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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 225 027

51 Int. Cl. : A61K 31/80

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A61P 1/04 // A61K 31/695

ESPAÑA

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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud europea: 00304555 .6

86 Fecha de presentación: 30.05.2000

87 Número de publicación de la solicitud: 1084706

87 Fecha de publicación de la solicitud: 21.03.2001

54 Título: Utilización de la simeticona en el tratamiento de la colitis ulcerosa.

30 Prioridad: 07.09.1999 US 390812

73 Titular/es: McNeil-PPC, Inc.

Grandview Road Skillman, New Jersey 08558-9418, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

72 Inventor/es: Sox, Thomas

16.03.2005

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Ungría López, Javier

ES 2 225 027 T3

16.03.2005

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 225 027 T3 DESCRIPCIÓN Utilización de la simeticona en el tratamiento de la colitis ulcerosa. 5

La presente invención se refiere a un método de tratamiento de colitis ulcerativa por la administración de una cantidad eficaz de simeticona. Antecedentes de la invención

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La colitis es entendida como una inflamación del colon. Un tipo crónico de colitis es la colitis ulcerativa de una etiología desconocida que se caracteriza por la ulceración del colon y del recto, con hemorragia rectal, abcesos de la cripta mucosal, pseudopólipos inflamatorios, dolor abdominal y diarrea. La colitis ulcerativa es frecuentemente causa de anemia, hipoproteinemia, y desequilibrio de electrolitos y, menos frecuentemente, se complica con peritonitis, megacolon tóxico o carcinoma del colon.

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La Patente DE-4423915A describe la utilización de ésteres de sulfasalazina, es decir, ácido 5-(4-(2-piridilsulfamoil)fenilazo)-salicílico (I), o su metabolito ácido 5-aminosalicilico (II), con tocoferoles o tocotrienol para tratamiento de colitis ulcerativa. 20

La colitis ulcerativa se trata frecuentemente con diversos fármacos que incluyen sulfasalazina. Aunque estos tratamientos son algo efectivos en el tratamiento de los síntomas continúa la necesidad de tratamientos adicionales para esta enfermedad, que podría consistir en un tratamiento que se utilizase para potenciar la eficacia de los tratamientos existentes.

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La Patente US-A-5447918 describe un método de alivio de los síntomas de irritación de las mucosas gastrointestinales en mamíferos, que comprende la administración al citado mamífero de una composición que comprende sucralfato en combinación con uno o más agentes anti-ácido de alivio epigastrálgico, tal como simeticona, en una relación peso a peso entre 0,5:1,0 a 1:3 de sucralfato a agente anti-ácido de alivio epigastrálgico, estando la citada composición en forma de dosis líquida o sólida teniendo un porcentaje en peso de composición combinada de 10-30% por volumen de 5 mililitros de líquido o 40-85% por forma de dosis unidad sólida. La irritación de mucosa gastrointestinal que se trata se conoce por tener lugar en el tracto alimentario superior o inferior y puede envolver el área epigástrica.

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La Patente US-A-5716641 describe una forma sólida de dosificación oral para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, que incluyen, sin que quede limitado solo a ellas, úlceras y diarrea, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un producto farmacéutico adecuado para el tratamiento de trastornos gástricos seleccionados del grupo que consiste en cimetidina, ranitidina, famotidina, difenoxilato, loperamida, N-óxido de loperamida, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de ellos; y una cantidad terapéuticamente eficaz de simeticona donde el producto farmacéutico y la simeticona están separados por una barrera sustancialmente impermeable a la simeticona. La Patente US-A-5277902 describe un método para tratar la gastritis en un paciente que necesita este tratamiento, que comprende la administración oral al paciente de una composición que consiste esencialmente en una cantidad eficaz para tratamiento de la gastritis de dimetilpolisiloxano con o sin gel de sílice.

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Compendio de la invención

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Según la presente invención, se proporciona la utilización de simeticona, en una cantidad eficaz, para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de colitis ulcerativa. En un modo de realización preferido, se emplea una cantidad eficaz de un segundo ingrediente activo para el tratamiento de colitis ulcerativa, tal como sulfasalazina. Descripción detallada de la invención

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La simeticona es un material farmacéutico muy conocido que es una mezcla de polímeros de siloxano lineales que contienen unidades repetidas de la fórmula {- SiO(CH3 )2 -}n estabilizada con unidades de bloqueo final de trimetilsiloxi de la fórmula [(CH3 )3 SiO -], y dióxido de silicio. El nivel de simeticona en la presente invención es suficiente para proporcionar tratamiento de la colitis ulcerativa. Tal como aquí se emplea, el tratamiento de colitis ulcerativa se entiende como una reducción en la cantidad de hemorragias en el paciente. La presente invención contempla el tratamiento de un humano, o de un animal, a través de formas de dosificación adecuadas. Las formas adecuadas incluyen sólidos, tales como tabletas o polvos, líquidos que incluyen suspensiones, dispersiones y soluciones y similares. La vía de administración de la simeticona preferida es la administración oral, aunque se pueden emplear también otras técnicas conocidas en la especialidad. El nivel eficaz de simeticona es, por lo general de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg de masa corporal por día a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día, y lo más preferiblemente de aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. 2

ES 2 225 027 T3 La presente invención puede incorporar otros ingredientes farmacéuticamente activos conocidos para el tratamiento de la colitis. Los grupos de ingredientes específicos que se pueden utilizar para tratar colitis ulcerativa incluyen agentes inmunosupresores, antimicrobianos, antidiarreicos y anticolinérgicos. De los agentes inmunosupresores el preferido es la sulfasalazina. 5

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Los aditivos farmacéuticamente aceptables conocidos comúnmente para fármacos de administración oral tales como edulcorantes, agentes de sabor, dispersantes, agentes tampón y similares se pueden incluir en cantidades que no afecten adversamente a las nuevas propiedades de la formulación aquí descrita y reivindicada. Entre los dispersantes adecuados se incluyen metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares. Entre los edulcorantes adecuados se incluyen azúcar, sorbita, sacarina, manita, glucosa, aspártamo y similares. Entre los agentes de sabor se incluyen menta piperita, hierbabuena, canela, vainilla y similares. Una lista más completa de aditivos apropiados se puede encontrar en numerosas publicaciones que incluyen la Remington’s Encyclopedia. La presente invención es sorprendente e inesperada con lo descrito previamente en PCT EP95/00973 en que el polidimetilsiloxano, conocido también como dimeticona, es eficaz en asociación o afinidad a la estructura de superficie del tracto gastrointestinal. La solicitud de Patente PCT continúa que, debido a las propiedades de adherencia incrementadas de la dimeticona, el tiempo de residencia de un ingrediente activo en una región del tracto gastrointestinal se puede prolongar sustancialmente si se utiliza la dimeticona como sistema vehículo o soporte. Esto es contrario a la presente invención en que la simeticona que, como se ha señalado antes es una combinación de polidimetilsiloxano y dióxido de silicona, es eficaz al ser transportada a regiones distales del tracto gastrointestinal. Los siguientes ejemplos son para ilustrar con más detalle la invención reivindicada.

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Ejemplo 1 Esta investigación ha utilizado un sistema experimental en que la colitis ulcerativa es inducida en ratones por incorporación de sulfato de dextrano al agua de beber. Para más detalles, véase Okayasu, I., y col. Gastroenterology 98:694-702 (1990), y Murthy, S., y col., Digestive Dieases and Science 38:1722-34 (1993). Este sistema experimental ha sido utilizado previamente para la evaluación de la eficacia de compuestos farmacéuticos frente a colitis ulcerativa. Por ejemplo, véase Murthy y col., supra, y Patente US 5.869.048. Se separaron ratones hembra de un peso entre 26 y 33 gramos en cinco grupos de quince ratones cada grupo. Al comenzar el estudio se dejó que los ratones tomaran agua ad libitum. Pasado el período inicial de aclimatación, a cuatro grupos de ratones se les cambió el agua por solución de sulfato de dextrano al 5% en peso. (peso molecular 30.000 a 40.000, ICN Biochemicals, Inc., Cosa Mesa, California) con el fin de inducir colitis ulcerativa. El quinto grupo no recibió sulfato de dextrano, sino que permaneció con el agua. Los cuatro grupos de ratones recibieron solución de sulfato de dextrano durante cinco días y después volvieron al agua para el resto del estudio. Los cuatro grupos de ratones se trataron como sigue: a un grupo de control se le dio agua del laboratorio; un segundo grupo recibió sulfasalazina (400 mg/kg); el tercer grupo recibió simeticona como emulsión al 30 por ciento (10 mg/kg); y el cuarto grupo recibió sulfasalazina y simeticona (400 mg/kg y 10 mg/kg). La dosificación se llevó a cabo por alimentación con sonda cada día del período de tratamiento, y el volumen de dosis fue de 0,3 ml por ratón. La sulfasalazina era comercial de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) y la simeticona, en la forma de emulsión al 30%, se obtuvo de Dow-Corning (Midland, MI). Las preparaciones de dosificación se hicieron frescas cada día y estas preparaciones de dosificación se utilizaron dentro de una hora después de preparadas. Se agitaron las preparaciones que contenían simeticona de modo continuo para asegurar la homogeneidad. Como era de esperar, algunos ratones murieron debido a las consecuencias de una grave colitis antes de concluir el experimento. Al día once, incluyendo cinco días de tratamiento con sulfato de dextrano seguido de cinco días de tratamiento con el agente de ensayo, se obtuvieron medidas de la gravedad de la colitis por métodos normalizados como sigue. Se examinaron ratones en cuanto a síntomas de diarrea, se examinaron muestras de deposiciones y se ensayaron en cuanto a sangre oculta y visible (Hemoccult Strips® SmithKline Diagnostics, San José, California) y los ratones se pesaron y sacrificaron. Se abrió el abdomen de los ratones que sobrevivieron los 10 días de tratamiento completos, se separó el colon y se midió la longitud del colon desde el ciego al recto. Estas mediciones del colon se realizaron para indicación de los cambios inflamatorios ocurridos en el colon durante la colitis y la gravedad de la colitis inducida en el ratón. Se registró para cada ratón la pérdida de peso, la puntuación de pérdida de peso, la puntuación de consistencia de las deposiciones, la puntuación de sangre de las deposiciones y la longitud del colon (centímetros). Se calculó el índice de actividad de la enfermedad (DAI) por adición de las puntuaciones de pérdida de peso, consistencia de las deposiciones y sangre de las deposiciones. Los criterios para cada uno se establecen a continuación:

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ES 2 225 027 T3 Pérdida de peso

pérdida de menos de un gramo pérdida de 1,0 a 5,0 gramos pérdida de 5,1 a 10,0 gramos pérdida de 10,1 a 15,0 gramos pérdida de más de 15 gramos

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Consistencia de las deposiciones

Sangre en la deposición

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Estado deposición normal deposición suelta diarrea

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Estado

Estado deposición normal sangre oculta presente sangre visible presente

Puntuación 0 1 2 3 4 Puntuación 0 1 2 Puntuación 0 1 2

Entre los ratones tratados con sulfato de dextrano y que no recibieron posterior tratamiento, la mortalidad fue del 67% (10 de 15). Los ratones tratados con sulfasalazina, simeticona y la combinación de sulfasalazina y simeticona tuvieron una tasa de mortalidad mucho más baja, 40, 47 y 40 por ciento respectivamente. La sulfasalazina producía mejora en todas las medidas de gravedad de la colitis. Comparado con los respectivos valores del control, la pérdida de peso era menor (10,4 +/- 3,6 por ciento), las puntuaciones para la diarrea, deposiciones sanguinolentas y DAI eran menores (puntuaciones de 0,8 +/- 0,2, 0,6 +/- 0,2; y 3,4 +/- 0,8, respectivamente) y el acortamiento del colon era menor (10,3 +/- 0,5 centímetros). Las mejoras en la pérdida en porcentaje de peso (61 por ciento), DAI (53 por ciento) y acortamiento del colon (29 por ciento) fueron estadísticamente significativas, p menos de 0,05. La simeticona produjo mejoras en todas las medidas de la gravedad de la colitis excepto en la pérdida de peso. Comparando con el control, la pérdida de peso era aproximadamente la misma (25,7% sem +/- 4,1 por ciento), las puntuaciones para la diarrea, deposiciones sanguinolentas y DAI eran inferiores a (1,0 +/- 0, 0,8 +/- 0,3 y 5,5 +/- 0,4 respectivamente) y el acortamiento del colon era menor (8,6 +/- 0,3 centímetros). La mayor mejora se obtuvo en la puntuación de deposiciones sanguinolentas; las hemorragias se redujeron en un 38%.

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La combinación de sulfasalazina y simeticona producía mejora moderada a grande en todas las medidas de gravedad de la colitis. Comparado con los respectivos valores de control, la pérdida de peso era menor (13,6%; sem +/- 2,3 por ciento), puntuaciones para diarrea, deposiciones sanguinolentas y DAi fueron menores (0,9 +/- 0,1, 0,2+/- 0,2, y 4,1 +/- 0,4, respectivamente) y el acortamiento del colon era menor (longitud del colon 9,6 +/- 0,2 centímetros). Las mejoras en la pérdida de peso en porcentaje (49%), deposiciones sanguinolentas y acortamiento del colon (20%) eran estadísticamente significativas, p menos de 0,05. La mayor mejora fue en la puntuación para deposiciones sanguinolentas, las hemorragias desaparecieron casi por completo (83 por ciento), un efecto mucho mayor que el producido por sulfasalazina o simeticona en solitario. Los anteriores resultados indican que la simeticona a dosis bajas de aproximadamente 10 mg/kg es eficaz en el tratamiento de colitis ulcerativa y la combinación de sulfasalazina y simeticona es, inesperadamente, muy eficaz.

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ES 2 225 027 T3 REIVINDICACIONES

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1. Utilización de simeticona para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de colitis ulcerativa. 2. Utilización según la reivindicación 1, donde el medicamento comprende de 0,5 a 40 mg/kg de peso corporal por día de simeticona.

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3. Utilización según la reivindicación 1, donde el medicamento comprende simeticona y sulfasalazina. 4. Utilización según la reivindicación 3, donde el medicamento comprende 0,5 a 40 mg/kg de peso corporal por día de simeticona.

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5. Utilización según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, donde el medicamento comprende 0,5 a 80 mg/kg de peso corporal por día de sulfasalazina. 6. Una composición que comprende simeticona y sulfasalazina para su uso en el tratamiento o reducción de los síntomas de colitis ulcerativa.

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7. La composición según la reivindicación 6, que está adaptada a su administración oral. 8. La composición según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, que tiene un contenido de simeticona y/o sulfasalazina como se define en la reivindicación 4 o la reivindicación 5.

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