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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 123 568 kInt. Cl. : A01N 43/40

11 N´ umero de publicaci´on: 6

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 92917460.5 kFecha de presentaci´on : 23.05.92 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 616 494 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 28.09.94

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54 T´ıtulo: Derivados de 1-(N-(halo-3-piridilmetil)]-N-metilamino-1-alquilamino-2-nitroetileno para la

lucha contra pulgas en animales dom´ esticos.

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73 Titular/es: Novartis AG

Schwarzwaldallee 215 4058 Basel, CH

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45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.01.99

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 123 568 T3

16.01.99

Aviso:

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72 Inventor/es: Friedel, Thomas;

Moyses, Eric William; Tinembart, Olivier; Maienfisch, Peter y Gsell, Laurenz

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74 Agente: D´ avila Baz, Angel

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 123 568 T3 DESCRIPCION Derivados de 1-[N-(halo-3-piridilmetil)]-N-metilamino-1-alquilamino-2-nitroetileno para la lucha contra pulgas en animales dom´esticos. 5

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La presente invenci´on se refiere a derivados de 1-[N-(halo-3-piridilmetil)]-N-metilamino-1-alquilamino2-nitroetileno de la siguiente f´ ormula I, para el empleo en un procedimiento para la lucha contra pulgas en animales dom´esticos, en especial en el caso de perros y gatos, siendo preferente la aplicaci´on sist´emica. Tambi´en se refiere a un procedimiento para la detenci´ on de un ataque de pulgas en perros y gatos, que est´a caracterizado porque se suministra por v´ıa sist´emica en el citado animal dom´estico, por ejemplo el perro o el gato, una cantidad eficaz contra pulgas de la substancia citada, a trav´es del tubo digestivo o a trav´es de la sangre del animal hu´esped. Los derivados de 1-[N-(halo-3-piridilmetil)]-N-metilamino-1-alquilamino-2-nitroetileno citados al inicio tienen la siguiente estructura qu´ımica de la f´ ormula I:

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(I),

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donde 30

Hal representa hal´ogeno, como fl´ uor, cloro, bromo o yodo; ogeno, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono; R1 significa hidr´

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ogeno, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono, R2 representa hidr´ y ogeno, o alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono. R3 representa hidr´

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En el ´ambito de la f´ ormula I, a causa de su marcada acci´on antipulgas, son preferentes los subgrupos siguientes: Grupo a

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Compuestos de la f´ ormula I, donde Hal est´ a en posici´on 6. En este caso son especialmente preferentes aquellos representantes en los que Hal representa fl´ uor, cloro o bromo, en especial el representante de cloro. Grupo b

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ogeno, alquilo de 1 a 3 a´tomos de carbono, Compuestos de la f´ ormula I, donde R1 representa hidr´ o cicloalquilo de 3 a 6 a´tomos de carbono, preferentemente hidr´ ogeno, metilo, etilo o ciclopropilo, en especial etilo. Grupo c Compuestos de la f´ ormula I, donde R2 representa alquilo de 1 a 3 ´atomos de carbono o ciclopropilo, en especial metilo.

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Grupo d Compuestos de la f´ ormula I, donde Hal representa hal´ ogeno, como fl´ uor, cloro, bromo o yodo; R1 significa hidr´ ogeno, metilo, alquilo de 3 a 6 ´atomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono, 2

ES 2 123 568 T3 y R2 representa hidr´ ogeno o alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono. Dentro de los grupos (a) a (d) son preferentes sobre todo aquellos representantes en los cuales R3 representa hidr´ ogeno. 5

A causa de su marcada actividad antipulgas sist´emica, es especialmente preferente el compuesto: 1-[N-(6-cloro-3-piridilmetil)]-N-etilamino-1-metilamino-2-nitroetileno, pero tambi´en sus hom´ ologos inmediatos. 10

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En el ´ambito de la presente invenci´ on se debe entender bajo el concepto alquilo, seg´ un el n´ umero de a´tomos de carbono indicados, los siguientes grupos de cadena lineal y ramificados, por ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, etc. En este caso y en lo sucesivo se debe entender por hal´ ogeno fl´ uor, cloro, bromo o yodo, preferentemente fl´ uor, cloro o bromo, pero sobre todo cloro. El propio cicloalquilo, o como componente de un substituyente, representa, seg´ un el n´ umero de a´tomos de carbono indicados, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc, siendo especialmente preferente ciclopropilo. Compuestos del tipo estructural perteneciente a la f´ ormula I se describen en la PE-0 302 389, incluyendo su procedimiento de obtenci´ on. Los compuestos de la f´ ormula I se pueden obtener seg´ un los m´etodos dados a conocer en la PE-0 302 389, o an´ alogamente a las substancias descritas en esta. Esta publicaci´ on da a conocer una clase ampliamente comprendida de substancias, de las cuales los representantes anteriores representan solamente un subgrupo seleccionado, pero que no aparece aqu´ı como grupo. La clase de substancias dada a conocer en la PE-0 302 389 se describe como insecticida y acaricida. Como campo de aplicaci´ on preferente se indican insectos y a´caros nocivos para las plantas. No se encuentra ninguna alusi´ on a la acci´on antipulgas. La PE-0 302 833 da a conocer igualmente un grupo de substancias que se asemejan estructuralmente a aquellas de la f´ormula I anterior, o que en parte solapan con estas desde el punto de vista estructural. La diferencia estructural esencial de las substancias dadas a conocer concretamente frente a las de la f´ ormula I consiste en que estas presentan un grupo piridilo no substituido, mientras que los compuestos de la f´ ormula I est´ an monohalogenados en el resto piridilo. De los compuestos dados a conocer en la PE-0 302 833 se dice que representan principios activos valiosos en la lucha contra par´ asitos, y que son apropiados para la lucha contra par´ asitos en animales y plantas, en el caso de compatibilidad conveniente con animales homeotermos y plantas. Entre los insectos nocivos para los animales se cita espec´ıficamente la especie Siphonaptera (pulgas). Adem´as, en la PE-0 255 803 se dan a conocer para la soluci´ on del problema exclusivamente las tres clases de substancias activas, con actividad ovicida y larvicida, hormona juvenil, benzoilureas, y derivados de triazina. Ahora se encontr´ o sorprendentemente que, en el caso de los compuestos de la f´ormula I anterior, mediante introducci´ on de un a´tomo de hal´ ogeno en el resto piridilo se presenta una actividad antipulgas totalmente inesperada, e incrementada significativamente. Esto se desprende de manera inequ´ıvoca de la comparaci´ on del representante b´ asico seg´ un la invenci´ on y el representante del estado de la t´ecnica mas pr´ oximo estructuralmente. Los datos comparativos correspondientes se indican mas adelante en los ejemplos biol´ogicos. Por lo tanto, la excelente actividad de los compuestos de la f´ ormula I contra pulgas es muy significativa, ya que el ataque de pulgas en animales dom´esticos y de compa˜ n´ıa, en especial en el caso de perros y gatos, representa a´ un un problema resuelto solo deficientemente para el veterinario y el due˜ no del animal. En base al complicado ciclo de vida de las pulgas, ninguno de los m´etodos citados para la lucha contra estos par´ asitos sumamente molestos, que no solo transmiten enfermedades, sino que tambi´en provocan alergias desagradables, es completamente satisfactorio, en especial porque la mayor parte de m´etodos de tratamiento conocidos se basan en que la substancia activa se aplica en el espacio vital de los diferentes estadios de pulgas. No obstante, este tipo de procedimiento es muy costoso debido al complejo ciclo de vida de las pulgas, no puede hacerse extensivo de hecho todos los espacios vitales, y por lo tanto es relativamente inseguro.

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Si la lucha est´ a dirigida, por ejemplo, al tratamiento de las pulgas crecidas en la piel, lo cual se efect´ ua habitualmente mediante aplicaci´on de un agente antipulgas sobre la piel del animal hu´esped, de este modo 3

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se pasan por alto los diversos estadios juveniles de las pulgas, que existen no solo en la piel del animal, sino principalmente sobre el suelo, sobre alfombras, sobre el lugar donde duerme el animal, sobre sillas, en el jard´ın y todos los dem´ as lugares con los cuales el animal atacado entra en contacto. Pulgas de gato y perro adultas (Ctenocephalides felis y C. canis) viven normalmente en la piel del gato hu´esped, o bien del perro hu´esped. Estas se alimentan de la sangre del animal hu´esped, y ponen sus huevos en su piel. No obstante, ya que estos huevos no son autoadherentes, en general estos se desprenden r´apidamente, y se pueden encontrar en el suelo, sobre alfombras, en cestas para perros y gatos, sobre las sillas utilizadas por el animal, en el jard´ın, en el patio interior, etc. Esto significa que el espacio vital total de los animales dom´esticos est´a infectado con huevos de pulga, a partir de los cuales se forman las larvas en el intervalo de dos d´ıas. En el caso de las larvas se diferencian tres estadios de desarrollo, que duran tres d´ıas respectivamente. En el u ´ ltimo estadio la larva hila su capullo, y se transforma en la cris´alida. Bajo condiciones favorables, es decir, 33◦ C, y una humedad relativa del aire de un 65 %, la transformaci´ on del huevo en la cris´alida tiene lugar en 8 a 10 d´ıas aproximadamente. Despu´es de aproximadamente 8 d´ıas mas se producen las pulgas j´ovenes completas en los capullos a´ un ubicadas en el suelo, alfombras, lugares para dormir, sillas, etc. Las pulgas j´ ovenes adultas permanecen all´ı hasta que sienten la presencia de un animal hu´esped aceptable, entonces salen de su capullo, e intentan saltar sobre el animal hu´esped. De esto se desprende que se tarda al menos tres semanas hasta que una pulga joven adulta, que es apta para atacar de nuevo al animal hu´esped, se desarrolle a partir de un huevo. No obstante, esta pulga joven puede permanecer en su capullo durante meses, posiblemente hasta un a˜ no. Por otra parte, bajo condiciones menos o´ptimas, el desarrollo del huevo hasta la pulga joven adulta requiere de 4 a 5 meses. Para alcanzar su madurez sexual las pulgas necesitan sangre como nutriente para poder reproducirse, y esta sangre debe proceder tambi´en del animal hu´esped apropiado. Normalmente se extraen las heces de las pulgas adultas que viven en el animal hu´esped. Estas heces contienen fracciones elevadas de sangre no digerida.

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Este ciclo de vida prolongado, que tiene lugar independientemente del animal hu´esped, tiene una influencia significativa sobre una lucha exitosa contra pulgas en el animal hu´esped.

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El gato, o bien el perro, est´ a preservado del riesgo de un nuevo ataque a trav´es de pulgas j´ ovenes, reci´en salidas del huevo desde de su espacio vital, solo si las pulgas se pueden combatir muy r´ apidamente y de manera efectiva en la piel del animal dom´estico, es decir, si todas las pulgas adultas se han exterminado en un tiempo muy breve mediante una substancia activa correspondiente.

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El ataque por pulgas de perros y gatos tiene fen´ omenos acompa˜ nantes desagradables no solo para el animal a tratar, sino tambi´en para el due˜ no del animal. Tales molestias conducen, por ejemplo, a irritaciones locales, o a prurito desagradable, y frecuentemente desembocan en fuertes ara˜ nazos. Gran parte de los animales se vuelven al´ergicos contra las heces de las pulgas, lo que conduce en el cuerpo del animal a alteraciones cut´aneas muy irritantes y cubiertas de costra alrededor de los puntos de picadura. Estas alteraciones cut´ aneas presentan normalmente un di´ ametro de aproximadamente 3 mm o mas, y frecuentemente hacen que el animal se vuelva arisco, y le inducen a rascarse, de modo que en lo sucesivo se llega a la ca´ıda del pelo en algunas zonas.

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Los animales infectados de pulgas est´an expuestos adem´ as al peligro de ser contagiados con Dipilidium, un tipo de tenia que es transmitido por las pulgas.

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El ataque de pulgas no es solo inc´ omodo para el animal afectado, sino que tambi´en provoca fen´ omenos acompa˜ nantes desagradables para el due˜ no del animal, ya que este reconoce finalmente, en el comportamiento inusual de su animal dom´estico, que ´este est´a enfermo y sufre, y que le debe ayudar. Adem´ as, para el due˜ no del animal puede ser desagradable deshacerse de su animal, que este muera, o se aleje temporalmente de su ambiente habitual, ya que las pulgas reci´en salidas del capullo, que se encuentran en el suelo, atacan al hombre obligadas por la necesidad en el caso de ausencia prolongada de un animal hu´esped apropiado, a pesar de que no se pueden reproducir con la sangre humana como u ´nica fuente de nutrici´ on. Incluso cuando el perro o el gato est´ an presentes, el due˜ no del animal puede ser picado por las pulgas. Adem´as, las pulgas de perro y de gato, o bien sus heces, pueden conducir en algunos hombres a afecciones cut´aneas similares a la alergia, que en algunos casos obligan a deshacerse del animal. Por lo tanto, ya desde hace tiempo era deseable una lucha efectiva contra las pulgas en el caso de perros y gatos.

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Se conoce una serie de m´etodos convencionales de lucha, pero que presentan inconvenientes de diversos tipos. Por ejemplo, si se utilizan los peines antipulgas, que est´an codificados superficialmente con un insecticida, al due˜ no del animal no le queda otro remedio que peinar intensa y frecuentemente al animal, lo cual, seg´ un el tama˜ no del animal, puede requerir hasta algunas horas, y no es aceptado pacientemente por cualquier animal. Pero tampoco cualquier due˜ no est´a dispuesto a emplear el tiempo necesario para ello. La aplicaci´ on de los correspondientes champ´ ues activos antipulgas no se puede efectuar en muchos casos, ya que la mayor parte de los gatos, pero tambi´en numerosos perros, no se dejan ba˜ nar, o solo bajo empleo de violencia, de modo que se esparcen el agua y la substancia activa, que se deben eliminar. Adem´as la acci´on de tal tratamiento por ba˜ no se mantiene como m´ aximo una semana aproximadamente, y se debe repetir el complicado procedimiento. En el caso de empleo de aceites (dips) y enjuagues (rinses), se debe contar con problemas id´enticos o muy similares. En general tampoco el empleo de polvos (dusting powders) es aceptado sin resistencia por el animal, ya que se necesita algunos minutos para tratar uniformemente la superficie total de la piel, llegando forzosamente algo de polvo a la boca, nariz y ojos. Incluso en el caso de aplicaci´on cuidadosa no se puede evitar que el animal y el hombre inhalen el polvo. Es pr´ acticamente inevitable que tambi´en el hombre entre en contacto mas o menos intenso con el agente. En el caso de empleo de aerosoles se puede experimentar una sorpresa desagradable, ya que casi todos los animales, en especial gatos, huyen o reaccionan agresivamente ya con el ruido de pulverizaci´on. Adem´as los aerosoles tienen tambi´en todos los inconvenientes citados en los polvos, a˜ nadi´endose que se distribuyen en la atm´ osfera de forma a´ un mas fina, y por lo tanto se inhalan por el hombre y el animal. Frecuentemente las pulgas son combatidas tambi´en con los denominados collares antipulgas, que provisionalmente garantizan una buena efectividad. En este tratamiento se muestra una cierta debilidad, en especial por la aplicaci´on local, muy limitada. Ciertamente el efecto el efecto exterminador en la zona del cuello y del pecho asciende en general a un 100 %; pero apenas se influye sobre partes del cuerpo mas alejadas. Adem´ as, la acci´on de estos collares est´a limitada temporalmente. Por otra parte estos collares tienen un aspecto poco atractivo, y pueden molestar al animal. Actualmente se pueden comprar medallones que se pueden colgar en collares de uso com´ un, y deben ser activos. Si bien estos tienen un aspecto ´optico agradable, su acci´ on es insatisfactoria, ya que el contacto con la piel es deficiente. Algunos compuestos de organof´ osforo activos antipulgas se ofrecen tambi´en como formulaciones Spot-On, y por lo tanto se aplican sobre una zona local limitada de la piel. En general muestran una buena actividad contra pulgas adultas a corto plazo, presentando frecuentemente los agentes aplicados valores de toxicidad problem´ aticos. En parte los compuestos de organof´ osforo se administraron tambi´en por v´ıa oral, pero imponi´endose a estos l´ımites de seguridad ajustados, y no debi´endose en ning´ un caso aplicar con otros compuestos de organof´ osforo. En especial se puede decir que los procedimientos precedentes, que persiguen el exterminio de la pulga adulta, rinden resultados insatisfactorios sobre todo porque dependen de la paciencia y habilidad del usuario para tratar con el animal hu´esped afectado. El ´exito de los agentes habituales depende de la frecuencia y extensi´on con la que el usuario, y en el caso normal este es el due˜ no del animal, aplica el principio activo sobre el animal hu´esped, y de la minuciosidad con la que desinfecta el ambiente en el que vive el animal hu´esped. Los m´etodos precedentes son relativamente costosos, requieren mucho tiempo, y a largo plazo no son especialmente prometedores. Con los agentes convencionales se pueden conseguir por completo alivios a corto plazo.

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Lo que no se consider´o suficientemente hasta la fecha en los m´etodos, o bien agentes convencionales, es el hecho de que, en base al ciclo de vida especial de las pulgas, los perros y los gatos se infectan de nuevo, ya que en el suelo, o bien en el ambiente pr´ oximo del animal, es inevitable un contacto con los huevos de pulga, larvas de pulga, y pulgas j´ ovenes, adultas, y por otra parte porque muchos animales dom´esticos entran de nuevo en contacto con animales de la misma especie infectados. La reinfestaci´on, siempre recurrente, se impide de manera insuficiente con los agentes convencionales, o es combatible solo con grandes cantidades de aplicaci´on de agente desinfectante, etc.

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Ahora se verific´o de manera sorprendente que con ayuda de determinados tipos de aplicaci´ on sist´emica, y bajo empleo de los compuestos de la f´ ormula I como substancias activas, se pueden eliminar r´ apida y completamente las pulgas adultas, y de esta manera se puede intervenir bloqueando el complejo ciclo de desarrollo de las pulgas. Ya que estas substancias desarrollan completamente su excelente acci´on antipulgas tambi´en cuando se administran por v´ıa sist´emica, es decir, oral, parenteral, subcut´ anea, intramuscular o intravenosa en el animal hu´esped, mediante su administraci´ on peri´ odica selectiva es posible romper de manera sencilla el circulo vicioso, descrito anteriormente, de la reinfestaci´ on siempre recurrente, hasta que en el ´ambito vital del animal hu´esped han muerto todos los estadios juveniles. Las pulgas se aniquilan, 5

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se impide su reproducci´on, los estadios juveniles son detenidos en su crecimiento, ya no pueden atacar al animal hu´esped, mediante lo cual el espacio vital de perros y gatos se puede mantener libre de pulgas a largo plazo. La u ´nica posibilidad inevitable de reinfestaci´on se extiende al contacto con animales de la misma especie infectados, y naturalmente este aspecto se puede excluir al cien por cien solo con ayuda de un tratamiento permanente. No obstante, este riesgo restante es de importancia subordinada. Ahora se encontr´ o que mediante administraci´ on oral de una cantidad, eficaz contra pulgas, de compuestos de la f´ ormula I, el ataque de pulgas se puede reducir dr´ asticamente o impedir completamente en animales dom´esticos, como gatos y perros.

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No obstante, en relaci´on con la presente invenci´on es sorprendente que la acci´on plena se consigue tambi´en cuando uno de los principios activos se administra en el animal hu´esped en cantidades de aplicaci´on relativamente reducidas, y llega a la pulga adulta como objetivo solo en el camino a trav´es del tubo digestivo, y por lo tanto a trav´es de la sangre succionada. Con la destrucci´ on completa de las pulgas adultas tras administraci´ on sist´emica de la substancia activa se puede alcanzar en adelante un exterminio de las pulgas. Mediante combinaci´ on de esta aplicaci´on sist´emica de la substancia activa con medidas secundarias, por ejemplo desinfecci´ on del lugar de residencia del animal hu´esped, es posible a´ un una eliminaci´ on r´ apida del problema de las pulgas; pero tambi´en sin estas medidas secundarias se reduce completamente, o a un m´ınimo aceptable, la poblaci´ on de pulgas en el intervalo de algunas semanas, o a lo sumo despu´es de meses. Los compuestos de la f´ ormula I muestran hasta aqu´ı una acci´ on sobre estadios juveniles de pulgas al ser las larvas de pulga, que salen de los huevos de pulga, sensiblemente dependientes de las heces de las pulgas adultas, ya que se alimentan de estos excrementos. No obstante, las heces de pulgas contienen a´ un fracciones elevadas de sangre del animal hu´esped no digerida, y sirven como fuente de prote´ınas para las pulgas en desarrollo. Ya que las substancias activas de la f´ ormula I eliminan muy r´apidamente las pulgas adultas, faltan las heces necesarias, y los estadios j´ ovenes se han privado del suelo nutriente, de modo que mueren antes de alcanzar el estadio adulto. Tambi´en esto contribuye aparentemente a la interrupci´ on del complejo ciclo de vida de las pulgas, e impide que los animales hu´esped se reinfecten permanentemente en su espacio vital preferido a trav´es de los huevos, esparcidos por todas partes, y las larvas que salen de ´estos. Por consiguiente, la presente invenci´on comprende dos aspectos, el m´etodo ya descrito para impedir una reinfestaci´ on de animales dom´esticos con pulgas, y desde luego, simult´ aneamente, tambi´en la supresi´on de la reproducci´on de pulgas. Es esencial para la invenci´on que los compuestos de la f´ ormula I se administren de tal manera que se puedan absorber en cantidad suficiente por la pulga adulta succionadora con la sangre del animal hu´esped, y mate r´ apidamente a la pulga adulta antes de que esta, a trav´es de sus heces, pueda proporcionar suficiente nutrici´on no contaminada para las larvas de pulga. Con las substancias activas seg´ un la invenci´on esto se consigue con diversas formas de aplicaci´ on, por ejemplo administrando por v´ıa oral el principio activo formulado. En este caso formulado significa, por ejemplo, en forma de un polvo, un comprimido, un granulado, una c´ apsula, una emulsi´ on, una espuma, en forma microencapsulada, etc, no siendo estrictamente necesario administrar directamente el preparado al animal, sino mezcl´ andose convenientemente con su comida, ya que esta forma de aplicaci´on provoca al menos molestias tanto al animal hu´esped, como tambi´en al usuario. Naturalmente todas las composiciones a administrar por v´ıa oral pueden contener, adem´ as de las substancias de formulaci´ on habituales, otros aditivos que fomentan la toma voluntaria por el animal hu´esped, por ejemplo productos odor´ıferos y arom´ aticos. El empleo oral, en base a su sencilla puesta en pr´ actica, es uno de los objetos preferentes de esta invenci´ on. Otro tipo de aplicaci´ on es el empleo parenteral, por ejemplo mediante inyecci´on subcut´ anea en las venas, o el preparado de larga duraci´ on (forma de dep´ osito) en forma de un implante.

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La aplicaci´on oral incluye, por ejemplo, la administraci´ on de comida de perros y gatos que contiene ya mezclada la substancia activa, por ejemplo como galletas o como golosina, como comprimidos masticables, como c´apsulas o tabletas solubles en agua, en forma soluble, que se puede gotear sobre la comida, o en otras formas que se puedan agregar a la comida para animales. Los implantes incluyen tambi´en todos los dispositivos que se pueden introducir en el cuerpo del animal para la emisi´on de la substancia.

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Mediante elecci´on de una formulaci´ on apropiada es posible fomentar el poder de penetraci´ on del principio activo a trav´es del tejido vivo del animal, o bien mantener su disponibilidad. Esto es de importancia, por ejemplo, si se emplea un principio activo poco soluble, cuya baja solubilidad requiere una medida que fomente la solubilidad, ya que el l´ıquido corporal del animal solo es capaz de solubilizar cantidades 6

ES 2 123 568 T3 reducidas de substancia activa de una vez.

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La administraci´on de aditivos de medicina veterinaria a la comida para animales es conocida con la mayor perfecci´on en el campo de la salud animal. Habitualmente se obtiene en primer lugar una denominada premezcla (mixtura previa), en la que la substancia activa se presenta dispersada o finamente distribuida en materiales soporte s´ olidos. Normalmente esta premezcla puede contener de manera aproximada, en dependencia de la concentraci´ on final deseada en la comida, 1 a 800 g de la substancia por kg de premezcla. Adem´as es sabido que los principios activos se pueden hidrolizar o debilitar por los componentes del alimento. Tales substancias activas se formulan rutinariamente en una matriz de protecci´ on, por ejemplo en gelatina, antes de a˜ nadirse a la premezcla. Consecuentemente, la presente invenci´on se refiere al aspecto de la eliminaci´on de pulgas adultas en el animal dom´estico, as´ı como el impedimento de las larvas de pulga en un desarrollo ulterior por medio de la supresi´ on de nutrientes, lo cual se equipara a una prevenci´ on sist´emica ante una reinfecci´on de animales dom´esticos, en especial de animales dom´esticos por pulgas. Esto se consigue administrando por v´ıa oral a dicho animal hu´esped una cantidad, efectiva contra pulgas, de al menos un compuesto de la f´ ormula I. Por lo tanto, la presente invenci´ on se refiere tambi´en al aspecto de prevenci´ on de la reproducci´ on de pulgas, que se caracteriza porque a las pulgas se proporciona, a trav´es de la administraci´on sist´emica de la substancia activa en el animal hu´esped, sangre contaminada como medio nutriente, que contiene una cantidad, eficaz contra pulgas, de al menos un compuesto de la f´ormula I. En el mas sencillo de los casos esto se consigue administr´ andose al animal hu´esped, y haciendo llegar de este modo a las pulgas que viven en el animal hu´esped, una cantidad, eficaz contra pulgas, de compuesto de la f´ ormula I en forma de aditivo a la alimentaci´ on. Los compuestos de la f´ ormula I se aplican convenientemente en una dosificaci´ on de 0,01 a 800, preferentemente de 0,1 a 200, en especial de 0,5 a 30 mg/kg de peso corporal referido al animal hu´esped, siendo preferente la administraci´ on oral. Una buena dosis, que se puede administrar regularmente al animal hu´esped, se sit´ ua en 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal. De modo conveniente, la administraci´ on se efect´ ua diaria o semanalmente.

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En una misma substancia activa, la dosis total puede variar de una especie animal a otra, y tambi´en dentro de una especie animal, ya que depende, entre otras cosas, del peso y de la constituci´ on del animal.

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En el caso de empleo seg´ un la invenci´ on, el principio activo no se aplica normalmente en forma pura, sino preferentemente en forma de un medio que, adem´ as de la substancia activa, contiene componentes que fomentan la aplicaci´on, entrando en consideraci´ on aquellos componentes que son provechosos para el animal hu´esped. Naturalmente, adem´as de la lucha contra pulgas adultas seg´ un la invenci´ on, adicionalmente pueden estar presentes m´etodos convencionales que combaten los estadios juveniles de pulgas, aunque esto u ´ ltimo no es estrictamente necesario.

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Tales agentes a aplicar seg´ un la invenci´ on contienen por regla general un 0,1 a un 99 % en peso, en especial un 0,1 a un 95 % en peso de un compuesto de la f´ ormula I, y un 99,9 a un 1 % en peso, en especial un 99,9 a un 5 % en peso, de un aditivo s´ olido o l´ıquido, no t´ oxico, dentro de este un 0 a un 25 % en peso, en especial un 0,1 a un 25 % en peso de un agente tensioactivo no t´oxico.

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Mientras que como producto comercial son preferentes mas bien agentes concentrados, el consumidor final emplea agentes diluidos.

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Tales agentes pueden contener a´ un otros aditivos, como estabilizadores, antiespumantes, reguladores de la viscosidad, agentes aglomerantes, adhesivos, as´ı como otros principios activos, para la consecuci´ on de efectos especiales. Como substancias auxiliares de formulaci´ on se pueden emplear los materiales conocidos por la pr´actica de la medicina veterinaria para agentes orales. A continuaci´on c´ıtense algunos ejemplos.

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Substratos apropiados son, en especial, cargas, como az´ ucares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manita o sorbita, preparados de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, agentes aglomerantes s´olidos, como engrudo de almid´ on, bajo empleo, por ejemplo, de almid´ on 7

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de ma´ız, trigo, arroz o patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o, si se desea, agentes explosivos, como los almidones citados anteriormente, adem´as de almid´on de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada transversalmente, agar, ´acido alg´ınico, o una sal de este, alginato s´ odico. Agentes auxiliares son en primer t´ermino agentes reguladores de la fluidez, y lubricantes, por ejemplo ´acido sil´ıcico, talco, ´acido este´arico, o sales de este, como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. Grageas en forma de granos se pueden dotar de revestimientos apropiados, en caso dado resistentes a los jugos g´ astricos, emple´andose, entre otras, disoluciones azucaradas concentradas, las cuales contienen, en caso dado, goma ar´ abiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o di´ oxido de titanio, o disoluciones de lacado en disolventes org´anicos apropiados, o mezclas de disolventes, o, para la obtenci´ on de revestimientos resistentes a los jugos g´astricos, disoluciones de preparados de celulosa apropiados, como ftalato de acetilcelulosa, o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. A los revestimientos para comprimidos o grageas se pueden a˜ nadir colorantes, substancias arom´ aticas o pigmentos, por ejemplo para la identificaci´ on o para la caracterizaci´on de diversas dosis de principio activo. Otros preparados aplicables por v´ıa oral son supositorios de gelatina, as´ı como c´apsulas blandas cerradas de gelatina y un plastificante, como glicerina o sorbita. Los supositorios pueden contener el principio activo en forma de un granulado, por ejemplo en mezcla con cargas, como lactosa, aglomerantes, como almid´ on y/o agentes de deslizamiento, como talco o estearato de magnesio, y en caso dado de estabilizadores. En las c´ apsulas blandas, el principio activo est´ a disuelto o suspendido preferentemente en l´ıquidos apropiados, como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles l´ıquidos, pudi´endose a˜ nadir igualmente estabilizadores. Entre otras son preferentes c´apsulas que se pueden tanto morder f´ acilmente, como tambi´en tragar sin masticar. Los preparados de la presente invenci´ on se pueden obtener de modo conocido en s´ı, por ejemplo mediante procedimientos convencionales de mezcla, granulaci´on, formaci´ on de grageas, disoluci´ on o liofilizaci´on. De este modo se pueden obtener preparados farmac´euticos para la aplicaci´on oral combin´ andose el principio activo con substratos s´ olidos, en caso dado, si es deseable o necesario, granul´andose una mezcla obtenida, y elabor´ andose la mezcla, o bien granulado, para dar comprimidos o grageas en forma de granos, tras adici´ on de substancias auxiliares apropiadas.

30

Los ejemplos siguientes ilustran la invenci´on descrita anteriormente, pero de ning´ un modo limitan su alcance. Las temperaturas se indican en grados Celsius. TABLA 35

Ejemplos de compuestos de la f´ ormula I empleables seg´ un la invenci´ on

40

(I) 45

Compuesto n◦

Hal

R1

R2

R3

Pto. de fusi´ on en ◦ C

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9

6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl

CH3 C2 H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3

CH3 CH3 C2 H5 C3 H7 -i C4 H9 -n C4 H9 -t C4 H9 -s C5 H9 -n C6 H13 -n

H H H H H H H H H

87-90 aceite amarillo 112-114 133-135

50

55

60

8

ES 2 123 568 T3 TABLA (Continuaci´on) Compuesto n◦

Hal

R1

R2

R3

Pto. de fusi´ on en ◦ C

1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 1.23 1.24 1.25 1.26 1.27 1.28 1.29 1.30 1.31 1.32 1.33 1.34 1.35 1.36 1.37 1.38 1.39 1.40

6-F 5-Br 2-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 5-Cl 4-Cl 6-Cl 6-F 6-Br 6-Cl 6-Br 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl

CH3 CH3 CH3 C3 H7 -i C4 H9 -n C4 H9 -t C4 H9 -s C6 H13 -n ciclopropilo ciclobutilo ciclopentilo ciclohexilo cicloheptilo H C2 H5 CH3 CH3 CH3 ciclopropilo C2 H5 C2 H5 H CH3 CH3 H C3 H7 -i H C3 H7 -n C3 H7 -n C3 H7 -i ciclopropilo

CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H CH3 CH3 C2 H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2 H5 H H H H H H

H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 H CH3 CH3 H H H CH3 CH3 ciclopropilo

100-100,5 116-117 106-113

5

10

15

20

25

30

35

40

104-105

158-161 159-161 202 desc.

144-146 aceite 79-80 97-98 130-131 110-112 87-88 resina 188-190 185-186 102-103 119-120 113-115

En los siguientes ejemplos de ejecuci´on, el concepto principio activo es representante de 1-[N-(6-cloro3-piridilmetil)]-N-etilamino-1-metilamino-2-nitroetileno. 45

Ejemplo 1 Comprimidos, que contienen 25 mg del principio activo, se pueden obtener de la siguiente manera: Componentes (para 1000 comprimidos) principio activo lactosa almid´ on de trigo polietilenglicol 6000 talco estearato de magnesio agua completamente desmineralizada

50

55

60

25,0 g 100,7 g 7,5 g 5,0 g 5,0 g 1,8 g q.s.

Obtenci´ on En primer lugar todos los ingredientes s´ olidos se impulsan a trav´es de un tamiz con 0,6 mm de anchura de malla. Despu´es se mezcla el principio activo, la lactosa, el talco, y la mitad del almid´on. La otra mitad 9

ES 2 123 568 T3

5

del almid´ on se suspende en 40 ml de agua, y esta suspensi´ on se a˜ nade a una disoluci´ on en ebullici´ on de polietilenglicol en 100 ml de agua. El engrudo de almid´on obtenido se a˜ nade a la cantidad principal, y la mezcla se granula, si es necesario bajo adici´on de agua. El granulado se seca durante la noche a 35◦C, se impulsa a trav´es de un tamiz con 1,2 mm de anchura de malla, se mezcla con el estearato de magnesio, y se comprime para dar tabletas c´oncavas por ambos lados, de aproximadamente 6 mm de anchura de malla. Ejemplo 2

10

Comprimidos, que contienen 0,02 g de principio activo, se obtienen como sigue: Composici´ on (para 1000 comprimidos) principio activo lactosa almid´ on de patata acido este´arico ´ talco estearato de magnesio di´ oxido de silicio coloidal etanol

15

20

25

200,00 g 290,80 g 274,70 g 10,00 g 200,00 g 2,50 g 32,00 g q.s.

Una mezcla del principio activo, lactosa, y 194,70 g de almid´on de patata, se humedece con una disoluci´ on etan´ olica de a´cido este´arico, y se granula a trav´es de un tamiz. Tras el secado se mezcla el almid´ on de patata restante, el talco, el estearato de magnesio, y el di´oxido de silicio coloidal, y la mezcla se comprime para dar tabletas de 0,1 g de peso respectivamente, que, en caso dado, se pueden dotar de incisiones parciales para el ajuste mas fino de la dosificaci´on. Ejemplo 3

30

C´ apsulas, que contienen 0,025 g de principio activo, se pueden obtener como sigue: apsulas) Composici´ on (para 1000 c´ principio activo lactosa gelatina almid´ on de ma´ız talco agua

35

40

45

25,00 g 249,80 g 2,00 g 10,00 g 15,00 g q.s.

El principio activo se mezcla con la lactosa, la mezcla se humedece uniformemente con una disoluci´ on acuosa de gelatina, y se granula a trav´es de un tamiz con una anchura de malla de 1,2-1,5 mm. El granulado se mezcla con el almid´on de ma´ız desecado y el talco, y se envasan porciones de 300 mg en las c´apsulas de gelatina dura (tama˜ no 1). Ejemplo 4 Premezcla (aditivo a alimentaci´ on)

50

Se mezclan hasta homogeneidad 0,25 4,75

55

95

partes en peso de principio activo, y partes en peso de fosfato de calcio secundario, al´ umina, aerosil, carbonato o cal, con partes en peso de un alimento para animales.

Ejemplo 5 60

Premezcla (aditivo a alimentaci´ on) Se mezclan hasta homogeneidad 10

ES 2 123 568 T3 0,40 4,75 94,6 5

partes en peso de principio activo, y partes en peso de aerosil/cal (1:1), con partes en peso de un alimento seco comercial.

Ejemplo 6 Concentrado en emulsi´ on

10

15

Se mezclan 20 partes en peso de principio activo con 20 partes en peso de emulsionante, por ejemplo una mezcla de ´eter alquilarilpoliglic´ olico con polisulfonatos de alquilarilo, y con 60 partes en peso de un disolvente, hasta que la disoluci´ on se ha homogeneizado completamente. Mediante diluci´ on con agua se obtienen emulsiones de la concentraci´on deseada. Ejemplo 7

20

Disoluciones (por ejemplo para el empleo como aditivo potable) 15 10 10 5

25

por ciento lano, por ciento por ciento por ciento

en peso de principio activo en 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxoen peso de principio activo en ´eter monomet´ılico de dietilenglicol, en peso de polietilenglicol 300, y en peso de glicerol.

Ejemplo 8 30

35

Polvo soluble 25 1 3 71

partes en peso de principio activo, parte en peso de laurilsulfato s´ odico, partes en peso de gel de s´ılice coloidal, y partes en peso de urea.

Los componentes se mezclan y molturan conjuntamente hasta homogeneidad. 40

Se pueden a˜ nadir otras substancias o aditivos con actividad biol´ ogica, que frente a los principios activos presentan un comportamiento neutro, y no tienen ninguna influencia sobre el animal hu´esped a tratar, as´ı como sales minerales o vitaminas de las composiciones descritas. Ejemplos biol´ogicos

45

Ejemplo 9 Ensayo comparativo para la acci´on contra Ctenocephalides felis (pulga de gato)

50

Seg´ un el acta siguiente, tanto la substancia activa seg´ un la invenci´ on 1-[N-(6-cloro-3-piridilmetil)]-Netilamino-1-metilamino-2-nitroetileno, con la estructura qu´ımica:

55

Substancia (A) seg´ un la invenci´ on 60

11

ES 2 123 568 T3 como tambi´en el representante mas pr´oximo desde el punto de vista estructural, citado en la PE-0 302 833, de la f´ ormula:

5

Substancia (B) del estado de la t´ecnica

10

15

se sometieron a ensayo comparativamente, frente a un grupo de control sin tratar. Acta de ensayo

20

25

30

35

20 pulgas adultas del tipo Ctenophalides felis se introducen en una jaula redonda plana, que est´ a cerrada con gasa por ambos lados. En esta jaula se coloca ahora un recipiente que est´ a cerrado con una membrana de parafilm por el lado inferior. El recipiente contiene sangre, que incluye 1,0 ppm del principio activo, y se calienta constantemente a 37◦C. Las pulgas absorben la sangre a trav´es de la membrana. La valoraci´on se efect´ ua 24 y 48 horas despu´es de la carga. A partir de la comparaci´ on del n´ umero de pulgas muertas con sangre tratada respecto a aquellas con sangre sin tratar (grupo de control, se determina la reducci´on porcentual de la poblaci´ on ( % de acci´on). La sangre se reemplaza por sangre nueva, igualmente tratada, 24 horas despu´es del tratamiento, y el ensayo se contin´ ua con las pulgas supervivientes. Tambi´en la sangre sin tratar del grupo de control se reemplaza despu´es de 24 horas. Resultados Los tres grupos de pulgas [(grupo de control/sangre sin tratar); (grupo A/sangre tratada con la substancia A seg´ un la invenci´ on), y (grupo B/sangre tratada con la substancia B del estado de la t´ecnica)] comenzaron inmediatamente con la absorci´ on de sangre tan pronto se ubicaron en el dispositivo de ensayo. El comportamiento del grupo de control y del grupo B (estado de la t´ecnica) permanecen pr´ acticamente inalterados durante el intervalo de tiempo de ensayo. En contrapartida a esto, ya media hora despu´es del comienzo del ensayo se mostraron los primeros fen´ omenos t´oxicos en el grupo A (tratamiento seg´ un la invenci´on). Despu´es de 24 horas se determinaron los siguientes resultados aislados en el caso de empleo de 2 x 20 pulgas respectivamente (en % de mortalidad):

40

45

Substancia

ppm A.S

ensayo 1

ensayo 2

ensayo 3

ensayo 4

B A control

1,0 1,0 0,0

0% 100 % 0%

5% 95 % 0%

0% 95 % 0%

0% 100 % 0%

Ejemplo 10 50

55

Ensayo comparativo “in vivo” para la acci´ on contra Ctenophalides felis (pulga de gato) En este ensayo comparativo, como en el ejemplo 9, se analizaron de nuevo en gatos la substancia A seg´ un la invenci´ on, en comparaci´on con la substancia B mas pr´ oxima desde el punto de vista estructural, del estado de la t´ecnica. Si se analizan otras substancias de la tabla, con los compuestos de la f´ ormula I indicados a modo de ejemplo, se llega a resultados absolutamente comparables.

60

Acta de ensayo Se dividen en tres grupos, de dos animales respectivamente, 6 gatos dom´esticos de g´enero femenino, a la edad de 1 - 2 a˜ nos, con un peso corporal de entre 3,0 y 4,0 kg. Un grupo fue infectado con pulgas, 12

ES 2 123 568 T3

5

aunque no se trat´ o, y sirvi´ o como grupo de control. Uno de los otros dos grupos recibi´ o la substancia de ensayo A, el otro la substancia B, respectivamente en una dosificaci´ on de 10 mg/kg de peso corporal, por medio de una c´ apsula de gelatina, directamente en la garganta. Cada una de las substancias activas se mezcl´o previamente con lactosa 1 : 1. Inmediatamente despu´es de la administraci´on de las substancias activas, los gatos se infectaron en la zona de la cruz con 20 pulgas respectivamente (16 pulgas hembra y 4 pulgas macho). Otras infecciones con otras 20 pulgas se efectuaron en el d´ıa +2, +4 y +6 en el caso de la substancia A. En el caso de gatos que se trataron con la substancia B, y en el caso del grupo comparativo, no era necesaria una infestaci´on ulterior con pulgas, ya que todas las pulgas de la primera infestaci´ on hab´ıan sobrevivido.

10

Los huevos de pulga se reunieron y contaron diariamente. El n´ umero de pulgas exterminadas que se pod´ıan encontrar se determin´ o diariamente del mismo modo. Los resultados de los 2 grupos de tratamiento se compararon tanto entre s´ı, como tambi´en con el grupo de control. 15

Resultados El n´ umero de pulgas exterminadas que se pod´ıan encontrar, as´ı como la producci´on de huevos, se reproducen en las siguientes tablas 1 y 2. TABLA 1

20

N´ umero de pulgas muertas Substancia

Gato n◦

25

+1

+2

325

12∗

1

0∗

11

5∗

0

2∗

343

9∗

1

0∗

8

2∗

0

351

0∗

1

0

0

0

266

0∗

0

0

0

339

0∗

0

0

599

0∗

0

0

A 30

B 35

Pulgas muertas el d´ıa... +3 +4 +5 +6 +7

0

Control

+8

+9

0

0

0

2∗

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

40 ∗

45

50

Infestaci´on con 20 pulgas

En el caso de la substancia A, ya 6 horas despu´es de la infestaci´on con las primeras 20 pulgas se extermin´o un 60 %. Incluso al segundo d´ıa despu´es de la nueva infestaci´on con otras 20 pulgas, se extermin´o a´ un un 55 % de las pulgas. La acci´ on de la substancia A se redujo aproximadamente a un 10 % en el sexto d´ıa. Por el contrario, entre el grupo de control y el grupo de gatos que se hab´ıan tratado con la substancia B, no se pudo reconocer ninguna diferencia significativa. La substancia B se mostr´ o como ineficaz en el caso de concentraciones reducidas de ensayo, y como inservible para una administraci´ on oral contra pulgas.

55

60

13

ES 2 123 568 T3 TABLA 2 Producci´ on de huevos Substancia

5

Gato n◦ +3

325

0∗

0

0∗

0

37∗

233

250

370

343

0∗

0

0∗

60

0∗

186

240

283

351

240

306

403

423

350

333

343

290

266

106

266

386

313

286

290

326

303

339

60

133

186

330

310

313

290

233

599

96

110

156

146

166

116

200

170

A

10

Pulgas muertas el d´ıa... +4 +5 +6 +7 +8

+2

+9

B 15

Control 20 ∗

25

30

35

Infestaci´on con 20 pulgas

En el caso del grupo tratado con la substancia A no se pudieron hallar huevos de pulga tras la primera y segunda infestaci´ on con pulgas. En el caso del grupo de gatos tratado con la substancia B, y en el caso del grupo de control, las pulgas hembra produjeron el n´ umero habitual de huevos: no se pudieron reconocer diferencias significativas. El ensayo de comparaci´ on muestra que la substancia A provoca una buena acci´ on sist´emica contra pulgas adultas, durante un tiempo de aproximadamente 3 - 4 d´ıas. Por el contrario, la substancia B se pudo clasificar como completamente ineficaz en el caso de dosis de ensayo. No se pudo predecir ni esperar que la halogenaci´on simple del grupo piridilo ocasionar´ıa un aumento tan significativo de la actividad en lo relativo a la acci´on sist´emica antipulgas. Los compuestos que se indican en la tabla de substancias empleables seg´ un la invenci´on, con datos f´ısicos, muestran una acci´ on antipulgas comparable con la de la substancia A seg´ un la invenci´ on. Sobre todo es llamativa la excelente acci´on de los compuestos 1.1 a 1.4, 1.10 a 1.12, 1.18, 1.28, 1.29, y 1.36 a 1.40.

40

45

50

55

60

14

ES 2 123 568 T3 REIVINDICACIONES 1. Empleo de un compuesto de la f´ ormula 5

(I),

10

15

donde Hal representa hal´ogeno, como fl´ uor, cloro, bromo o yodo; 20

ogeno, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono; R1 significa hidr´ ogeno, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono, R2 representa hidr´ y

25

ogeno, o alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono, R3 representa hidr´ para la obtenci´ on de un agente para la lucha sist´emica contra pulgas adultas en animales dom´esticos.

30

2. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque en el caso del principio activo se trata de un compuesto de la f´ ormula I, donde Hal est´ a en posici´on 6, y representa preferentemente fl´ uor, cloro o bromo, pero en especial significa cloro.

35

3. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque en ogeno, el caso del principio activo se trata de un compuesto de la f´ ormula I, donde R1 representa hidr´ alquilo de 1 a 3 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 ´atomos de carbono, preferentemente representa hidr´ ogeno, metilo o ciclopropilo, en especial metilo.

40

45

4. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque en el caso del principio activo se trata de un compuesto de la f´ ormula I, donde R2 representa alquilo de 1 a 3 ´atomos de carbono o ciclopropilo, en especial metilo. 5. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque en el caso del principio activo se trata de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un una de las reivindicaciones 2 a ogeno. 4, donde R3 representa hidr´ 6. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque en el caso del animal dom´estico se trata de un perro o un gato.

50

55

60

7. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un la reivindicaci´ on 6, caracterizado porque como medida secundaria se lucha contra los estadios juveniles de pulgas, con agente antipulgas convencional, de acci´on larvicida u ovicida. 8. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se administra por v´ıa oral, en dosis individuales regulares, un agente que contiene el principio activo. 9. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la substancia activa se administra al animal hu´esped en cantidades de aplicaci´on de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal, hasta aproximadamente 800 mg/kg de peso corporal. 10. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un la reivindicaci´on 9, caracterizado porque la substancia activa se administra al animal hu´esped en cantidades de aplicaci´on de aproximadamente 0,1 15

ES 2 123 568 T3 mg/kg de peso corporal, hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal.

5

11. Empleo de un compuesto seg´ un la reivindicaci´ on 10, caracterizado porque la substancia activa se administra al animal hu´esped en cantidades de aplicaci´on de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal, hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. 12. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un una de las reivindicaciones 9 a 10, caracterizado porque la substancia activa se administra por v´ıa oral al gato o al perro.

10

13. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque al perro o al gato se administra regularmente una dosis de substancia activa de 0,5 mg/kg de peso corporal, hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. 14. Empleo de un compuesto de la f´ ormula

15

20

(I),

25

donde Hal representa hal´ogeno, como fl´ uor, cloro, bromo o yodo; 30

ogeno, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono; R1 significa hidr´ ogeno, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono, R2 representa hidr´ y

35

ogeno, o alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono, R3 representa hidr´ para la obtenci´ on de un agente para la administraci´ on sist´emica en la sangre de animales dom´esticos, para la prevenci´ on de la reproducci´on de pulgas en dicho animal dom´estico.

40

45

50

15. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un la reivindicaci´ on 14, caracterizado porque en el caso del principio activo se trata de uno de los compuestos de la f´ ormula I definidos en las reivindicaciones 2 a 4. 16. Empleo de un compuesto de la f´ ormula I seg´ un la reivindicaci´ on 14, caracterizado porque al animal dom´estico se administra con la alimentaci´on una cantidad efectiva de substancia activa, y ´esta se deja asimilar, con la sangre succionada, por las pulgas que se encuentran en el animal hu´esped. 17. Agente de acci´on sist´emica para la prevenci´on de un ataque por pulgas de animales dom´esticos, preferentemente de perros y gatos, caracterizado porque contiene en la alimentaci´on una cantidad, efectiva contra pulgas, de un compuesto de la f´ ormula I

55

(I),

60

16

ES 2 123 568 T3 donde Hal representa hal´ogeno, como fl´ uor, cloro, bromo o yodo; 5

ogeno, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono; R1 significa hidr´ ogeno, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono, R2 representa hidr´ y

10

ogeno, o alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono, junto con substancias auxiliares compaR3 representa hidr´ tibles con el animal desde el punto de vista fisiol´ ogico. 18. Agente seg´ un la reivindicaci´on 17, caracterizado porque se trata de alimento para perros o gatos.

15

19. Agente seg´ un la reivindicaci´ on 17, caracterizado porque en el caso del principio activo se trata de un compuesto de la f´ ormula I, seg´ un una de las reivindicaciones 2 a 4. 20. Aditivo a la alimentaci´on para la lucha sist´emica contra pulgas en animales dom´esticos, caracterizado porque contiene como substancia activa un compuesto de la f´ormula I

20

25

(I),

30

donde 35

Hal representa hal´ogeno, como fl´ uor, cloro, bromo o yodo; ogeno, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono; R1 significa hidr´ ogeno, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono, R2 representa hidr´ y

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ogeno, o alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono, en una cantidad activa contra pulgas. R3 representa hidr´ 21. Envase que contiene dosis individuales de un compuesto de la f´ormula I

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(I), 50

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donde Hal representa hal´ogeno, como fl´ uor, cloro, bromo o yodo; 60

ogeno, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono; R1 significa hidr´ ogeno, alquilo de 1 a 6 a´tomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 ´atomos de carbono, R2 representa hidr´ y 17

ES 2 123 568 T3 R3 representa hidr´ ogeno, o alquilo de 1 a 6 ´atomos de carbono, en una forma formulada para la aplicaci´ on oral contra pulgas en el animal dom´estico, caracterizado porque el principio activo se presenta en dosis individuales, listas para uso, de 0,01 mg/kg de peso corporal, hasta aproximadamente 800 mg/kg de peso corporal. 5

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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