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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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11 N´ umero de publicaci´on:

2 138 092

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94929670.1 kFecha de presentaci´on : 17.10.1994 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 674 515 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 04.10.1995

T3

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54 T´ıtulo: Utilizaci´ on de los derivados de carbostirilo para la obtenci´ on de un medicamento destinado

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para inhibir la producci´ on de la interleucina-8.

30 Prioridad: 21.10.1993 JP 263417/93

21.10.1993 JP 263418/93 21.10.1993 JP 263419/93 27.04.1994 JP 89641/94

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45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.01.2000

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 138 092 T3

01.01.2000

Aviso:

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73 Titular/es:

OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD. 9, Kanda-Tsukasacho 2-chome Chiyoda-ku, Tokyo 101, JP

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72 Inventor/es: Matsuda, Takahide;

Owada, Shigeru; Muta, Hiroshi; Aihara, Miki; Takizawa, Hisao; Imagawa, Ken-ichi y Kikuchi, Mikio

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74 Agente: Ungr´ıa Goiburu, Bernardo

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 138 092 T3 DESCRIPCION Utilizaci´on de los derivados de carbostirilo para la obtenci´on de un medicamento destinado para inhibir la producci´ on de la interleucina-8. 5

La presente invenci´on se refiere a un agente de inhibici´on de la producci´on de interleucina-8. M´ as en particular, la presente invenci´on se refiere a un nuevo uso de derivados de carboestirilo representados por la f´ ormula general (I):

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(donde R es un a´tomo de hal´ ogeno; la posici´ on de la sustituci´ on de la cadena lateral de la f´ ormula 25

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es la posici´on 3 o´ 4 del esqueleto de carboestirilo; y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un doble enlace). 35

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Antecedentes de la invenci´ on Los derivados de carboestirilo representados por la anterior f´ ormula general (I) y los procedimientos para su producci´ on est´an descritos en la Publicaci´on de Patente Japonesa No. 35623/1988. Adem´ as, en la Solicitud de Patente Japonesa Kokai (abierta) No. 74329/1991 se describe la utilidad del derivado de carboestirilo como agente anti-´ ulcera g´ astrica, v´ease tambi´en Arzneimittel Forsch. 1993, 43, 363. Tambi´en se describe la utilidad de estos derivados de carboestirilo como agente para curaci´ on de la diabetes en la Publicaci´on Internacional No. WO 92/21342; se describe su utilidad como agente protector de la mucosa intestinal contra enfermedades en la Publicaci´on internacional No. WO 94/12182; y se describe su utilidad como agente de inhibici´ on de la reducci´on de secreci´on de somatostatina en la Publicaci´ on Internacional No. WO 93/24043. La interleucina-8 (que en adelante se abrevia como IL-8), conocida tambi´en como factor de activaci´on de leucocitos neutr´ ofilos, es una heparina b´ asica de uni´ on a polip´eptido de 72 amino a´cidos y es una citocina producida no solamente por macrofagos activados sino tambi´en por varios tipos de c´elulas humanas. La IL-8 tiene varias actividades fisiol´ ogicas tales como las siguientes: (1) IL-8 es un factor quimiot´ actico para leucocitos neutr´ofilos, C´elulas T y leucocitos bas´ofilos; (2) IL-8 activa leucocitos neutr´ofilos, libera una enzima lisos´omica, cambia la adherencia de leucocitos neutr´ ofilos a las c´elulas endoteliales de las c´elulas de la sangre, y exacerba el efecto inhibidor para propagaci´ on de especies de candida; (3) IL-8, cuando se inyecta en articulaciones, da lugar a la destrucci´ on de membrana sinovial acompa˜ nada de humectaci´on de una gran cantidad de leucocitos neutr´ ofilos; (4) IL-8 aumenta la aparici´ on de factor de adherencia sobre la superficie de leucocitos neutr´ ofilos; (5) IL-8 controla la liberaci´ on de histamina desde leucocitos bas´ofilos; y (6) IL-8 activa los leucocitos neutr´ofilos en ´organos artificiales. IL-8 es conocida tambi´en como una citocina inflamatoria, y se cree que una producci´on anormal de IL-8 y una reacci´ on excesiva a IL-8 producen enfermedades inflamatorias.

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La enfermedad de Beh¸cet es una enfermedad inflamatoria sist´emica peculiar que ataca la membrana mucosa de la cavidad oral, ojos, partes pudendas, piel y casi todos los o´rganos. La causa de esta enfermedad se considera relacionada con infecci´ on, anormalidad inmunol´ ogica, etc. pero no est´a aclarada a´ un. En la curaci´ on de la enfermedad, se emplean hormonas esteroidales, colchicina, Endoxan, ciclosporinas, etc., pero se deben utilizar con el mayor cuidado posible en vista de sus efectos secundarios. No se ha encontrado a´ un un agente de curaci´ on u ´til que sea seguro y pueda administrarse durante un per´ıodo largo. La estomatitis aftosa causada por enfermedades tales como estomatitis y similares es dif´ıcil de distinguir cl´ınicamente de la estomatitis aftosa causada por enfermedad de Beh¸cet, y, an´ alogamente a lo que ocurre con la enfermedad de Beh¸cet, no se puede tratar y frecuentemente es recurrente. En la curaci´on de la enfermedad, se aplican terapias nosotr´ opicas tales como administraci´on local de hormonas esteroidales, recubrimiento de nitrato de plata, y similares, debido a que la causa de la estomatitis no resulta clara en muchos casos. En estas terapias, sin embargo, es dif´ıcil la aplicaci´on continua debido al efecto secundario de la sustancia utilizada y, cuando se detiene la terapia, muchas veces vuelve a presentarse la enfermedad. No se ha encontrado a´ un ning´ un agente de curaci´ on u ´til que sea seguro y que se pueda administrar a lo largo de un largo per´ıodo de tiempo. La estomatitis muestra frecuentemente un s´ıntoma ulcerativo pero no existe publicado ning´ un trabajo que mencione que un agente anti-´ ulcera g´ astrica sea u ´ til para tal estomatitis.

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Se cree que la nefritis podr´ıa ser causada no solamente por infecci´ on y un mecanismo inmunol´ ogico sino tambi´en por un mecanismo no inmunol´ ogico. Cuando la nefritis est´ a causada por otras diversas enfermedades tales como enfermedad del sistema de coagulaci´on del suero, enfermedad del sistema fibrinol´ıtico, hipertensi´ on y similares, se dice que la nefritis est´a tambi´en inducida por la calidad del alimento, etc. Seg´ un esto, la nefritis es una enfermedad muy complicada y muy dif´ıcil de curar. Por esta raz´ on, est´ an en marcha muchos estudios de investigaci´ on con el fin de encontrar un m´etodo eficaz de curaci´on de la nefritis. La curaci´ on de la nefritis se ha llevado a cabo hasta ahora por administraci´on de diversos f´ armacos tales como f´armaco esteroidal, agente inmunosupresor, agente anti-inflamatorio no-esteroidal, anticoagulante, agente antitrombocito y similares. Sin embargo, el f´armaco esteroidal muestra un efecto secundario cuando se administra en gran cantidad a lo largo de un per´ıodo prolongado; el agente inmunosupresor, que presenta un efecto secundario m´as notable, se debe utilizar y aplicar con suficiente cuidado; y el anticoagulante y el agente anti-trombocito u ´nicamente son para aliviar el estado de nefritis y no para curar la causa ra´ız de la enfermedad. De aqu´ı que se desee aclarar el mecanismo del desarrollo de la nefritis por completo, que se desee establecer un m´etodo razonable para curaci´ on de la nefritis y que desarrollar un f´ armaco que sea eficaz para la nefritis al mismo tiempo que sea seguro para utilizarlo a lo largo de un per´ıodo de tiempo prolongado.

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En a˜ nos recientes, se ha dado frecuentemente el caso de que la excesiva elocuci´on requerida en ocupaciones especiales debidas al cambio en las necesidades sociales ha sido la causa de corditis y consiguientes trastornos en la voz. En este caso, dado que una elocuci´ on excesiva est´a forzada por razones profesionales, los trastornos de la voz no pueden resolverse mediante una cura de silencio, etc. cuando el paciente no puede dejar su trabajo. Como resultado de ello, las cuerdas vocales que tienen inflamaci´ on se utilizan en exceso y es frecuentemente dif´ıcil mejorar los trastornos de la voz por una curaci´ on conservadora ordinaria solamente. De aqu´ı que est´en en marcha diversos estudios de investigaci´on sobre un f´ armaco adecuado en la curaci´on de trastornos de la voz. Los m´etodos utilizados corrientemente para la curaci´on de trastornos de la voz incluyen la pulverizaci´on de un vasoconstrictor o una hormona adrenocortical (este es un m´etodo suplementario) en la garganta, pero el m´etodo de pulverizaci´on tiene un problema de seguridad cuando se utiliza continuamente a lo largo de un per´ıodo prolongado. Es deseable por lo tanto desarrollar un f´ armaco con bajo efecto secundario y que sea seguro a lo largo de un per´ıodo de tiempo prolongado. Descripci´ on de la invenci´ on Los autores de la presente invenci´ on han realizado estudios exhaustivos con el fin de encontrar un f´ armaco u ´til para la curaci´on de enfermedades inflamatorias por su actividad para citocina as´ı como para activaci´on y adhesividad de granulocitos y que pueda emplearse con seguridad a lo largo de un per´ıodo de tiempo prolongado para curar la enfermedad de Beh¸cet, estomatitis, nefritis y trastornos de la voz. Como resultado de ello, los autores de la presente invenci´on han encontrado que un derivado de carboestirilo de la f´ ormula general (I): 3

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(donde R es un a´tomo de hal´ ogeno; la posici´ on de la sustituci´ on de la cadena lateral de la f´ ormula 15

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es la posici´on 3 o´ 4 del esqueleto de carboestirilo, y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un doble enlace), o una sal del mismo, se puede utilizar como ingrediente activo en la preparaci´ on de un medicamento para inhibir la producci´ on de interleucina-8, y que este medicamento sirve para prevenir o curar la queratosis inflamatoria (psoriasis), dermatitis at´ opica, dermatitis de contacto, artritis reumatoide cr´ onica, lupus eritematoso sist´emico (SLE), enfermedad de Beh¸cet, glomerulonefritis, bronquitis, nefritis, estomatitis o corditis, o para mejorar la bio-aceptabilidad de un o´rgano artificial o vaso sangu´ıneo artificial. El derivado de carboestirilo preferido representado por la f´ ormula general (I) es 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propi´ onico o una sal farmac´euticamente aceptable del mismo. Breve descripci´ on de los dibujos

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La Figura 1 es una gr´ afica que muestra la actividad inhibidora del presente compuesto utilizado como compuesto de ensayo, es decir ´acido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propi´ onico de la aceleraci´on de producci´ on de IL-8 desde c´elulas que producen IL-8 por Helicobacter pylori (en adelante citado como H. pylori).

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La Figura 2 es una gr´ afica que muestra la actividad inhibidora del presente compuesto como compuesto de ensayo, es decir a´cido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propi´ onico, de la activaci´on de leucocitos neutr´ ofilos por H. pylori.

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Descripci´ on detallada de los modos de realizaci´ on preferidos El producto para inhibir la producci´ on de interleucina-8 que proporciona agente para curar enfermedades inflamatorias, agente para curar enfermedad de Beh¸cet, agente para curar la estomatitis, agente para curar la nefritis, agente para curar los trastornos de la voz as´ı como otros agentes, todos seg´ un la presente invenci´on, se obtiene por conversi´on de un derivado de carboestirilo representado por la f´ ormula general (I) o su sal en una preparaci´ on farmac´eutica ordinaria. Esta preparaci´ on farmac´eutica se obtiene utilizando agentes o excipientes de los utilizados ordinariamente, tales como carga, agente para dar volumen, aglutinante, agente humectante, disgregante, agente tensioactivo, lubricante y similar. La preparaci´on farmac´eutica se puede obtener en varias formas dependiendo del prop´ osito de curaci´ on al que se destina. Entre los ejemplos t´ıpicos de las formas est´an tabletas, p´ıldoras, polvos, soluci´ on, suspensi´ on, emulsi´on, gr´ anulos, c´ apsulas, supositorios, un inyectable (por ejemplo soluci´ on o suspensi´ on) y una preparaci´ on externa. Es posible tambi´en utilizar el compuesto de la f´ ormula general (I) o su sal por mezclado del mismo con una resina o similar para aumentar su capacidad de administraci´ on por liberaci´ on sostenida. En la preparaci´ on de tabletas se pueden utilizar diversos veh´ıculos conocidos en la t´ecnica, entre cuyos ejemplos est´an lactosa, az´ ucar blanca, cloruro de sodio, glucosa, urea, almid´ on, carbonato de calcio, 4

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caol´ın, celulosa cristalina, a´cido sil´ıcico y similares; aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluci´ on de lactosa, soluci´ on de almid´on, soluci´ on de gelatina, carboximetil celulosa, goma laca, metil celulosa, fosfato de potasio, polivinilpirrolidona y similares; disgregantes tales como almid´ on seco, alginato de sodio, agar en polvo, laminarina en polvo, hidrogeno carbonato de sodio, carbonato de calcio, ´esteres de ´acido graso y polioxietilen sorbitano, lauril sulfato de sodio, monoglic´erido de a´cido este´arico, almid´on, lactosa y similares; inhibidores de la disgregaci´on tales como az´ ucar blanca, estearina, manteca de cacao, aceite hidrogenado y similares; promotores de la absorci´on tales como sales de amonio cuaternario, lauril sulfato de sodio y similares; humectantes tales como glicerina, almid´ on y similares; adsorbentes tales como almid´on, lactosa, caol´ın, bentonita, a´cido sil´ıcico coloidal y similares; y lubricantes tales como talco refinado, sales de ´acido este´arico, a´cido b´ orico en polvo, polietilen glicol y similares. Las tabletas se pueden preparar, seg´ un sea necesario, en la forma de tabletas recubiertas ordinarias, tales como tabletas recubiertas de az´ ucar, tabletas recubiertas de gelatina, tabletas recubiertas ent´ericamente o tabletas recubiertas de pel´ıcula, o en la forma de tabletas de doble capa o tabletas multicapa.

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En la preparaci´ on de p´ıldoras, se pueden utilizar diversos veh´ıculos conocidos en la t´ecnica, entre cuyos ejemplos est´an excipientes tales como glucosa, lactosa, almid´on, manteca de cacao, aceites vegetales endurecidos, caol´ın, talco y similares; aglutinantes tales como acacia en polvo, tragacanto en polvo, gelatina, etanol y similares; y disgregantes tales como laminarina, agar y similares.

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Para preparar supositorios, se pueden utilizar los veh´ıculos conocidos en la t´ecnica, entre cuyos ejemplos est´an polietilen glicol, manteca de cacao, un alcohol superior, un ´ester de alcohol superior, gelatina y un glic´erido semi-sint´etico.

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Al preparar un inyectable (soluci´ on, emulsi´on o suspensi´ on), ´este se esteriliza generalmente y se hace preferiblemente isot´onico con la sangre. En la preparaci´ on de la soluci´on, emulsi´on o suspensi´ on se pueden utilizar todos los diluyentes que se utilizan com´ unmente en la t´ecnica, tales como agua, alcohol et´ılico, propilen glicol, alcohol isoestear´ılico etoxilado, alcohol polioxiestear´ılico y ´esteres de ´acido graso y polioxietilen sorbitano. En este caso, el inyectable puede contener cloruro de sodio, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para hacer isot´ onico el inyectable y puede contener un agente solubilizante, una soluci´on tamp´ on, un agente calmante, etc., todos ellos de los utilizados ordinariamente. El inyectable puede contener adem´ as, cuando es necesario, un agente colorante, un conservante, un perfume, un agente saborizante, un agente edulcorante y otros f´ armacos. La preparaci´ on externa se obtiene en forma de preparaci´ on externa ordinaria para uso farmac´eutico. La preparaci´ on externa ordinaria para uso farmac´eutico incluye, por ejemplo, una soluci´ on, un aceite, una loci´on, un linimento, una pomada a base de aceite graso, una pomada tipo emulsi´ on (por ejemplo pomada hidr´ ofila tipo aceite/agua o pomada que absorbe agua tipo agua/aceite), una pomada hidrosoluble, una pasta, un emplasto, una crema y una emulsi´ on. La preparaci´ on externa ordinaria para uso farmac´eutico no queda limitada a los ejemplos anteriores. Cada una de estas formas se puede preparar siguiendo un m´etodo ordinario. Para dar forma a una preparaci´ on externa, se pueden utilizar diversos materiales conocidos en la t´ecnica. Como base, por ejemplo, se puede utilizar al menos una base seleccionada entre las diversas bases oleosas o las diversas bases hidrosolubles. Entre los ejemplos espec´ıficos de la base est´an aceites y grasas tales como aceite de cacahuete, aceite de s´esamo, aceite de soja, aceite de c´artamo, aceite de aguacate, aceite de girasol, aceite de ma´ız, aceite de colza, aceite de ricino, aceite de camelia, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de semilla de adormidera, aceite de cacao, sebo de buey, manteca, grasa de lana y similares; grasas y aceites modificados obtenidos sometiendo los aceites y grasas antes mencionados a tratamientos qu´ımicos (por ejemplo, hidrogenaci´on); aceites minerales tales como petrolato, parafina, aceite de silicona, escualeno y similares; ´esteres de a´cido graso superior, alcoholes alif´aticos superiores y ceras tales como miristato de isopropilo, miristato de N-butilo, linoleato de isopropilo, ricinoleato de propilo, ricinoleato de isopropilo, ricinoleato de isobutilo, ricinoleato de heptilo, sebacato de dietilo, adipato de diisopropilo, alcohol cet´ılico, alcohol estear´ılico, cera de abejas blanqueada, blanco de ballena, cera de Jap´ on, lanolina hidratada, cera de carna´ uba, cera de goma laca y similares; ´acidos grasos superiores tales como ´acido este´arico, a´cido oleico, ´acido palm´ıtico y similares; mezclas de mono-, di y tri-glic´eridos de a´cidos grasos saturados y no saturados de 12-18 a´tomos de carbono; alcoholes polihidrox´ılicos tales como etilen glicol, polietilen glicol, propilen glicol, polipropilen glicol, glicerina, Batyl Alcohol, pentaeritrita, sorbita, manita y similares; sustancias tipo goma tales como acacia, goma benzo´ına, guayaco, goma tragacanto y similares, pol´ımeros hidrosolubles naturales tales como gelatina, almid´ on, case´ına, dextrina, pectina, pectato s´ odico, alginato s´ odico, metil celulosa, etil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, nitrocelulosa, celulosa cristalina y similares; pol´ımeros hidrosolubles sint´eticos tales como alcohol polivin´ılico, ´eter polivinil met´ılico, polivinilpirrolidona, poliacrilato 5

ES 2 138 092 T3 de sodio, pol´ımero carboxivin´ılico, polietilen imina y similares; agentes tensioactivos no-i´onicos, ani´ onicos o cati´onicos, o anf´oteros; etanol; isopropanol; y agua. En la presente invenci´ on, estas bases se pueden utilizar individualmente o en mezcla de dos o m´as. 5

La preparaci´ on externa puede contener, cuando sea necesario, aditivos de uso com´ un tales como agente de gelificaci´on, conservante, antioxidante, tamp´ on, agente de control del pH, agente humectante, agente antis´eptico, agente colorante, agente arom´ atico, pigmento, agente espesante, agente quelante de metal y similares.

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El agente tipo aerosol se obtiene generalmente preparando una soluci´ on o suspensi´ on esterilizada que contiene el ingrediente eficaz y a˜ nadi´endole despu´es un impulsor. Para preparar la soluci´ on o suspensi´ on se pueden utilizar todos los diluyentes utilizados com´ unmente en la t´ecnica, tales como los mencionados con respecto al inyectable. Como impulsores se pueden utilizar todos los impulsores empleados com´ unmente en la t´ecnica, tales como impulsores gaseosos licuados por ejemplo hidrocarburos clorofluorados (por ejemplo Flon 12 o Flon 123), impulsores de gas comprimido (por ejemplo gas nitr´ogeno o di´ oxido de carbono) y similares. El agente tipo aerosol puede contener adem´as un agente solubilizante, una soluci´on tamp´ on, etc., de los utilizados com´ unmente y, si es necesario, el agente tipo aerosol puede contener un agente colorante, un conservante, un perfume, un agente saborizante, un agente edulcorante, etc.

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El agente para inhibir la producci´ on de IL-8 de la presente invenci´on es u ´til para la prevenci´ on y curaci´ on de enfermedades inflamatorias tanto agudas como cr´ onicas por su actividad inhibidora de producci´ on de IL-8 as´ı como por su actividad inhibidora de la activaci´ on de granulocitos. El agente es u ´til tambi´en para aumentar las bio-compatibilidades de ´organos artificiales y de vasos sangu´ıneos artificiales. Las enfermedades inflamatorias comprenden queratosis inflamatoria (por ejemplo, psoriasis), dermatitis at´ opica, dermatitis de contacto, artritis reumatoide cr´ onica, lupus eritematosus sist´emico (SLE), enfermedad de Beh¸cet, glomerunefritis, bronquitis; estomatitis; corditis; e inflamaciones que aparecen durante el uso de o´rganos artificiales y vasos sangu´ıneos artificiales. El agente de la presente invenci´ on inhibe (1) la aceleraci´on de la producci´ on de IL-8 de c´elulas que producen IL-8 (por ejemplo monocitos sangu´ıneos perif´ericos, macrofagos histioc´ıticos, linfocitos granulares grandes, linfocitos T, leucocitos neutr´ ofilos, fibroblastos, c´elulas endoteliales de vasos sangu´ıneos, c´elulas epid´ermicas, c´elulas de h´ıgado, c´elulas astrales, c´elulas de epitelios bronquiales y linea celular establecida de carcinoma g´astrico) debida al H. pyroli, que se considera relacionada con la aparici´on y recurrencia de lesiones de mucosa g´astrica, (2) la activaci´ on de leucocitos neutr´ ofilos y (3) la potenciaci´ on de factor de adherencia. Dado que el H. pyroli no solo induce la activaci´on de leucocitos neutr´ ofilos sino que tambi´en acelera la aparici´ on de ICAM-1 (ligando de LFA-1) en c´elulas endoteliales de vasos sangu´ıneos y c´elulas de mucosa g´astrica, el agente de la presente invenci´on tiene tambi´en actividad inhibidora de la aceleraci´ on de aparici´ on de ICAM-1 por H. pyroli. El agente para curar la enfermedad de Beh¸cet y el agente para curar la estomatitis, ambos seg´ un la presente invenci´on, se utilizan para curar diversas enfermedades de la mucosa en la cavidad oral, ojos, partes pudendas, piel, etc., causadas por la enfermedad de Beh¸cet. El agente se puede emplear tambi´en para curar trastornos de la mucosa en la cavidad oral, causados por la estomatitis, etc. La estomatitis incluye, por ejemplo, estomatitis catarral, estomatitis ulcerativa, estomatitis aftosa, estomatitis herp´etica y estomatitis t´ oxica.

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El agente para curar la nefritis seg´ un la presente invenci´ on es u ´ til para nefritis aguda, r´ apidamente progresiva o cr´ onica que se considera causada por diversas razones, y se puede utilizar para curar, en particular, glomerulonefritis cr´ onica, etc. La nefritis aguda incluye, por ejemplo, glomerulonefritis o glomerulonefritis de IgA despu´es de infecci´on con estreptococus hemol´ıtico, etc., nefritis cr´onica proliferativa, nefritis de formaci´ on de un creciente, nefritis de lupus, anginitis necrosante y nefritis purp´ urea. La nefritis r´ apidamente progresiva incluye, por ejemplo, nefritis de formaci´ on de un creciente (glomerunefritis proliferativa extracanicular). La nefritis cr´ onica incluye, por ejemplo, glomerulonefritis proliferativa mesangial, nefritis membranosa, nefritis proliferativa membranosa, glomerulonefritis focal, glomerulonefritis escler´otica o anginitis purp´ urea, y nefritis de lupus.

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El agente para curar los trastornos de la voz seg´ un la presente invenci´ on es u ´til para curar trastornos de la voz que se consideran provenientes de otras varias causas, y se pueden utilizar para curar trastornos de la voz, en particular de personas que utilizan profesionalmente su voz, tales como cantantes, locutores, etc.

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La cantidad del derivado de carboestirilo (I) o su sal contenida en la preparaci´ on farmac´eutica de 6

ES 2 138 092 T3 la presente invenci´on no queda restringida en particular y se puede seleccionar apropiadamente en un amplio intervalo, siendo generalmente una cantidad de 1-70 % en peso, preferiblemente 5-50 % en peso en la preparaci´ on farmac´eutica. 5

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El m´etodo para administrar la preparaci´ on farmac´eutica no est´a restringido en particular. Se decide dependiendo de la forma de la preparaci´ on, la edad, el sexo y otras condiciones del paciente, el estado de la enfermedad del paciente, etc. Por ejemplo, las tabletas, p´ıldoras, una soluci´ on, una suspensi´ on, una emulsi´ on, los gr´ anulos o las c´apsulas se administran por v´ıa oral. Un inyectable se administra por v´ıa intravenosa solo o en mezcla con una soluci´on auxiliar ordinaria de glucosa, amino ´acidos o similares o, cuando es necesario, se administra ´el solo por inyecci´on intramuscular, intrad´ermica, subcut´anea o intraperitonealmente. Los supositorios se administran por v´ıa intra-rectal. Una soluci´ on, una suspensi´ on o un agente tipo jarabe se administra por v´ıa oral. Un agente tipo aerosol se administra directamente sobre la garganta. La dosis de la presente preparaci´ on farmac´eutica se selecciona apropiadamente dependiendo del m´etodo de administraci´ on, la edad, el sexo y varias otras condiciones del paciente, el estado de enfermedad del paciente, etc., y la dosis deseable est´a generalmente entre aproximadamente 0,6 y 50 mg por kg de peso corporal por d´ıa en cuanto a la cantidad del derivado de carboestirilo (1) o sus sales. El contenido deseable del ingrediente efectivo en cada unidad de la forma de administraci´ on es 10-1.000 mg.

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Ejemplos El agente de la presente invenci´ on se describe a continuaci´ on m´ as espec´ıficamente con los Ejemplos de Preparaci´ on presentados y los Ensayos Farmacol´ogicos. 25

Ejemplo de preparaci´ on 1

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Acido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propi´ onico Avicel (nombre comercial para celulosa microcristalina, producto de Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) Almid´ on de ma´ız Estearato de magnesio Hidroxipropilmetil celulosa Polietilen glicol 6000 Aceite de ricino Metanol

150 g 40 30 2 10 3 40 40

g g g g g g g

Se mezclaron juntos a´cido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propi´ onico, Avicel, almid´on de ma´ız y estearato de magnesio y se trituraron, se formaron tabletas con la mezcla empleando una m´ aquina de hacer tabletas con un troquel (R 10 mm). Se recubrieron las tabletas con un agente de recubrimiento de pel´ıcula consistente en hidroxipropilmetil celulosa, polietilen glicol 6000, aceite de ricino y metanol, para producir tabletas recubiertas de pel´ıcula. Ejemplo 2 de preparaci´ on Acido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propi´ onico 150 g Acido c´ıtrico 1,0 g Lactosa 33,5 g Fosfato de dicalcio 70,0 g Prulonic F-68 30,0 g Lauril sulfato de sodio 15,0 g Polivinilpirrolidona 15,0 g Polietilen glicol (Carbowax 1500) 4,5 g Polietilen glicol (Carbowax 6000) 45,0 g Almid´ on de ma´ız 30,0 g Lauril sulfato de sodio seco 3,0 g Estearato de magnesio seco 3,0 g Etanol la cantidad suficiente 7

ES 2 138 092 T3 Se mezclaron juntos a´cido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propi´ onico, a´cido c´ıtrico, lactosa, fosfato dic´ alcico, Prulonic F-68 y lauril sulfato de sodio.

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La mezcla se tamiz´o a trav´es de un tamiz No. 60. La mezcla tamizada resultante se granul´ o en h´ umedo con una soluci´ on de etanol que conten´ıa polivinilpirrolidona, Carbowax 1500 y Carbowax 6000. Cuando fue necesario, se a˜ nadi´ o etanol para convertir la mezcla en una masa tipo pasta. Se a˜ nadi´ o almid´ on de ma´ız y se continu´ o mezclando hasta que se formaron part´ıculas uniformes. Se hizo pasar el material resultante a trav´es de un tamiz No. 10, se coloc´o despu´es en una bandeja, y se sec´ o en estufa a 100◦C durante 12-14 horas. Las part´ıculas secas se tamizaron a trav´es de un tamiz No. 16. Al material resultante se a˜ nadieron lauril sulfato s´ odico seco y estearato de magnesio seco. Se comprimi´o la mezcla en tabletas de n´ ucleo de la forma deseada empleando una m´ aquina de hacer tabletas.

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Las tabletas de n´ ucleo se trataron con un barniz y luego se rociaron con talco para evitar la absorci´ on de humedad. Se aplic´ o sobre las tabletas de n´ ucleo resultantes una capa de imprimaci´on. Se recubrieron con barniz las veces suficientes para su uso interno. Se llev´o a cabo la formaci´ on de capa de imprimaci´ on y un recubrimiento uniforme para obtener tabletas completamente redondas y lisas. El recubrimiento de color se realiz´o hasta obtener el color deseado. Despu´es de secar, se pulimentaron las tabletas recubiertas para obtener tabletas de brillo uniforme.

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Ejemplo 3 de preparaci´ on

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Acido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propi´ onico Polietilen glicol (peso molecular: 4000) Cloruro de sodio Monooleato de polioxietilen sorbitano Metabisulfito de sodio Metilparabeno Propilparabeno Agua destilada para inyecci´ on

5g 0,3 g 0,9 g 0,4 g 0,1 g 0,18 g 0,02 g 10,0 ml

Se disolvieron los parabenos, el metabisulfito de sodio y el cloruro de sodio en la mitad del volumen o la soluci´on a 40◦ C, y se disolvi´ o en del agua destilada anterior a 80◦ C mientras se agitaba. Se enfri´ ella ´acido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propi´ onico, polietilen glicol y monooleato de polioxietilen sorbitano. Se a˜ nadi´ o a la soluci´on el agua destilada restante para completar el volumen final. La soluci´on se esteriliz´o haci´endola pasar a trav´es de un papel de filtro apropiado, para preparar una inyecci´on. Ensayo farmacol´ogico 1 Actividad inhibidora de producci´ on de IL-8

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1) C´elulas utilizadas: Cepa de c´ancer g´ astrico humano MKN 45 incubada en medio de cultivo RPMI 1640 que conten´ıa un 10 % de FCS (suero de ternera fetal) inactivado por calor. 2) Sustancia estimulante para la producci´ on de IL-8

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H. pyroli C0001 aislado cl´ınicamente (obtenido del departamento de Medicina Interna, Hospital Nacional Ohkura). Se incub´ o la bacteria (H. pyroli) en un caldo de Brucella que conten´ıa un 7 % de FCS y se utiliz´ o en una fase de crecimiento exponencial.

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3) Compuesto de ensayo Acido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-quinolon-4-il)propi´ onico 4) M´etodo de ensayo

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Se inocul´ o una l´ınea celular de c´ancer g´astrico humano MKN 45 en una placa de cultivo de 24 pocillos en una cantidad de 0,3x106 c´elulas/pocillo. Despu´es de que la c´elulas se hubieron adherido a la placa, el medio de cultivo se cambi´o por medio de cultivo RPMI sin sustancia antibi´otica que conten´ıa 10 % de 8

ES 2 138 092 T3

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FCS. Se le a˜ nadi´ o H. Pyroli (C0001 aislado cl´ınicamente) en una cantidad de 1,2x107 cfu (c´elulas:bacteria = 1:400), despu´es de lo cual se llev´o a cabo la incubaci´ on a una concentraci´ on de CO2 de 5 % a 37◦ C durante 24 horas. La mezcla resultante se someti´o a centrifugaci´on; se recuper´ o el sobrenadante y se midi´ o la cantidad de IL-8 en el sobrenadante por EIA (inmunoensayo de enzima) seg´ un un m´etodo sandwich [Microbiol. Immunol., vol. 36 (5), p´ aginas 507-516, 1992]. 5) Resultados del ensayo

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Los resultados se muestran en la Figura 1. En la Figura 1, cada dato se presenta como una media ± SE de medidas realizadas cuatro veces y cada ∗ ∗ ∗ indica p