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OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 188 426

21 Número de solicitud: 200102836

51 Int. Cl. : C07J 7/00

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ESPAÑA

A61K 31/57 A61K 31/573 A61P 17/06

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PATENTE DE INVENCIÓN

22 Fecha de presentación: 12.12.2001

43 Fecha de publicación de la solicitud: 16.06.2003

Fecha de la concesión: 07.10.2004

73 Titular/es: Rosalía Pidal Fernández

c/ Arc de Sant Martí, 91, entlo. 1ª 08032 Barcelona, ES

72 Inventor/es: Pidal Fernández, Rosalía

45 Fecha de anuncio de la concesión: 16.11.2004

45 Fecha de publicación del folleto de la patente:

74 Agente: No consta

16.11.2004

54 Título: Composición farmacéutica para el tratamiento de la psoriasis y otras dermopatías.

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57 Resumen:

Composición farmacéutica para el tratamiento de la psoriasis y otras dermopatías. Comprende 17-propionato de clobetasol, 11α- hidroxiprogesterona (o alternativamente 11α- acetoxiprogesterona) y cantidades adecuadas de excipientes para constituir una formulación tópica. Preferiblemente se administra como loción con: 0,05-0,2% de 17-propionato de clobetasol; 0,31% de 11α-hidroxiprogesterona; un disolvente seleccionado entre etanol, isopropanol y sus mezclas; un 40% de codisolvente seleccionado entre propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas; y un 20% de agua. Es especialmente preferida la loción donde el disolvente es etanol, y los codisolventes son aproximadamente: 35% de propilenglicol, 5% de glicerina y 20% de agua. Respecto a los tratamientos conocidos con corticoides tópicos, la composición de la invención presenta las ventajas de una recidiva mucho más espaciada y de muchos menos efectos secundarios locales. La composición es útil para el tratamiento de la psoriasis.

Aviso: Se puede realizar consulta prevista por el art. 37.3.8 LP. Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Composici´ on farmac´eutica para el tratamiento de la psoriasis y otras dermopat´ıas. La presente invenci´on se incluye dentro del campo de la terapia y profilaxis de la psoriasis y otras dermopat´ıas inflamatorias o al´ergicas, mediante la aplicaci´ on t´ opica de corticoides. Estado de la t´ ecnica anterior Las dermopat´ıas inflamatorias o al´ergicas, especialmente las de tipo proliferativo, han supuesto siempre una fuente de problemas f´ısicos y sicol´ogicos para los seres humanos y otros animales. Algunas de ellas, como la psoriasis, todav´ıa no tienen curaci´ on. La psoriasis es una enfermedad cr´ onica y recurrente que se reconoce por sus florescencias escamosas plateadas y placas de diversos tama˜ nos. La descamaci´on se produce por un crecimiento y una producci´on anormalmente alta de las c´elulas cut´ aneas. Se desconoce la causa de este acelerado crecimiento celular, pero se cree que los mecanismos inmunes tienen un papel importante. Esta enfermedad es frecuente, afectando del 2 al 4 % de la poblaci´ on blanca. Se dan grados muy distintos de psoriasis, tanto en cuanto a la intensidad de la afecci´on cut´ anea como en cuanto a la extensi´on y localizaci´ on de las zonas corporales afectadas. Ning´ un m´etodo terap´eutico conocido asegura la curaci´ on de la psoriasis, pero la mayor´ıa de casos pueden controlarse. En las formas m´as leves de la enfermedad puede bastar un tratamiento con pomadas o cremas emolientes, que mantienen la piel hidratada. En las formas m´ as graves puede llegar a usarse el antineopl´ asico metotrexato o la ciclosporina, ambos con graves efectos secundarios. Pero en muchos casos intermedios de psoriasis se usan formulaciones t´opicas (pomadas, cremas, geles, lociones...) conteniendo corticoides, aplic´andolas a veces bajo un recubrimiento oclusivo de celof´ an o polietileno, o incorpor´ andolas a un vendaje adhesivo. Dependiendo de la zona afectada, la aplicaci´on de estas formulaciones t´ opicas puede constituir un verdadero problema pr´ actico para el paciente, especialmente durante el d´ıa. Adem´as de los problemas inherentes a su aplicaci´on t´ opica, los corticoides presentan el problema de que no siempre la enfermedad responde al tratamiento y, cuando lo hace, suele haber una r´ apida recidiva. La frecuencia de la recidiva es fundamental en el tratamiento de la psoriasis, pues la aplicaci´on prolongada de corticoides t´ opicos da lugar a efectos secundarios locales (alteraciones atr´oficas, p´erdida de col´ ageno, estr´ıas, hipertricosis, telangiestasia, des´ordenes pigmentarios) y a p´erdidas de efectividad (taquifilaxia). As´ı, si la recidiva tiene lugar muy espaciadamente -p.ej. despu´es de muchos meses o algunos a˜ nosel paciente tiene la sensaci´on de haberse curado. Para el tratamiento de dermopat´ıas se utilizan un gran n´ umero de corticoides t´ opicos que, en Europa, se clasifican en cuatro grupos seg´ un su potencia sea: d´ebil, intermedia, alta, o muy alta. Uno de los corticoides t´ opicos de potencia muy alta que se utiliza para el tratamiento de dermopat´ıas es el 17-propionato de clobetasol (CAS RN = 25122-46-7), comercializado en EEUU en forma 2

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de crema, pomada (ung¨ uento), gel y soluci´ on. En Espa˜ na se han aprobado cremas y pomadas de 17-propionato de clobetasol para las siguientes indicaciones: tratamiento de dermopat´ıas inflamatorias o al´ergicas, tales como: psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis at´ opica, dermatitis seborreica, picaduras de insectos, dermatosis inflamatoria, eczema, granuloma anular, liquen plano, lupus eritematoso discoide, neurodermatitis localizada, prurito anogenital, xerosis, otitis externa al´ergica, p´enfigo, erupci´ on solar polimorfa y quemaduras menores. Para el tratamiento de la psoriasis y otras dermopat´ıas se han descrito algunas combinaciones de 17-propionato de clobetasol con otros principios activos. As´ı, por ejemplo, en la patente US 5.972.920 se describe la utilizaci´ on de formulaciones liquidas de 17-propionato de clobetasol con piritiona de zinc. En la solicitud de patente WO 98/36753 se reivindica la combinaci´ on de 17propionato de clobetasol con el tazaroteno, un antipsori´ asico del grupo de los retinoides, si bien el u ´ nico corticoide de potencia alta o muy alta cuya combinaci´on con tazaroteno que se ilustra es el valerato de betametasona, y no el 17-propionato de clobetasol. En la patente US 5.874.074 se describe una loci´ on oclusiva para la aplicaci´on de corticoides que incorpora un pol´ımero soluble formador de pel´ıculas. La 11α-hidroxiprogesterona (CAS RN = 8075-1) y su acetato (11α-acetoxiprogesterona) son esteroides que no se han usado antes para el tratamiento de la psoriasis. En las solicitudes de patente EP 16.239 A1 y JP 55120506 A (Chem. Abstr. 94:20239) se describe su utilizaci´on en cosm´etica, para la preparaci´ on de formulaciones de uso t´ opico para el cuidado de la piel y el cabello. Pero no se han descrito composiciones farmac´euticas que simult´ aneamente tengan 17-propionato de clobetasol y 11αhidroxiprogesterona como principios activos. Explicaci´ on de la invenci´ on En uno de sus aspectos, la presente invenci´on proporciona una composici´ on farmac´eutica que comprende una cantidad terap´euticamente efectiva de 17-propionato de clobetasol, una cantidad terap´euticamente efectiva de 11α-hidroxiprogesterona o de uno de sus ´esteres farmac´euticamente aceptables, y cantidades adecuadas de excipientes para constituir una formulaci´ on t´ opica. Como ´ester farmac´euticamente aceptable de 11α-hidroxiprogesterona se prefiere la 11α-acetoxiprogesterona (CAS RN = 2268-98-6), cuyo uso en cosm´etica ya es conocido (v´ease p.ej. la solicitud EP 16.239 A1, antes citada). En una realizaci´ on preferida de la composici´on objeto de la invenci´ on, la cantidad de 17propionato de clobetasol est´ a entre el 0,05 % y el 0,4 % en peso, y la cantidad de 11α-hidroxiprogesterona o de 11α-acetoxiprogesterona est´a entre el 0,1 % y el 1,5 %. A´ un m´ as preferida es la composici´ on donde la cantidad de 17-propionato de clobetasol est´a entre el 0,1 % y el 0,2 %, y la cantidad de 11α-hidroxiprogesterona o de 11αacetoxiprogesterona est´a entre el 0,3 % y el 1 %. En la composici´on farmac´eutica ilustrada en los ejemplos, que resulta especialmente preferida, los principios activos est´ an en las proporciones:

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0,15 % de 17-propionato de clobetasol y 0,75 % de 11α-hidroxiprogesterona. Aunque la composici´ on de la presente invenci´on puede aplicarse en varias formas gal´enicas t´ opicas (cremas, pomadas, geles, soluciones, etc.), resulta especialmente preferida su aplicaci´on en forma de loci´ on. As´ı pues, otro aspecto de la presente invenci´on es proporcionar una loci´ on que, como disolvente, tiene uno o varios monoalcoholes farmac´euticamente aceptables y, como codisolventes, tiene uno o varios polioles farmac´euticamente aceptables en una proporci´ on entre el 20 % y el 50 %, adem´as de agua en una proporci´ on entre el 10 % y el 30 %. Adicionalmente, la loci´on puede contener peque˜ nas cantidades de otros excipientes, tales como estabilizantes (p.ej. a´cido asc´orbico), conservantes, (p.ej. alcohol benc´ılico, C1-C4-alquil parabenos), perfumes, etc. La loci´on puede aplicarse directamente o mediante spray, en zonas del cuerpo donde sus excipientes no sean irritantes (no en las mucosas). La loci´on tambi´en puede incorporarse en una capa de material flexible y absorbente, adecuada para su aplicaci´on sobre la piel. Una forma de aplicaci´ on que resulta especialmente adecuada consiste simplemente en untar las zonas afectadas de la piel mediante un algod´ on empapado en la loci´ on, dejando secar la misma al aire. En una realizaci´ on preferida de la loci´ on, el disolvente monoalcohol se selecciona entre etanol, isopropanol y sus mezclas, y el codisolvente poliol se selecciona entre propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas. Es especialmente preferida la loci´on donde el disolvente es etanol, y los codisolventes son aproximadamente: 35 % de propilenglicol, 5 % de glicerina y 20 % de agua. La composici´ on objeto de la presente invenci´on puede usarse con finalidad terap´eutica o cosm´etica, en varias enfermedades o des´ordenes cut´ aneos. No obstante, la composici´ on resulta especialmente u ´til para el tratamiento profil´ actico o curativo de dermopat´ıas inflamatorias o al´ergicas, tales como: psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis at´ opica, dermatitis seborreica, picaduras de insectos, dermatosis inflamatoria, eczema, granuloma anular, liquen plano, lupus eritematoso discoide, neurodermatitis localizada, prurito anogenital, xerosis, otitis externa al´ergica, p´enfigo, erupci´ on solar polimorfa y quemaduras menores. As´ı pues, tambi´en es objeto de la presente invenci´on el uso de una combinaci´ on de 17-propionato de clobetasol y 11α-hidroxiprogesterona o uno de sus ´esteres farmac´euticamente aceptables (preferiblemente la 11α-acetoxiprogesterona), para la preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica t´ opica para el tratamiento de dermopat´ıas inflamatorias o al´ergicas. En una realizaci´ on preferida, la dermopat´ıa es psoriasis, cuyo tratamiento se ilustra en el ejemplo adjunto. Para el tratamiento de la psoriasis resulta conveniente simultanear la aplicaci´ on de la loci´on de la presente invenci´on con la aplicaci´on de una crema emoliente del tipo normalmente usado en estos casos de dermopat´ıas. Una de las ventajas de la composici´on de la presente invenci´on respecto a los tratamientos conocidos con corticoides t´ opicos (p.ej. con 17-propionato de clobetasol solo) es que la reci-

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diva tiene lugar muy espaciadamente. Otra de las ventajas es que se corrigen gran parte de los efectos secundarios locales (alteraciones atr´oficas, p´erdida de col´ ageno, estr´ıas, hipertricosis, telangiestasia, des´ordenes pigmentarios) propios de la aplicaci´on t´ opica del corticoide. Aparentemente la 11α-hidroxiprogesterona o sus ´esteres tienen un efecto regenerador sobre la piel que compensa la erosi´on propia del tratamiento corticoide. Frente a las cremas o pomadas de 17-propionato de clobetasol, la loci´ on de la presente invenci´on presenta la ventaja de tener una aplicaci´ on m´as agradable para el paciente, pues no unta ni mancha, evapor´ andose r´ apidamente y sin precisar recubrimientos oclusivos. Exposici´ on detallada de un modo de realizaci´ on Con la siguiente composici´on en peso: -

17-propionato de clobetasol 11α-hidroxiprogesterona glicerina propilenglicol agua destilada etanol 96◦ (hasta completar)

0,15 % 0,75 % 5% 35 % 20 %

se prepar´ o una loci´ on por el siguiente procedimiento: En un primer contenedor al ba˜ no mar´ıa, se disolvieron el 17-propionato de clobetasol, la 11αhidroxiprogesterona, el propilenglicol y la mayor parte del etanol. En un segundo contenedor al ba˜ no mar´ıa se disolvi´o la glicerina en el agua. Al primer contenedor se a˜ nadi´ o el contenido del segundo, lentamente y agitando. Finalmente se enras´o con etanol hasta el volumen deseado. La aplicabilidad de la anterior loci´ on se ha investigado en un conjunto de doce pacientes de raza blanca, siete mujeres y cinco hombres, de edades comprendidas entre 31 y 45 a˜ nos. Todos los pacientes ten´ıan placas de psoriasis estables, m´as o menos graves, en codos, rodillas, gl´ uteos o gemelos. Todos los pacientes estaban en tratamiento de mantenimiento contra la enfermedad y, en la mitad de los casos, dicho tratamiento hab´ıa incluido la aplicaci´on de 17-propionato de clobetasol en alg´ un momento del mismo. Tras un rebrote de las placas, cada paciente se aplic´o la loci´on antes descrita sobre las placas, a raz´on de una vez al d´ıa, moj´ andolas mediante un bastoncillo con algod´on impregnado. El tratamiento se simultane´o con la aplicaci´ on diaria de una crema hidratante, dos veces al d´ıa, una despu´es de la aplicaci´on de la loci´on y otra a las doce horas aproximadamente. Al cabo de tres d´ıas la mejor´ıa era evidente en m´as de la mitad de los pacientes y, al cabo de una semana, en diez de los doce casos las placas pr´ acticamente hab´ıan desaparecido, con lo que se suprimi´ o la aplicaci´on de la loci´on y se continu´ o solamente con la aplicaci´on de la crema hidratante. Adem´as, seg´ un los pacientes, despu´es del tratamiento su piel ten´ıa un aspecto mucho mejor que tras los tratamientos anteriores. En nueve de los pacientes ensayados no hab´ıa tenido lugar la recidiva durante el a˜ no de se3

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guimiento posterior al tratamiento con la loci´on, mientras que antes la enfermedad reaparec´ıa 5

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REIVINDICACIONES 1. Composici´ on farmac´eutica caracterizada porque comprende una cantidad terap´euticamente efectiva de 17-propionato de clobetasol, una cantidad terap´euticamente efectiva de 11α-hidroxiprogesterona o de uno de sus ´esteres farmac´euticamente aceptables, y cantidades adecuadas de excipientes para constituir una formulaci´ on t´ opica. 2. Composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´on 1, donde el ´ester de 11α-hidroxiprogesterona es la 11α-acetoxiprogesterona. 3. Composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´on 2, donde la cantidad terap´euticamente efectiva de 17-propionato de clobetasol est´ a entre el 0,05 % y el 0,4 % en peso, y la cantidad terap´euticamente efectiva de 11α-hidroxiprogesterona o 11α-acetoxiprogesterona est´ a entre el 0,1 % y el 1,5 %. 4. Composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´on 3, donde la cantidad terap´euticamente efectiva de 17-propionato de clobetasol est´ a entre el 0,1 % y el 0,2 %, y la cantidad terap´euticamente efectiva de 11α-hidroxiprogesterona o de 11α-acetoxiprogesterona est´a entre el 0,3 % y el 1 %. 5. Composici´ on farmac´eutica seg´ un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la

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formulaci´ on t´ opica es una loci´ on que, como disolvente, tiene uno o varios monoalcoholes farmac´euticamente aceptables, y como codisolventes, tiene uno o varios polioles farmac´euticamente aceptables en una proporci´ on entre el 20 % y el 50 %, adem´as de agua en una proporci´ on entre el 10 % y el 30 %. 6. Composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´on 5, donde el disolvente monoalcohol se selecciona entre etanol, isopropanol y sus mezclas, y el codisolvente poliol se selecciona entre propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas. 7. Composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´on 6, donde el disolvente es etanol, y los codisolventes son aproximadamente: 35 % de propilenglicol, S % de glicerina y 20 % de agua. 8. Composici´ on farmac´eutica seg´ un la reivindicaci´on 7, donde los principios activos est´an en las proporciones: 0,15 % de 17-propionato de clobetasol y 0,75 % de 11α-hidroxiprogesterona. 9. Uso de una combinaci´ on de 17-propionato de clobetasol y 11α-hidroxiprogesterona o uno de sus ´esteres farmac´euticamente aceptables, para la preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica t´ opica para el tratamiento de dermopat´ıas inflamatorias o al´ergicas. 10. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 9, donde la dermopat´ıa es la psoriasis.

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22 Fecha de presentación de la solicitud: 12.12.2001

32 Fecha de prioridad:

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TÉCNICA 51

Int. Cl.7:

C07J 7/00, A61K 31/57, 31/573, A61P 17/06

DOCUMENTOS RELEVANTES Categoría

Documentos citados

Reivindicaciones afectadas

A

SWINKELS, O.Q.J. et al.: "The influence of a topical corticosteroid on short-contact high-dose dithranol therapy". British J. of Dermatology, 2001, Volumen 145, páginas 63-69, todo el documento.

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A

WO 9836753 A (VISION PHARMACEUTICALS L.P.) 27.08.1998, todo el documento.

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A

BARAN, R. et al.: "Topical treatment of nail psoriasis with a new corticoid-containing nail lacquer formulation". J. of Dermatological Treatment, 1999, Volumen 10, páginas 201-204, todo el documento.

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US 5972920 A (SEIDEL) 26.10.1999, todo el documento.

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Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica

O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud

El presente informe ha sido realizado

5 para todas las reivindicaciones 

 para las reivindicaciones nº:

Fecha de realización del informe

Examinador

Página

24.02.2003

H. Aylagas Cancio

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