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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 248 769

51 Int. Cl. : C07D 307/62

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C07B 41/12 C07B 63/00 C07B 63/02 A61K 31/375

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 03752729 .8

86 Fecha de presentación : 12.05.2003

87 Número de publicación de la solicitud: 1509511

87 Fecha de publicación de la solicitud: 02.03.2005

54 Título: Fabricación de ésteres de ácido ascórbico.

30 Prioridad: 21.05.2002 EP 02011149

73 Titular/es: DSM IP Assets B.V.

Het Overloon 1 6411 TE Heerlen, NL

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Stamm, Thomas

16.03.2006

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Isern Jara, Jorge

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16.03.2006

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCIÓN Fabricación de ésteres de ácido ascórbico. El presente invento se refiere a un procedimiento para la fabricación de ésteres de ácido ascórbico de ácidos grasos, mas particularmente un procedimiento para la fabricación de ésteres de ácido ascórbico de ácidos grasos saturados e insaturados, tal como ácidos laúrico, mirístico, palmítico y esteárico. Se conoce que los ésteres de ácido ascórbico pueden fabricarse haciendo reaccionar ácido ascórbico con un ácido graso, t al como ácido palmítico, o el éster metílico o etílico respectivo, en presencia de ácido sulfúrico concentrado, por ejemplo alrededor de ácido sulfúrico al 95% o un oleum (ácido sulfúrico altamente concentrado) tal como uno que contiene hasta alrededor del 30% de trióxido de azufre adicionado, virtiendo el producto de la reacción sobre hielo o adicionando agua fría al producto de reacción, y recuperando el éster de ácido graso de ácido ascórbico deseado (éster de ácido graso ascorbílico) como un precipitado sólido o mediante cristalización después de extracción: véase, por ejemplo, las patentes estadounidenses 4.151.178 y 4.705.869. Como se utiliza en esta descripción el término “ácido ascórbico” o “ascorbilo” ha de entenderse como referido a cualquier isómero de ácido ascórbico, tal como el isómero natural, ácido L-ascórbico, ácido D-isoascórbico, de no especificarse de otro modo. La reacción de ácido ascórbico o una sal respectiva, con un ácido graso, o un éster o sal respectiva, en presencia de ácido sulfúrico concentrado, además de dar el éster de ácido 6-graso de ácido ascórbico deseado, por ejemplo L-ascorbil-6-palmitato, produce subproductos tal como el éster de ácido 5-graso de ácido ascórbico, por ejemplo L-ascorbil-5-palmitato, y también los sulfatos de los 6- y 5-ésteres, por ejemplo L-ascorbil-6-palmitato o L-ascorbil-5-palmitato 2- o 3-sulfato. En los procedimientos de elaboración final usuales, o sea el aislamiento del 6-éster mediante precipitación o extracción sólida con un disolvente tal como éter dietílico seguido de cristalización, los subproductos ulteriormente esterificados tal como el Lascorbil-5- o 6-palmitato 2-sulfato y/o 3-sulfato quedan en el producto y dan lugar a formación secundaria de todavía otros sub-productos. De aquí que no se obtiene el 6-éster puro, por ejemplo el L-ascorbil-6-palmitato, y el ácido ascórbico de partida no se convierte en el 6-éster de ácido graso deseado en una extensión adecuada. Ahora se ha encontrado que en la esterificación catalizada por ácido sulfúrico de ácido ascórbico con ácidos grasos el ácido ascórbico puede convertirse mas eficientemente en éster de ácido ascorbil-6-graso puro cuando se extraen los productos de esterificación con dietil cetona, seguido de hidrólisis o grupos sulfato presentes en los sub-productos de ester sulfato, separación del ácido sulfúrico del producto de esta hidrólisis y, finalmente, isomerización de los subproductos de éster de ácido 5-graso de ácido ascórbico en el éster de ácido 6-graso de ácido ascórbico mediante catálisis ácida en un disolvente orgánico aprótico apolar. En la exposición siguiente y en cualquier lugar subsiguiente la expresión “sustancialmente puro” con respecto del éster de ácido ascorbil-6-graso especifica una pureza de por lo menos el 95%, particularmente una de por lo menos el 98,5%. Así pues el presente invento proporciona un pro2

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cedimiento para el aislamiento de éster de ácido ascorbil-6-graso sustancialmente puro de los productos obtenidos mediante la esterificación catalizada por ácido sulfúrico de ácido ascórbico con ácidos grasos que comprende extraer con dietil cetona estos productos de reacción de la mezcla restante después de la reacción de esterificación, hidrolizar los subproductos de éster sulfato en el extracto de dietil cetona, separar el ácido sulfúrico generado del producto de esta hidrólisis, isomerizar el subproducto del 5-éster de ácido graso ascorbílico mediante catálisis ácida en un disolvente orgánico aprótico no polar, y recuperar el 6-éster de ácido graso ascorbílico acumulado. Según otro aspecto el presente invento proporciona un procedimiento para la fabricación de ésteres de ácido graso de ácido ascórbico, cuyo procedimiento comprende las etapas de a) hacer reaccionar ácido ascórbico o una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo respectiva con un ácido graso o con un éster de alquilo inferior o una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo respectiva en ácido sulfúrico concentrado; b) extraer los productos de esterificación obtenidos de la mezcla restante después de la reacción de la etapa a), opcionalmente después de adicionar agua a dicha mezcla, con dietil cetona; c) hidrolizar cualquier sub-producto de éster sulfato en la fase de dietil cetona obtenida en la extracción de la etapa b); d) separar el ácido sulfúrico del producto de reacción hidrolizado obtenido en la etapa c); e) separar la fase de dietil cetona presente después de la etapa d) tanto como sea posible del disolvente de dietil cetona; f) adicionar un disolvente orgánico aprótico apolar y opcionalmente algún ácido fuerte adicional al producto de la etapa e) e isomerizar el éster de ácido ascorbil-5-graso presente a éster de ácido ascorbil-6graso; g) neutralizar el ácido en la mezcla presente después de completada la etapa f); y h) aislar el éster de ácido ascorbil-6-graso de la mezcla presente después de neutralización de la etapa f). La reacción del ácido ascórbico o su sal con el ácido graso o el éster en el ácido sulfúrico concentrado [etapa a) del procedimiento] puede llevarse a cabo en forma conocida, por ejemplo como se ha descrito en las referencias antes citadas. En lugar del propio ácido ascórbico (ácido ascórbico libre), puede utilizarse una sal de metal alcalino de ácido ascórbico, tal como la sal de sodio o potasio, o una sal de metal alcalinotérreo, tal como sal cálcica. Sin embargo, de preferencia se utiliza ácido ascórbico libre. El ácido graso es apropiadamente un ácido alcanoico C4−20 a, por ejemplo ácido laúrico, mirístico, palmítico o esteárico, de preferencia ácido palmítico, pero puede ser también un ácido graso C4−20 insaturado que caracterice uno a tres dobles enlaces etilénicos, tal como un ácido graso poliinsaturado (PUFA). En lugar del ácido graso libre puede utilizarse un éster, apropiadamente un éster de alquilo inferior, por ejemplo el éster de metilo o etilo, o una sal de metalalcalino o metal alcalinotérreo, de preferencia la sal sódica o cálcica, respectivamente. El ácido sulfúrico utilizado puede ser ácido sulfúrico al 95% o un oleum conteniendo hasta alrededor del 30% de trióxido de azufre adicionado, pero es, de preferencia, ácido sulfúrico, designado comunmente

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como “ácido sulfúrico al 95%” o una variante de concentración superior de hasta “100,5% en peso de ácido sulfúrico”. Apropiadamente el ácido graso o su éster de alquilo inferior o sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo se hace reaccionar en exceso, por ejemplo en un exceso molar entre alrededor del 20% y alrededor del 100% respecto a la cantidad molar de ácido ascórbico o su sal que se utiliza. De preferencia se utiliza un exceso molar de alrededor del 25%. Además, la esterificación se lleva a cabo, apropiadamente, a temperatura ambiente o temperatura ligeramente elevada, o sea generalmente en la gama de alrededor de 20ºC a alrededor de 30ºC. Dependiendo de la temperatura de reacción la reacción de esterificación de la etapa ) se completa usualmente dentro de unas 8 a 12 horas. En la etapa [b)] del siguiente procedimiento se extrae la mezcla restante después de la reacción de esterificación con dietil cetona. Debido a que dicha mezcla es generalmente muy viscosa, se diluye apropiadamente con agua, de preferencia agua enfriada hasta tan baja como de 0ºC para evitar reacciones ulteriores indeseadas, y apropiadamente con alrededor de tres veces a alrededor de seis veces la cantidad en peso de esta, antes de la extracción con dietil cetona. Al adicionar el agua fría la temperatura de la mezcla que se diluye se mantiene apropiadamente en la gama de alrededor de 0ºC a alrededor de 5ºC. La mezcla menos viscosa diluida se extrae luego con dietil cetona, apropiadamente con alrededor de tres veces a alrededor de cinco veces la cantidad en volumen de dicha cetona. La fase de dietil cetona se separa finalmente de la fase acuosa, que puede llevarse a cabo convencionalmente. En la etapa [c)] del procedimiento siguiente la se de dietil cetona separada se mantiene apropiadamente a temperatura elevada, por ejemplo una temperatura de alrededor de 30ºC a alrededor de 80ºC, de preferencia entre alrededor de 55ºC y alrededor de 70ºC, durante un período de tiempo suficiente para separar por hidrolización grupos de sulfato éster del éster de ácido ascorbil-5- y/o 6-graso sulfatado contenido el producto de las etapas a) y b). El progreso de la hidrólisis en el extracto de dietil cetona calentado puede controlarse con medios analíticos convencionales, por ejemplo mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) o mediante cromatografía de capa fina (TLC). Típicamente, a 60ºC, la hidrólisis se completa dentro de unos 30 minutos. A continuación, en la etapa d) del procedimiento, la fase de dietil cetona se libera sustancialmente del ácido sulfúrico presente por lo menos parcialmente como resultado de su generación en la etapa de tratamiento térmico previa. La separación de este ácido sulfúrico se efectúa convenientemente mediante lavado de la dietil cetona con agua y/o mediante tratamiento con una base sustancialmente insoluble, débil sólida, tal como carbonato de cálcico o magnesio sólido o una resina de intercambio de iones débilmente básica sólida, por ejemplo XE 654 (Rohm and Haas). Cuando se utiliza lavado con agua seguido de tratamiento con una base sólida, la fase acuosa del lavado debe separarse antes de adicionarse la base. Después de tratamiento con una base sólida los componentes sólidos permanecen en la fase orgánica, y estos deben separarse, apropiadamente mediante filtración. En caso de que, como alternativa, se efectúe el paso del extracto de dietil cetona sobre la base, particularmente cuando se utiliza una resina de intercambio de iones

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débilmente básica sólida, la presencia de componentes sólidos puede evitarse de forma sustancial, y, por tanto resulta innecesario filtración subsiguiente. Si se desea el tratamiento con una base sólida puede estar seguida de lavado con agua, en cuyo caso la fase de dietil cetona se separa finalmente de la fase acuosa; esto puede llevarse a cabo convencionalmente. La fase de dietil cetona aislada, liberada de componentes sólidos y/o separarse de la fase acuosa, generalmente imparte un pH de alrededor de 3,0 a 4,5 hasta un tercio de su volumen de un extracto acuoso utilizado convenientemente para controlar la extensión de la separación de ácido y contiene el éster de ácido ascorbil-6-graso deseado así como algún éster de ácido ascorbil-5-graso, que se isomeriza luego [(en la etapa f) del procedimiento) al éster de ácido 6-graso. En la etapa siguiente [e)] el disolvente de dietil cetona se separa luego, apropiadamente en forma convencional, mediante evaporación bajo presión reducida y a temperatura elevada. De este modo puede separarse por norma del 98 al 100% del disolvente. La isomerización efectuada en la etapa siguiente, etapa f), puede efectuarse mediante la acción de vestigios de un ácido fuerte, que queda de las etapas d) y e) anteriores, en presencia de un disolvente orgánico aprótico apolar. Apropiadamente se adiciona un disolvente orgánico aprótico apolar a la mezcla resultante de la separación del disolvente de dietil cetona efectuada en la etapa e). El medio disolvente para el proceso de isomerización debe ser esencialmente apolar, puesto que esto favorece la formación del éster de ácido ascorbil-6-graso que en disolventes apolares es generalmente menos soluble que el 5-éster; además, un sistema disolvente esencialmente no polar suprime en gran manera cualquier isomerización del éster de ácido 6-graso al éster de ácido 5-graso que podría ocurrir de otro modo. Disolvente orgánicos apróticos no polares apropiados para uso en este tapa f) son alcanos inferiores, particularmente hexano, e hidrocarburos aromáticos, por ejemplo benceno y tolueno. De preferencia el sistema disolvente comprende, por lo menos, alrededor del 9% en volumen del disolvente adicionado, siendo dicho disolvente, de preferencia, hexano, siendo el resto dietil cetona. Si bien vestigios de ácido sulfúrico todavía presentes en el extracto de dietil cetona pueden ser suficientes como el ácido para catalizar la isomerización puede requerirse suplementar la cantidad de ácido con la adición de una pequeña cantidad de un ácido fuerte tal como ácido mineral, por ejemplo ácido sulfúrico (adicional), ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, un bisulfato, por ejemplo bisulfato sódico o una resina de intercambio iónico fuertemente acídica. La mezcla se mantiene luego apropiadamente a temperatura ambiente o a una temperatura ligeramente elevada, por ejemplo a una temperatura de hasta alrededor de 60ºC, hasta completarse la isomerización. El tiempo requerido para la isomerización depende entre otros de la temperatura de la mezcla reaccional y puede variar entre alrededor de 6 horas a temperatura ambiente a alrededor de 3 horas a 60ºC. En cualquier caso el progreso de la isomerización del éster de ácido ascorbil-5-graso al éster de ácido ascorbil-6-graso puede controlarse con técnicas analíticas convencionales, por ejemplo HPLC o TLC. Cuando la isomerización del éster de ácido ascorbil-5-graso al éster de ácido ascorbil-6-graso se ha completado la mezcla reaccional se neutraliza en la etapa g) siguiente, por ejemplo mediante la adición de 3

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un carbonato de metal alcalinotérreo, de preferencia carbonato cálcico. El agente adicionado para la neutralización, por ejemplo carbonato cálcico, se adiciona convenientemente en suspensión en un disolvente orgánico no polar, por ejemplo hexano. Se obtiene una suspensión que contiene el éster de ácido ascorbil6-graso deseado y el sulfato de metal alcalinotérreo apropiado. Para aislar subsiguientemente el éster de ácido ascorbil-6-graso en la etapa final, h), se adiciona apropiadamente dietil cetona a la suspensión naturalizada obtenida en la etapa g) en una cantidad para disolver el éster de ácido ascorbil-6-graso. Puede adicionarse también apropiadamente carbón para fines de purificación. El éster de ácido ascorbil-6-graso puro se obtiene apropiadamente mediante filtración de la mezcla caliente y enfriamiento del filtrado, aislándose el precipitado resultante, generalmente en forma cristalina, de éster de ácido ascorbil-6-graso convenientemente mediante filtración. Si se desea y en el caso donde el ácido graso superior, por ejemplo ácido palmítico, se utilice como el ácido graso, pueden concentrarse luego las aguas madres para recuperar el exceso de ácido graso apropiado presente como un sub-producto, por ejemplo ácido palmítico, como un precipitado, que luego, si se desea, puede reciclarse. Para obtener un rendimiento óptimo en todas las etapas del procedimiento del presente invento deben llevarse a cabo todas las operaciones en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo nitrógeno, y los disolventes utilizados deben gasearse con gas inerte, por ejemplo nitrógeno, antes del uso. Además para este fin se prefiere el rápido procesado de las etapas de reacción b), c) y d). Los ejemplos que siguen ilustran el invento: Ejemplo A. Esterificación [etapa a) del procedimiento] Se adicionó 1,02 kg de ácido ascórbico y 1,85 kg de ácido palmítico a 4,7 l de oleum (100,5% de trióxido de azufre) con agitación y enfriamiento. Se dejó que la reacción prosiguiera durante 12 horas a 30ºC (temperatura de la camisa). B. Dilución y extracción [etapa b)] En esta etapa y las siguientes todos los disolventes se gasearon con nitrógeno antes del empleo y todas las operaciones se llevaron a cabo bajo nitrógeno. La mezcla viscosa obtenida después de completada la etapa de reacción previa (esterificación) y la cantidad de triple del agua de hielo desionizada se introdujeron de modo simultáneo con vigorosa agitación en un recipiente mientras que se mantenía la temperatura entre 0ºC y 2ºC. La mezcla menos viscosa diluida

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resultante se extrajo luego con 100 l de dietil cetona a una temperatura no superior a 20-25ºC. C. Hidrólisis de ésteres sulfato [etapa c) del procedimiento] Se calentó hasta 65ºC el extracto de dietil cetona separado de la etapa previa hasta que la cantidad del producto conteniendo grupos de éster sulfato fue inferior al 0,5%, según control mediante >HPLC/TLC. D. Separación de ácido sulfúrico [etapa d) del procedimiento] Se enfrió hasta 20-22ºC el extracto de dietil cetona tratado por calor separado resultante de la etapa anterior y se lavó con agua desionizada. Luego, después de la separación de la fase acuosa se pasó la fase de dietil cetona separada a través de un lecho de de la resina de intercambio de iones débilmente básica XE 654 (Rohm and Haas) hasta que el pH de un extracto acuoso (obtenido con 50 ml de agua de una parte alicuota de 150 ml de la fase de dietil cetona) fue de alrededor de 3,7-3,8. E. Evaporación de disolvente [etapa e) del procedimiento] Se evaporó la fase de dietil cetona a 60 mbar (6 kPa) y 45ºC hasta un residuo sólido, y este se secó a 10 mbar (1 kPa) y 60ºC (temperatura de la camisa). F. Isomerización [etapa f) del procedimiento] Se adicionaron 30 l de hexano y 5 g de ácido sulfúrico concentrado al residuo obtenido después de completada la etapa anterior, y se calentó la suspensión a 60ºC durante 3 horas. G. Neutralización [etapa g) del procedimiento] Se adicionó una suspensión de 5,2 g de carbonato cálcico en 200 ml de hexano a la mezcla resultante de la etapa anterior, y se agitó la mezcla aumentada durante 30 minutos. H. Aislamiento [etapa h) del procedimiento] Se adicionaron 12 l de dietil cetona a 60ºC a la mezcla resultante de la etapa precedente, seguido de una suspensión de 144 g de carbón en 1 l de dietil cetona a la solución resultante a 60ºC. Después de filtración de la solución caliente y lavado de la torta de filtración con 5 l de dietil cetona se adicionaron 6 l de hexano. Luego se enfrió la solución por etapas con agitación hasta 15ºC, luego hasta 3-4ºC. Se separó el precipitado resultante mediante centrifugación, se lavó con 20 l de una mezcla equivolumétrica de dietil cetona y hexano a 3-4ºC y se secó a 50ºC bajo presión reducida. El producto cristalino estuvo constituido por ascorbil-6-palmitato sustancialmente puro. Se evaporaron las aguas madres hasta sequedad a 60ºC/100 mbar (10 kPa) y se recristalizó el residuo en dietil cetona.

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REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para aislar el éster de ácido ascorbil-6-graso puro de los productos obtenidos mediante la esterificación catalizada por ácido de ácido ascórbico con ácido graso, que comprende extraer con dietil cetona estos productos de reacción de la mezcla restante después de la reacción, hidrolizar los subproductos de éster sulfato, siendo éster de ácido ascorbil-5- y/o 6-graso sulfatado, en el extracto de dietil cetona manteniendo el extracto a una temperatura entre alrededor de 30ºC y alrededor de 80ºC durante un periodo de tiempo suficiente para separar por hidrolización los grupos de éster sulfato de dichos subproductos de éster sulfato, separar el ácido sulfúrico generado del producto de esta hidrólisis lavando la fase de dietil cetona con agua y/o tratándola con una base sustancialmente insoluble débil sólida, isomerizar los sub-productos de éster de ácido ascorbil-5-graso al éster de ácido ascorbil-6-graso deseado mediante catálisis ácida en un disolvente orgánico aprótico apolar, y recuperar el éster de ácido ascorbil-6-graso acumulado. 2. Un procedimiento para la fabricación de ésteres de ácido graso de ácido ascórbico, cuyo procedimiento comprende las etapas de a) hacer reaccionar ácido ascórbico o una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo respectiva con un ácido graso o con un éster de alquilo inferior o una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo respectiva en ácido sulfúrico concentrado; b) extraer los productos de esterificación obtenidos de la mezcla restante después de la reacción de la etapa a), opcionalmente después de adicionar agua a dicha mezcla, con dietil cetona; c) hidrolizar cualquier sub-producto de éster sulfato, siendo éster de ácido ascorbil-5- y/o 6-graso sulfatado, en la fase de dietil cetona obtenida en la extracción de la etapa b) manteniendo el extracto a una temperatura entre alrededor de 30ºC y alrededor de 80ºC durante un periodo de tiempo suficiente para separar por hidrolización los grupos de éster sulfato de dichos sub-productos de éster sulfato; d) separar el ácido sulfúrico del producto de reacción hidrolizado obtenido en la etapa c) mediante lavado de la fase de dietil cetona con agua y/o tratándola con base sustancialmente insoluble débil sólida; e) separar la fase de dietil cetona presente después de la etapa d) tanto como sea posible del disolvente de dietil cetona; f) adicionar un disolvente orgánico aprótico apolar y opcionalmente algún ácido fuerte adicional al producto de la etapa e) e isomerizar el éster de ácido ascorbil-5-graso presente a éster de ácido ascorbil-6graso; g) neutralizar el ácido en la mezcla presente después de completada la etapa f); y h) aislar el éster de ácido ascorbil-6-graso de la mezcla presente después de neutralización de la etapa f). 3. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 2, en donde en la etapa a) se utiliza como la sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo ácido ascórbico y la sal sódica o potásica, o, respectivamente, la sal de calcio y como el éster de alquilo inferior o sal de metal alcalino del ácido graso el metil o etil éster, o, respectivamente, la sal sódica. 4. Un procedimiento, de conformidad con cual-

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quiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el ácido graso es un ácido alcanoico C4−20 saturado, de preferencia ácido palmítico, o un ácido graso C4−20 insaturado que caracteriza uno a tres dobles enlaces etilénicos, de preferencia un ácido graso poliinsaturado. 5. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde en la etapa a) del ácido graso o su éster de alquilo inferior o sal de metal alcalino o alcalinotérreo se hace reaccionar en exceso, de preferencia en un exceso molar de alrededor de 20% a alrededor de 100%, mas preferentemente en un exceso molar de alrededor del 25%, respecto a la cantidad molar de ácido ascórbico o su sal que se utiliza. 6. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde en la etapa a) del ácido sulfúrico utilizado es ácido sulfúrico al 95% o una variante concentrada superior de hasta 100,5% de ácido sulfúrico. 7. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde antes de la extracción con dietil cetona [etapa b)] se adiciona a la mezcla, antes de la extracción con dietil cetona, de alrededor de tres veces a alrededor de seis veces la cantidad en peso de agua. 8. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde antes de la extracción con dietil cetona [etapa b)] se adiciona agua fría mientras se mantiene la temperatura de la mezcla que se diluye en la gama de alrededor de 0ºC a alrededor de 5ºC. 9. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde antes de la extracción con dietil cetona [etapa b)] se adiciona agua fría y la mezcla menos viscosa diluida se extrae luego con alrededor de tres veces a alrededor de cinco veces la cantidad en volumen de la dietil cetona. 10. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde en la hidrólisis de los subproductos de éster sulfato en el extracto de dietil cetona [etapa c)] se mantiene el extracto de dietil cetona separado a una temperatura entre alrededor de 55ºC y alrededor de 70ºC. 11. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde después del lavado con agua y/o tratamiento con una base sustancialmente insoluble débil sólida de la fase de dietil cetona [etapa d)] se elimina cualquier fase acuosa de las lavazas y/o cualquier componente sólido que quede del tratamiento con base. 12. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 11, en donde la base es carbonato cálcico o magnésico sólido o XE 654 (Rohm and Haas). 13. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en donde en la etapa e) del disolvente de dietil cetona se separa por evaporación bajo presión reducida y a temperatura elevada. 14. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde en la isomerización de los sub-productos de éster de ácido ascorbil-5-graso al éster de ácido ascorbil-6-graso deseado mediante catálisis ácida en un disolvente orgánico aprótico no polar [etapa f)] el disolvente orgánico aprótico apolar es un alcano inferior, de preferencia hexano, o un hidrocarburo aromático, de preferencia benceno o tolueno. 15. Un procedimiento, de conformidad con cual5

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quiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde para la isomerización de los sub-productos de éster de ácido ascorbil-5-graso al éster de ácido ascorbil-6-graso deseado mediante catalálisis ácida en un disolvente orgánico aprótico apolar [etapa f)] se adiciona ácido fuerte adicional y este es un ácido mineral, de preferencia ácido sulfúrico (adicional), ácido clorhídrico o un bisulfato, o una resina de intercambio de iones fuertemente acídica. 16. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, en donde en la etapa g) la neutralización se realiza con la adición de un carbonato de metal alcalinotérreo, de preferencia carbonato cálcico. 17. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 16, en donde en la

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etapa h) el aislamiento del éster de ácido ascorbil6-graso de la presente mezcla después de neutralización se efectúa adicionando dietil cetona a la suspensión neutralizada en una cantidad para disolver el éster de ácido asorbil-6-graso, opcionalmente adicionando también carbón, filtrando la mezcla calentada, enfriando el filtrado y aislando el precipitado resultante del éster de ácido ascorbil-6-graso, de preferencia mediante filtración. 18. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 17, en donde el palmitato L-ascorbílico se preparada y aisla mediante precipitación, y el ácido palmítico de sub-producto se recupera de las aguas madres de la precipitación de Lascorbil palmitato concentrando dichas aguas madres.