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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 161 235 kInt. Cl. : A01N 35/02

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94300699.9 kFecha de presentaci´on: 31.01.1994 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 609 106 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 03.08.1994

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86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Una composici´ on de glutaraldeh´ıdo.

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73 Titular/es: TONI MARTIN MARKETING

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72 Inventor/es: Martin, Antonietta Pamela

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

30 Prioridad: 29.01.1993 ZA 93/00662

AND DISTRIBUTORS CC 135 15th Street, Parkhurst Johannesburg, Transvaal, ZA

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.12.2001

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 161 235 T3

01.12.2001

Aviso:

k k k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 161 235 T3 DESCRIPCION Una composici´on de glutaraldeh´ıdo. 5

Antecedentes de la invenci´ on Esta invenci´on se refiere a una composici´on de glutaraldeh´ıdo.

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El glutaraldeh´ıdo en soluci´ on es bien conocido como agente de limpieza, desinfectante o esterilizante. Tambi´en ha demostrado ser un potente agente bactericida, fungicida y viricida externo. Sin embargo, para que el glutaraldeh´ıdo sea eficaz como tal el pH de la soluci´on de glutaraldeh´ıdo debe estar en el intervalo de 7 a 8,5. Es dif´ıcil mantener soluciones de glutaraldeh´ıdo a este pH porque son inestables. Corrientemente se a˜ naden diversos estabilizadores a soluciones de glutaraldeh´ıdo justo antes de ser usadas por el usuario para llevar el pH al intervalo o´pticamente activo para el glutaraldeh´ıdo. Sin embargo, se ha encontrado que estos estabilizadores son irritantes de la piel lo cual, a pesar de la eficacia del glutaraldeh´ıdo como biocida de amplio espectro, disminuye su conveniencia como agente de limpieza y/o esterilizante y/o desinfectante. Tambi´en, no obstante la presencia del estabilizador, las soluciones de glutaraldeh´ıdo actualmente tienen s´olo una vida u ´til de dos a cuatro semanas a un pH de 7-8,5. La patente EP 0 066 759-A describe una composici´on acuosa adecuada para ser usada como desinfectante y/o esporicida que comprende un dialdeh´ıdo saturado que contiene 2 a 6 a´tomos de carbono, que puede ser glutaraldeh´ıdo, un bicarbonato y/o carbonato de metal alcalino y uno o m´as tampones adicionales de modo que la soluci´ on acuosa inicial tiene un pH de mayor que 7 a aproximadamente 9, preferiblemente de aproximadamente 7,8 a aproximadamente 8,5. Tambi´en puede estar presente un tensioactivo. En un ejemplo, se usa acetato s´odico 0,035 molar como tamp´on adicional y se a˜ nade hidr´ oxido s´odico para ajustar el pH a 8,0. La patente US 4.093.744 se refiere a una composici´ on esporicida con una actividad esporicida r´ apida; se usa una composici´on acuosa que contiene aproximadamente 2 a 4 % en peso de glutaraldeh´ıdo y 0,1 a 10 %, preferiblemente 0,1 a 1,0 %, en peso de un agente tensioactivo. Se ajusta el pH a no m´ as de 7,4 usando fosfatos, citratos, carbonatos, bicarbonatos, etc. La patente US 4.896.768 describe un producto presaturado de limpieza impregnado con una soluci´ on diluida de glutaraldeh´ıdo (se describe una soluci´ on que contiene menos de aproximadamente 2 % de glutaraldeh´ıdo); la soluci´ on puede contener aproximadamente 1,5 % de trietilenglicol. Ninguna de estas publicaciones describe una soluci´ on de glutaraldeh´ıdo con estabilidad a largo plazo.

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Resumen de la invenci´ on De acuerdo con la invenci´ on, una soluci´ on acuosa estable de glutaraldeh´ıdo comprende: - una soluci´ on acuosa de 4 a 6 % (p/v) de glutaraldeh´ıdo,

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- 19 a 21 % (p/v) de etoxilato de nonilfenilo, - un modificador del pH en cantidad suficiente para llevar el pH de la soluci´ on a un valor de 6 a 7,5 y

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- acetato s´odico trihidrato en una cantidad que, con el etoxilato de nonilfenilo, sirve para tamponar la soluci´on en el intervalo de pH especificado. Esta soluci´on se denominar´ a en lo sucesivo “el concentrado”.

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“Estable”, referido al concentrado de la invenci´ on, significa que el concentrado se puede almacenar durante un per´ıodo de hasta 6 meses sin que el glutaraldeh´ıdo se polimerice ni el pH caiga por debajo de 6,0. El concentrado comprende preferiblemente 5 % (p/v) de glutaraldeh´ıdo y tanto acetato s´ odico como se requiera para asegurar que el pH de la soluci´ on est´a tamponado a un valor de 6,5 a 7, t´ıpicamente en una cantidad de aproximadamente 0,05 a 0,1 % (p/v) de acetato s´odico. Preferiblemente, el concentrado contiene modificador del pH suficiente para llevar su pH a 6,5. 2

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T´ıpicamente, el acetato s´odico usado en el concentrado es calidad B.P. (Farmacopea brit´ anica) y est´ a en forma de soluci´on acuosa del 1 % (p/v), que se prepara disolviendo acetato s´ odico trihidrato en agua. 5

El etoxilato de nonilfenilo est´ a t´ıpicamente a un pH de 8,0 a 9,0 y, junto con el acetato s´ odico, funciona como tamp´ on manteniendo la soluci´ on acuosa de la invenci´ on al pH de 6 a 7,5. El modificador del pH puede ser una base, por ejemplo, puede ser una soluci´ on diluida acuosa de hidr´ oxido s´ odico (NaOH). Preferiblemente es una soluci´ on acuosa de NaOH 1N.

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El concentrado de la invenci´ on se puede diluir para producir una composici´ on acuosa de uso final esterilizante, de limpieza, desinfectante, antis´eptica, inyectable por v´ıa subcut´ anea o conservante, que tiene un pH de 6 a 8,5. 15

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“Estable”, referido a las composiciones de uso final de la invenci´ on, significa que las composiciones se pueden almacenar durante un per´ıodo de hasta 12 meses sin que el glutaraldeh´ıdo se polimerice ni el pH caiga por debajo de 6,0 y sin que requieran ninguna activaci´ on antes de su uso. T´ıpicamente, estas composiciones se forman diluyendo el concentrado de la invenci´on con agua est´eril o potable a un pH de 7 a 8,5 para proporcionar una composici´ on de concentraci´ on reducida de glutaraldeh´ıdo. Preferiblemente, la concentraci´on de glutaraldeh´ıdo en estas composiciones diluidas de uso final est´a en la regi´on de 2 a 0,05 % (p/v).

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En una realizaci´ on de la invenci´ on, se proporciona una composici´ on acuosa combinada desinfectante y de limpieza, que comprende concentrado suficiente o que tiene una concentraci´ on de glutaraldeh´ıdo de 1 % (p/v) y una cantidad de agua est´eril o potable. 30

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Las composiciones de uso final pueden comprender por lo menos un aditivo seleccionado del grupo formado por perfumes, colorantes, indicadores de eficacia, desodorantes, propelentes, alcoholes, jabones, cremas y mezclas de los mismos. En otra realizaci´ on de la invenci´ on, una composici´ on esterilizante acuosa comprende concentrado suficiente para tener una concentraci´ on de glutaraldeh´ıdo de por lo menos 2 % (p/v), una cantidad de agua est´eril o potable y un indicador de eficacia que comprende verde malaquita. Tambi´en en otra realizaci´ on de la invenci´ on, una composici´ on acuosa inyectable por v´ıa subcut´ anea comprende concentrado suficiente para tener una concentraci´on de glutaraldeh´ıdo de 0,10 a 0,05 % (p/v) y una cantidad de agua est´eril. Descripci´ on de realizaciones preferidas

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El concentrado de glutaraldeh´ıdo de la invenci´on se formula para ser almacenado a un pH neutro de 6 a 7,5 hasta que se requiera para una aplicaci´on de uso final, cuando se diluye. El glutaraldeh´ıdo es ´optimamente activo a un pH de 6 a 7,0 y as´ı, aunque el concentrado es activo, no es adecuado para aplicaciones de uso final porque, en esta forma concentrada, es t´ oxico si se ingiere. Sin embargo, despu´es de haber sido diluido con agua destilada o potable, proporciona composiciones biocidamente eficaces que tienen toxicidad muy reducida y que tienen los siguientes usos finales: soluciones esterilizantes, antis´epticas y sanitarias, soluciones de limpieza y desinfectantes, escobillas de alcohol, trapos para limpieza en h´ umedo, cremas o jabones de barrera, pulverizadores desinfectantes/de limpieza, del tipo de aerosol, y soluciones inyectables por v´ıa subcut´ anea. El concentrado se forma preparando una soluci´ on acuosa inicial de glutaraldeh´ıdo y a˜ nadiendo a ´esta el modificador del pH en forma de soluci´ on de hidr´ oxido s´ odico ensayando el pH hasta que el pH est´e en el intervalo de 6 a 7,5. El etoxilato de nonilfenilo se prepara por separado calent´andolo para incrementar su solubilidad en la soluci´on acuosa de glutaraldeh´ıdo y despu´es se a˜ nade tambi´en a la soluci´on de glutaraldeh´ıdo. Despu´es se a˜ nade a esta soluci´on una soluci´ on acuosa de acetato s´odico, que se prepara por separado disolviendo acetato s´odico trihidrato en agua. La combinaci´ on del etoxilato de nonilfenilo y el acetato s´odico es importante para la invenci´ on porque act´ ua como tamp´ on estabilizando o manteniendo el pH en este intervalo relativamente estrecho e importante durante el almacenamiento del concentrado.

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La caracter´ıstica cr´ıtica del concentrado de la invenci´ on es que es estable durante un per´ıodo de hasta 6 meses. Todas las soluciones anteriores de glutaraldeh´ıdo son estables s´olo entre 2 y 4 semanas debido a una alteraci´ on del pH que causa la polimerizaci´ on del glutaraldeh´ıdo y una disminuci´ on consiguiente de la concentraci´on de mol´eculas de aldeh´ıdo en soluci´ on que, a su vez, causa una disminuci´on de la actividad biocida de la soluci´on. Cuando se diluyen como se describe con m´ as detalle m´as adelante, las composiciones de uso final de la invenci´on tendr´ an t´ıpicamente un pH de 6 a 8,5, que es el pH al que el glutaraldeh´ıdo est´a ´optimamente activado. A este pH neutro o casi neutro, las soluciones son no corrosivas y no irritantes y, por lo tanto, convenientes para los usuarios como se pone de manifiesto por los resultados de los siguientes ensayos. Tampoco da˜ nan los dep´ ositos s´epticos dom´esticos. Tampoco requieren la adici´on de activadores antes de usarlas, lo cual hace que sean f´aciles de formular. Ensayos primarios de irritaci´ on de la piel de una composici´ on del ejemplo 5 en conejos

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Glutaraldeh´ıdo de pino (0,44 % p/v)

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Media para piel intacta a las 4 horas en 3 conejos: Edema: Eritema: Media para piel erosionada a las 4 horas en 3 conejos: Edema: Eritema: Media para piel intacta a las 72 horas en 3 conejos: Edema: Eritema: Media para piel erosionada a las 72 en 3 conejos: Edema: Eritema:

0,333 0,000 0,888 0,000 0,000 0,000 0,222 0,333 1,776

´Indice de irritaci´on: 1,776/4 = 0,444 35

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Glutaraldeh´ıdo de lim´ on (0,2 % p/v) Media para piel intacta a las 4 horas en 3 conejos: Edema: Eritema: Media para piel erosionada a las 4 horas en 3 conejos: Edema: Eritema: Media para piel intacta a las 72 horas en 3 conejos: Edema: Eritema: Media para piel erosionada a las 72 en 3 conejos: Edema: Eritema:

0,000 0,000 0,888 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,888

´Indice de irritaci´on: 0,888/4 = 0,222 De acuerdo con el ´ındice primario de irritaci´ on, los valores de 5 o superiores se consideran indicativos de composiciones irritantes positivas. En el glutaraldeh´ıdo de pino y glutaraldeh´ıdo de lim´ on el ´ındice primario de irritaci´on es inferior a 0,5 y, por lo tanto, las muestras de ensayo no se pueden clasificar como irritantes positivas. Se sumergi´o un par nuevo de tijeras m´edicas (de acero inoxidable de calidad) durante aproximadamente dos meses en una soluci´on esterilizante del ejemplo 2. Como control, se sumergi´o otro par de las mismas tijeras en agua del grifo durante el mismo per´ıodo. Los ensayos de corrosi´ on mostraron que no hubo corrosi´ on, decoloraci´on o aparici´ on de fisuras despu´es 4

ES 2 161 235 T3 de estar sumergidas en la soluci´ on esterilizante y/o en el agua del grifo. Por lo tanto, es evidente que la soluci´on esterilizante no caus´o corrosi´on de los instrumentos.

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En diversas aplicaciones, se usan las siguientes concentraciones m´ınima y m´ axima de composiciones de glutaraldeh´ıdo de la invenci´ on: Concentraci´on de glutaraldeh´ıdo

Uso final de la composici´on 10

Esterilizante Antis´eptico Soluciones sanitarias Soluciones desinfectantes y de limpieza Escobillas de alcohol Trapos de limpieza en h´ umedo Cremas o jabones de barrera Pulverizadores desinfectantes/de limpieza, del tipo de aerosol Soluciones inyectables subcut´ aneas

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M´aximo 2 % M´aximo 0,3 % M´ aximo 2 a 1 % M´ aximo 1 % M´ aximo 0,2 % M´ aximo 0,2 % M´ aximo 0,3 % M´ aximo 0,2 % 0,05 a 0,1 %

A una concentraci´ on de 2 %, la composici´on comprende aproximadamente 7-9 % (p/v) de etoxilato de nonilfenilo. 25

A continuaci´ on se indica un resumen de los resultados de ensayos de estabilidad realizados con una composici´ on de uso final sanitario de la presente invenci´ on. A medida que progresaban los ensayos se a˜ nadieron colorantes a las soluciones para ver si afectaban a la estabilidad de las soluciones (concentraci´on de glutaraldeh´ıdo) y/o al pH. Por los resultados siguientes es evidente que ninguna fue afectada. Resumen de los resultados de ensayos de estabilidad

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Fecha

pH

Concentraci´ on glutaraldeh´ıdo

Color

almacenamiento: 1,3 % 1,29 % 1,25 % 1,27 % 1,25 % 1,24 % almacenamiento: 1,31 % 1,26 % 1,20 % 1,22 % 1,23 % 1,20 % almacenamiento: 1,25 % 1,23 % 1,27 % 1,25 % almacenamiento: 1,26 % 1,25 % 1,23 % 1,23 %

25◦ C (temperatura ambiente) Transparente Transparente Transparente Transparente Transparente Transparente 32◦ C Transparente Transparente Transparente Amarillo claro (∗) Amarillo claro (∗) Amarillo claro (∗) 25◦ C (temperatura ambiente) Verde (∗) Amarillo (∗) Verde (∗) Amarillo (∗) 32◦ C Verde (∗) Amarillo (∗) Verde (∗) Amarillo (∗)

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Temperatura de NOV 89 6,52 FEB 90 6,5 MAY 90 6,53 AGO 90 6,49 NOV 90 6,5 FEB 91 6,51 Temperatura de NOV 89 6,5 FEB 90 6,5 MAY 90 6,5 AGO 90 6,47 NOV 90 6,52 FEB 91 6,5 Temperatura de MAY 91 6,53 MAY 91 6,52 AGO 91 6,45 AGO 91 6,49 Temperatura de MAY 91 6,5 MAY 91 6,49 AGO 91 6,47 AGO 91 6,49 (∗) Colorante a˜ nadido

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ES 2 161 235 T3 Como se ha mencionado anteriormente, las composiciones de uso final de la invenci´ on no son muy t´ oxicas. Se realizaron diversos ensayos de toxicidad, indicados a continuaci´on, a diferentes concentraciones de las composiciones de los ejemplos 2 y 5. 5

Se realizaron ensayos de parches humanos sobre la piel, ensayos de contacto intermitente con la piel, ensayos de inhalaci´ on y ensayos de contacto con los ojos. Se encontr´ o que, aunque se debe evitar el contacto con los ojos, el producto es inocuo a concentraciones de 2 %, 1 % y menores. En ensayos de toxicidad oral, se obtuvieron los siguientes resultados:

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LD50 1,87 ml/kg a 25 % LD50 2,00 ml/kg a 5 %

Potencialmente t´oxica Ligeramente t´ oxica

Se encontr´ o que la ingesti´ on o inhalaci´ on de una composici´ on de glutaraldeh´ıdo del 2 % del ejemplo 2 ´o 5 irrita las membranas de las mucosas de animales de ensayo. Sin embargo, todos los animales sobrevivieron tras el ensayo. Se hizo una autopsia despu´es de ensayar en animales concentraciones de dosis letales mayores que 2 %. Los animales mostraron da˜ no en los tejidos de los pulmones. Por lo tanto, es evidente que las concentraciones mayores que 2 % son potencialmente t´oxicas para uso interno. Un estudio de toxicidad aguda en productos de reacci´ on de amon´ıaco y glutaraldeh´ıdo mostr´ o que eran no t´ oxicos y totalmente biodegradables. Los siguientes son ejemplos ilustrativos de las diversas composiciones de uso final de la invenci´on.

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Ejemplo 1 Concentrado Se formul´ o un concentrado acuoso de glutaraldeh´ıdo del 5 % (p/v) como sigue:

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Ingredientes

% (p/v)

Glutaraldeh´ıdo del 25 %

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Etoxilato de nonilfenilo

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Soluci´ on acuosa de NaOH 1N (modificador del pH)

Suficiente para ajustar el pH a 6,0-7,0 (´ optimo 6,5)

Soluci´ on acuosa de acetato s´odico del 1 % (p/v)

0,1-0,05

Agua

Suficiente para completar 100 ml

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Se prepar´ o la soluci´on acuosa de acetato s´odico del 1 % (p/v) disolviendo acetato s´odico trihidrato, calidad B.P., en agua para formar una soluci´ on del 1 % (p/v) y esta soluci´ on se diluy´ o m´as para dar los requisitos de la f´ormula antes citados. El glutaraldeh´ıdo usado fue el disponible en Sud´ africa como soluci´on acuosa del 25 ´o 50 % bajo el R de Union Carbide South Africa Ltd. nombre de UCARCIDE R con agua para formar Se prepar´ o el concentrado acuoso del 5 % (p/v) mezclando el UCARCIDE una soluci´ on, seguido de ajuste del pH de la soluci´ on resultante con la soluci´ on de NaOH. El etoxilato de nadi´ o despu´es mezclando perfectamente. Una vez enfriada la soluci´on nonilfenilo se calent´ o a 50◦ C y se a˜ a temperatura ambiente, se a˜ nadi´ o, mezclando, la soluci´on acuosa de acetato s´odico del 1 % (p/v). Opcionalmente se pueden a˜ nadir, mezclando, perfume (0,1 % p/v) y un colorante calidad alimentaria (0,1 % p/v).

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ES 2 161 235 T3 El concentrado de glutaraldeh´ıdo del 5 % (p/v) se puede almacenar durante un per´ıodo de 6 meses a temperatura ambiente (25◦ C).

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Se realiz´ o un ensayo H.I.V. (virus) por el Departamento de Virolog´ıa de la Universidad de Stellenbosch. Estos ensayos se realizaron en el laboratorio usando virus viables importados del Instituto Louis Pasteur, Par´ıs. Los ensayos se realizaron en sangre/materia org´anica que conten´ıa hasta 20 % de suero. Los ensayos mostraron que el concentrado del ejemplo 1, diluido a 0,05 %, inactiv´ o el virus en presencia de materia org´ anica en 5 minutos, fuera del cuerpo. Los ensayos se realizaron con productos recientes y de 12 meses.

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El concentrado del 5 % (p/v) se puede diluir apropiadamente con agua est´eril o potable para proporcionar, por ejemplo, composiciones de uso final del 2, 1, 0,3, 0,2, 0,1 y 0,05 % (p/v) en las que el glutaraldeh´ıdo es activo a su intervalo ´optimo de pH de 7,0-8,5. 15

Las composiciones de uso final del 2 % o menos se pueden almacenar a un pH de 6,0-8,5 (´ optimo 6,5) durante un per´ıodo de 12 meses. Ejemplo 2

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Composici´ on esterilizante y desinfectante para aplicaciones m´edicas Se formul´ o una soluci´ on esterilizante o desinfectante diluyendo el concentrado del 5 % (p/v) preparado como se ha descrito en el ejemplo 1 a 2 % (p/v) de glutaraldeh´ıdo y a˜ nadiendo despu´es 0,01 % (p/v) de un colorante de eficacia antis´eptica conocido como verde de malaquita calidad B.P. Este colorante se activa en presencia de grupos aldeh´ıdo a un color azul. As´ı, cuando la soluci´ on esterilizante pierde su color, es una indicaci´ on de que la soluci´on de glutaraldeh´ıdo ya no es activa. Esta soluci´on fue adecuada para almacenarla durante hasta 12 meses y se puede usar tal cual sin diluirla o se puede diluir m´ as con agua est´eril o potable, para aplicaciones, por ejemplo, en cirug´ıa, sala de operaciones, unidades de cuidados intensivos o para uso general. Se debe apreciar que una composici´ on del 2 % se puede diluir m´ as a diferentes concentraciones para proporcionar diversas composiciones de uso final, para esterilizar instrumentos (concentrado del 2 %), para desinfectar derrames de fluidos corporales o zonas muy contaminadas (0,5 %), para limpieza general ligera de cualquier superficie (por ejemplo, pabellones) (0,2 %).

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Ejemplo 3 Composici´ on antis´eptica 40

La composici´on del 2 % del ejemplo 2 es adecuada como soluci´on antis´eptica cuando se diluye con agua desionizada a una concentraci´ on de 0,3 % (p/v). Ejemplo 4

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Composici´ on desinfectante inyectable por v´ıa subcut´ anea

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La composici´on del 2 % del ejemplo 2, sin el colorante, es adecuada como composici´ on inyectable por v´ıa subcut´ anea cuando se diluye a una concentraci´on de 0,10 a 0,05 % (p/v) con agua est´eril y se prepara sin calentar. La composici´on se esteriliza por filtraci´ on. La finalidad de esta composici´ on inyectable es como precauci´on contra infecci´ on despu´es de una lesi´on en la piel, t´ıpicamente por profesionales sanitarios que se lesionan cuando tratan a pacientes infectados. La composici´on se inyecta localmente alrededor de la lesi´on de la piel y proporciona protecci´on contra infecci´ on de cortes y heridas por agujas contaminadas y otros instrumentos m´edicos.

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Ejemplo 5 Composici´ on desinfectante/de limpieza para aplicaciones industriales o de consumo

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Se formul´ o un concentrado desinfectante de limpieza, adecuado para aplicaciones industriales o de consumo, como sigue:

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Ingredientes

% (p/v)

Glutaraldeh´ıdo Etoxilato de nonilfenilo Perfume Colorante calidad alimentaria Soluci´ on acuosa de NaOH 1N

1 8 0,01 0,01 Suficiente para ajustar el pH a 6,0-6,5

Soluci´ on de acetato s´odico trihidrato del 1 % Agua

0,1 a 0,05 Suficiente para completar 100

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Como en el ejemplo 2, esta composici´ on es adecuada para almacenarla durante hasta 12 meses y tambi´en se puede diluir m´ as con agua est´eril o potable. Para usos dom´esticos, es ´optima una diluci´ on a un volumen 10 veces mayor para usos finales, por ejemplo, lavavajillas. 20

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Se realizaron satisfactoriamente ensayos usando esta composici´on en los siguientes ambientes: Patolog´ıa: limpieza de laboratorios; Microbiolog´ıa: recuentos totales de saneamiento de equipos de granjas lecheras; Veterinaria: limpieza de corrales de animales; estudio comparativo de formalina frente a R y frente a glutaraldeh´ıdo contra virus I.B.D. (enfermedad Gambro de las gallinas); ensayos KLEENOX de limpieza de criaderos de gallinas; limpieza de equipo farmac´eutico y salas de llenado; desinfecci´on de m´aquinas de llenado en la fabricaci´ on de chocolate; limpieza de aseos de se˜ noras y caballeros; instalaciones escolares; lavavajillas y lavadoras de hoteles; limpieza de rodillos impresores de m´aquinas de impresi´ on; cuchillas; salas y limpieza de un centro m´edico; limpieza de cantinas y residencias de empleados en industrias; y limpieza de manos de mec´anicos de garajes. Ejemplo 6A Se prepar´ o una escobilla de alcohol usando una composici´ on formulada diluyendo el concentrado del 5 % (p/v) del ejemplo 1 a un volumen 25 veces mayor con una soluci´on de 10 a 12 % (v/v) de alcohol isoprop´ılico en agua, para formar una soluci´ on de glutaraldeh´ıdo del 0,25 % (p/v). Ejemplo 6B

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Se prepar´ o una escobilla de alcohol similar a la del ejemplo 6A sustituyendo el alcohol isoprop´ılico por alcohol et´ılico. Opcionalmente se puede a˜ nadir a la soluci´ on un perfume. Ejemplo 7

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Se formul´ o una soluci´ on de limpieza, adecuada para preparar un trapo de limpieza en h´ umedo, diluyendo el concentrado del 5 % (p/v) del ejemplo 1 a un volumen 25 veces mayor con agua para dar una soluci´on de glutaraldeh´ıdo del 0,2 % (p/v). Se a˜ nadi´ o opcionalmente un perfume (0,01 % p/v). El trapo de limpieza en h´ umedo se empap´ o primero en una soluci´on de metabisulfito s´ odico del 0,1 %, que act´ ua como agente reductor para evitar, o al menos inhibir, la oxidaci´ on y, por lo tanto, la decoloraci´ on del trapo de limpieza en h´ umedo durante su almacenamiento o uso y despu´es se dej´o secar. Los trapos de limpieza en h´ umedo se colocaron despu´es en recipientes que conten´ıan la soluci´on de glutaraldeh´ıdo. Ejemplo 8A

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60

Se formul´ o un pulverizador del tipo de aerosol para usos antis´epticos/desinfectantes diluyendo el concentrado del 5 % (p/v) del ejemplo 1 a un volumen 25 veces mayor con una soluci´on del 65 % (v/v) de dimetil ´eter (propelente) en agua para formar un pulverizador de glutaraldeh´ıdo del 0,2 % (p/v). Se a˜ nadi´ o a la formulaci´ on un desodorante antitabaco (0,1 %) vendido como formulaci´ on 77317C por Haarmann and Reimer y opcionalmente un perfume (0,01 % p/v). Ejemplo 8B Se formul´ o como antes un pulverizador del tipo de aerosol para laboratorios de patolog´ıa para desinfectar los tableros de bancos de laboratorio despu´es de derrames de sangre. No contiene perfume ni 8

ES 2 161 235 T3 desodorante antitabaco. Ejemplo 9 5

Se prepararon una crema barrera est´ andar no acuosa calidad B.P. y un jab´ on l´ıquido est´andar que inclu´ıan el concentrado del ejemplo 1. La crema barrera/jab´on ten´ıan una concentraci´ on de 0,3 % (p/v) de glutaraldeh´ıdo. Ten´ıan las siguientes formulaciones: Jab´ on para las manos

10

1. Laurilsulfato s´ odico 2. Agente perlificante (mezcla de componentes ani´onicos y no i´ onicos y monoestearato de glicerol) 3. Cloruro s´ odico

15

´ 4. Oxido de alquildimetilamina ´ 5. Ester de a´cido graso y poliol

20

6. 0,3 % de glutaraldeh´ıdo 7. Perfume (floral) 8. Colorante (rosa)

25

Crema barrera 1. Hidr´ oxido pot´ asico 2. Sorbitol

30

3. Aceite de dimetilpolisiloxano ´ 4. Acido este´arico 5. Perfume de lim´on

35

40

45

6. 0,3 % de glutaraldeh´ıdo Una ventaja de la invenci´on descrita en los ejemplos anteriores es que las soluciones proporcionan una limpieza y desinfecci´on eficaces en una soluci´on. Como las soluciones tienen un pH neutro sustancialmente estable, son no corrosivas y convenientes para uso de empleados y propietarios. Tambi´en, las composiciones del 2 % o menos son estables durante un per´ıodo de 12 meses de almacenamiento a temperatura as, una soluci´ on que tiene una concentraci´ on de glutaraldeh´ıdo inferior al 2 % no ambiente (25◦C). Adem´ es irritante de la piel ni requiere un activador antes de usarla. Sus efectos biocidas son muy importantes como se pone de manifiesto por los ensayos indicados a continuaci´on. Tambi´en el concentrado del 2 % es esporicida y, por lo tanto, u ´til para esterilizar instrumentos m´edicos. Se realizaron los siguientes ensayos de desinfecci´on equivalentes E.P.A. (Agencia de Protecci´on Medioambiental) usando las composiciones de los ejemplos 2 y 5.

50

55

60

Se expusieron acero inoxidable, aluminio, bronce, cromo, vidrio, baldosas cer´amicas esmaltadas y no esmaltadas, baldosas de suelo de lin´ oleo, caucho, polietileno, madera pintada y no pintada, a una concentraci´on de 2,3x106 organismos de Staphylococcus aureus (ATCC 6538) y Klebsiella pneumoniae (ATCC 4352). Despu´es se limpiaron con un trapo de limpieza que conten´ıa una soluci´ on de limpieza de los ejemplos 2 y 5. Se observ´o destrucci´on total de los organismos. La composici´ on del ejemplo 2 ha demostrado ser eficaz contra los siguientes microorganismos (las referencias a los m´etodos de ensayo o a las organizaciones/instituciones que realizaron los ensayos se dan al final de la lista). Escherichia coli (3) (1)

9

ES 2 161 235 T3 Salmonella typhi (6) Staphylococcus aureus (3) (1) 5

Salmonella pollorum (6) Virus de la enfermedad de New Castle (2) (6) Virus de la gripe (2) (6)

10

Virus Coxsackie (2) (6) Virus de la hepatitis B (6) (4) 15

Bacillus subtilis (5) (4) Virus de la anemia infecciosa equina (6) Pseudomonas aeruginosa (3) (5) (1)

20

Proteus rettgeri (6) Trichophyton gypseum (6) 25

Microsporum gypseum (6) Candida albicans (11) Enterobacter cloaca (6)

30

Rotavirus SA-11 (6) Legionella pneumophilia (4) 35

Mycobacterium SPP (4) Bacillus anthracis (6) Clostridium tetani (6)

40

Clostridium bifermentans (6) Clostridium sporogenes (6) 45

Bacillus phmills (6) Proteus vulgaris (6) Virus de la poliomelitis tipo I, cepa Mahoney (6)

50

Desulfovibrio desulfuricans (6) Desulforomaculum SP (6) 55

Mucor hiemalis (6) Rhizopus stolonifer (6) Aspergillus niger (5) (6)

60

Penicillium Chrysogenum (6)

10

ES 2 161 235 T3 Virus de la enfermedad infecciosa de Bursal (7) (6) Reovirus aviar (6) 5

Klebsiella pneumoniae (8) (4) Virus HIV 1 (SIDA) (9) Saccharomyces cerevisiae (6)

10

Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (6) Sporothrix schenchlaii (10) 15

Metodolog´ıas de los ensayos (1) DABS 261 (2) AOAC (m´etodos de ensayos qu´ımicos anal´ıticos est´andar americanos)

20

25

(3) American Type Culture Collection ATCC 6538 SABS 639 modificado (4) Ensayo de Union Carbide/EPA equivalente (5) Ensayo Kelsey Sykes SABS

30

(6) Union Carbide (Estados Unidos) (7) Onderstepoort (Sur´ africa) (8) ATCC 4352 Microorganismo est´andar

35

(9) Universidad de Stellenbosch (Sur´ africa) (10) SABS 433-195 SATCC 352 (South African Type Culture Collection) 40

(11) SABS 433-1953 SATCC 354 (12) Medical Research Council, de Sur´ africa

45

(13) Universidad de Pretoria, Departamento de enfermedades aviares M´ as particularmente, se realiz´ o el ensayo con Mycobacterium tuberculosis en las siguientes condiciones: a) Diluciones de la muestra b) Diluyente c) Temperatura de ensayo d) Organismo de ensayo e) Carga de organismos de ensayo f) Tiempo de exposici´on g) Inactivador h) Medio para el recuento

50

55

2, 0,5 y 0,2 % Agua est´eril 22◦ C Mycobacterium tuberculosis Aprox. 107 organismos/ml 10, 20 y 30 minutos Un inactivador fluido adecuado Medio Lowenstein Jensen

M´etodo de ensayo 60

Se ensay´ o la muestra de acuerdo con la norma propuesta para desinfectantes basados en glutaraldeh´ıdo para uso en instrumentos m´edicos. 11

ES 2 161 235 T3 Resultados

Muestra

Soluci´ on esterilizante de glutaraldeh´ıdo

10 20 30

2%

99,99 99,99 99,99

10 20 30

0,5 %

99,99 99,99 99,99

10 20 30

0,2 %

99,7 99,99 99,99

5

10

Porcentaje de M. tuberculosis muertos

Tiempo de exposici´on (minutos)

15

20

Diluciones

Nota 25

Cuando se ensaya de acuerdo con la subsecci´ on 6.2, la concentraci´on prescrita del desinfectante debe destruir por lo menos 99,99 % de los organismos dentro de los l´ımites de tiempo. P. aeruginosa: 5 minutos

30

A. niger: 15 minutos Esporas de B. subtilis var. globigii: 4 horas

35

M´ as particularmente, se realizaron el ensayo Kelsey Sykes (5) y un ensayo de eficacia usando Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus niger y esporas de Bacillus subtilis como organismos de ensayo, en las siguientes condiciones. M´etodo de ensayo

40

Se ensayaron cuatro muestras de composiciones A, B, C y D (C y D fueron composiciones de control, no de acuerdo con la invenci´ on) de acuerdo con la norma propuesta para desinfectantes basados en glutaraldeh´ıdo. Ensayo kelsey sykes (modificado)

45

Condici´ on del ensayo

Tiempo de contacto

Esporas de B. subtilis

Limpio Limpio

P. aeruginosa

Organismo

A

B

C

D

4h 8h

-

-

-

-

Limpio

8 min 18 min

-

-

-

-

Sucio

8 min 18 min

-

-

-

-

50

55

Resultado

60

12

ES 2 161 235 T3 Ensayo de eficacia

5

Tiempo de contacto

P. aeruginosa

A. niger

A

B

C

D

0

0

0

0

Esporas de B. subtilis

A

B

C

D

0

0

0

0

A

B

C

D

0 3,4x106

0

0

0

10

15

20

5 min 15 min 4h Control

1,8x106

1,7x106

Valor del pH Corrosi´ on de aluminio Propiedades de enjuagado Contenido de materia insoluble en agua

25

30

35

40

45

50

55

60

13

A

B

C

D

6,1 PASA PASA 0,03

6,7 PASA PASA 0,03

5,6 PASA PASA 0,03

5,7 PASA PASA 0,02

ES 2 161 235 T3 REIVINDICACIONES 1. Una soluci´ on acuosa estable de glutaraldeh´ıdo, caracterizada porque comprende: 5

- una soluci´ on acuosa de 4 a 6 % (p/v) de glutaraldeh´ıdo, - 19 a 21 % (p/v) de etoxilato de nonilfenilo, - un modificador del pH en cantidad suficiente para llevar el pH de la soluci´ on a un valor de 6 a 7,5 y

10

- acetato s´odico trihidrato en una cantidad que, con el etoxilato de nonilfenilo, sirve para tamponar la soluci´on en el intervalo de pH especificado. 2. Una soluci´ on de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, caracterizada porque comprende 5 % (p/v) de glutaraldeh´ıdo.

15

3. Una soluci´ on de acuerdo con la reivindicaci´ on 1 o la reivindicaci´on 2, caracterizada porque el modificador del pH es una base. 20

4. Una soluci´ on de acuerdo con la reivindicaci´ on 3, caracterizada porque la base es una soluci´ on acuosa de NaOH 1N. 5. Una soluci´ on de acuerdo con la reivindicaci´ on 4, caracterizada porque contiene NaOH suficiente para llevar su pH a 6,5.

25

30

6. Una soluci´ on acuosa estable, de uso final, de glutaraldeh´ıdo caracterizada porque se forma por diluci´ on de una soluci´ on como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, teniendo la soluci´on de uso final un pH de 6 a 8,5. 7. Una soluci´ on de acuerdo con la reivindicaci´ on 6, caracterizada porque comprende 0,05 a 2 % (p/v) de glutaraldeh´ıdo. 8. Una soluci´ on de acuerdo con la reivindicaci´ on 7, caracterizada porque comprende 2 % (p/v) de glutaraldeh´ıdo y 7-9 % (p/v) de etoxilato de nonilfenilo.

35

9. Una soluci´ on de acuerdo con la reivindicaci´ on 6, caracterizada porque es para ser usada como soluci´on de uso final esterilizante, de limpieza, desinfectante, antis´eptica, inyectable por v´ıa subcut´ anea o conservante. 10. Una soluci´on acuosa desinfectante y de limpieza de acuerdo con la reivindicaci´ on 9, caracterizada porque comprende 1 % (p/v) de glutaraldeh´ıdo.

40

45

50

55

60

11. Una soluci´ on acuosa desinfectante y de limpieza de acuerdo con la reivindicaci´ on 9, caracterizada porque comprende 2 % (p/v) de glutaraldeh´ıdo y un indicador eficaz que comprende verde de malaquita. 12. Uso de una soluci´ on de acuerdo con la reivindicaci´ on 9 en un procedimiento para preparar un medicamento para uso para prevenir infecci´ on bacteriana despu´es de una lesi´on en la piel, caracterizada porque comprende de 0,05 a 0,1 % (p/v) de glutaraldeh´ıdo. 13. Un dispositivo desinfectante y de limpieza, caracterizado porque comprende un sustrato preimpregnado con metabisulfito s´odico e impregnado posteriormente con una soluci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 9. NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

14