímica morfométrica de músculos desnervados, la dependencia metabólica de las glicólisis sobre la producción de energía se reduce al menos en un 30&%, tal como sugiere la evaluación de las concentraciones de ATPasas en las células del músculo. Aunque los mencionados datos experimentales deberían transferirse con cautela al modelo fisiológico humano, los datos clínicos están de acuerdo con las mencionadas observaciones.

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A partir de la descripción anterior, la propiedad de la presente invención resulta clara así como sus ventajas. A partir de lo anterior, de hecho queda claro cómo el uso de las composiciones de acuerdo con la invención es particularmente eficaz para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica.

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A partir de lo anterior, queda también claro que el uso de las composiciones de acuerdo con la invención es particularmente eficaz también para mejorar el rendimiento muscular, en particular pero no exclusivamente en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. Con este marco, los uso de las composiciones de acuerdo con la invención son particularmente eficaces:

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- En todas las condiciones de incremento de las necesidades de nitrógeno, donde sea una característica relevante la no interferencia con la excreción del calcio. 45

- En todas las condiciones con necesidades normales de nitrógeno, donde sea una característica relevante la no interferencia con la excreción del calcio, de forma independiente con cualquier origen patogenético y solución terapéutica. - En todas las condiciones en las que sería ventajosa para los pacientes un aumento en la fracción de eyección ventricular.

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- En todas las condiciones en que sería ventajosa para los pacientes una mejora en las extracción periférica de oxígeno. 55

- En todas las condiciones en que debería mejorarse el inotropismo positivo y/o los efectos anticatabólicos para cualquier músculo estriado, mejorando la contractibilidad por vía metabólica, en la que las composiciones de acuerdo con la invención son adecuadas para añadirse a y/o mejorar los efectos clínicos de cualquier otro calendario de terapia.

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ES 2 225 555 T3 REIVINDICACIONES

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1. Uso de los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y valina como ingredientes activos para la fabricación de una composición para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. 2. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los mencionados aminoácidos de cadena ramificada están presentes en hasta el 75% de los aminoácidos o ingredientes activos que están presentes en la composición, expresando el valor en pesos moleculares.

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3. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la treonina y lisina se proporcionan como ingredientes activos adicionales. 4. Uso, de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la treonina más lisina están presentes en hasta el 50% de los aminoácidos o ingredientes activos que están presentes en la composición, expresando el valor en pesos moleculares. 5. Uso, de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la metionina y/o fenil alanina y/o histidina y/o triptófano se proporcionan como ingredientes activos adicionales.

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6. Uso, de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la tirosina y/o cist(e)ina, es decir, cistina y cisteína, se proporcionan como ingredientes activos adicionales. 7. Uso, de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la suma de las cantidades en pesos moleculares de treonina y lisina es mayor que la suma de las cantidades singulares del resto de los aminoácidos esenciales que se proporcionan en la composición, pero inferior a la suma de las cantidades singulares de los mencionados aminoácidos de cadena ramificada. 8. Uso, de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que las cantidades en peso molecular de treonina y de lisina son cada una mayores que las cantidades singulares del resto de aminoácidos esenciales que se proporcionan en la composición, pero inferior a las cantidades singulares de los mencionados aminoácidos de cadena ramificada. 9. Uso, de acuerdo con la reivindicación 6, en el que uno o más aminoácidos se proporcionan en la composición, la suma de los cuales en peso molecular es en un porcentaje inferior al 20% con respecto al resto de ingredientes activos, y menor del 10% para cada aminoácido singular adicional. 10. Uso, de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que se proporciona: - entre 40 y 60% de leucina en peso molecular,

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- entre 20 y 40% de isoleucina en peso molecular, - entre 20 y 40% de valina en peso molecular,

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de manera preferente en una relación estequiométrica 2:1:1 entre ellos, estando comprendida la suma de las cantidades de leucina, isoleucina y valina entre 30 y 60% de la suma en peso molecular de todos los ingredientes activos que se proporcionan. 11. Uso, de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la treonina más lisina están en una relación molar (Pm/Pm) con los mencionados aminoácidos de cadena ramificada entre 20 y 50%, en particular con una relación treonina a lisina en la que la treonina está entre 10 al 50% más representada que la lisina. 12. Uso, de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que los mencionados aminoácidos de cadena ramificada más treonina y lisina están en una relación molar (Pm/Pm) entre 50 y 70% con la histidina.

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13. Uso, de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la histidina está presente en una relación molar (Pm/Pm) de hasta el 50% de los siguientes aminoácidos: - cist(e)ina (es decir, cistina y cisteína) y metionina, en particular en una relación molar de hasta el 50% de histidina; - fenil alanina y tirosina, en particular en una relación molar de hasta el 50% de histidina, - triptófano, en particular de hasta el 10% del peso del resto de aminoácidos, en base al peso molecular.

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14. Uso, de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la cist(e)ina está representada en una base del 50 al 200% en relación molar (Pm/Pm) de la cantidad de metionina.

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ES 2 225 555 T3 15. Uso, de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la tirosina está representada en hasta el 50% del peso molecular de la fenil alanina. 5

16. Un procedimiento para fabricar una composición para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca que se caracteriza por el uso de los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y valina como ingredientes activos. 17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la treonina y lisina se proporcionan como ingredientes activos adicionales.

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18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la metionina y/o fenil alanina y/o histidina y/o triptófano se proporcionan como ingredientes activos adicionales. 19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la tirosina y/o cist(e)ina, es decir, cistina y cisteína, se proporcionan como ingredientes activos adicionales.

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20. El procedimiento de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 16 a 19, en el que la suma de las cantidades en pesos moleculares de treonina y lisina es mayor que la suma de las cantidades singulares del resto de los aminoácidos esenciales que se proporcionan en la composición, pero inferior a la suma de las cantidades singulares de los mencionados aminoácidos de cadena ramificada. 20

21. El procedimiento de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 16 a 19, en el que las cantidades en peso molecular de la treonina y de lisina son cada una mayores que las cantidades singulares del resto de aminoácidos esenciales que se proporcionan en la composición, pero inferior a las cantidades singulares de los mencionados aminoácidos de cadena ramificada. 25

22. El procedimiento, de acuerdo con la reivindicación 19, en el que uno o más aminoácidos se proporcionan en la composición, la suma de los cuales, en peso molecular, es en un porcentaje inferior al 20% con respecto al resto de ingredientes activos, y menor del 10% para cada aminoácido singular adicional. 30

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