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Escleredema de Buschke asociado a mieloma múltiple Lucía Capelli1, Romina A. Garuti2, Alejandro Sanz1, M. Renata Oborski3, Ana Lucía Montardit1, Lucía E. Carmona Cuello4, Silvana A. León5, Graciela Carabajal6 y Miguel A. Mazzini7

RESUMEN El escleredema de Buschke es un desorden del tejido conectivo de etiología desconocida que pertenece al grupo de las mucinosis cutáneas difusas. Clínicamente, se caracteriza por induración cutánea difusa del cuello, los hombros, el dorso, el tórax, la cara y la región proximal de los miembros superiores. El compromiso del abdomen y los muslos es raro y, clásicamente, las manos y los pies están respetados. Graff describió tres tipos de escleredema: el tipo 1, precedido por infecciones de la vía aérea superior; el tipo 2, asociado a paraproteinemias y, el tipo 3, relacionado con diabetes mellitus mal controlada. El diagnóstico es clínico y anátomo-patológico. Se debe realizar una biopsia incisional profunda que abarque el tejido celular subcutáneo. El pronóstico es variable y depende de la enfermedad asociada. Se han evaluado múltiples esquemas terapéuticos pero, desafortunadamente, son anecdóticos y han demostrado poco éxito. En nuestro trabajo analizamos las características clínicas e histológicas del escleredema de Buschke, así como las enfermedades asociadas y los tratamientos propuestos. Presentamos el caso de un paciente evaluado en el servicio de dermatología del Hospital Churruca con diagnóstico clínico e histopatológico de escleredema de Buschke, que presentó una de las tres variantes descriptas en la literatura. Palabras clave: escleredema de Buschke, escleredema adultorum, mieloma múltiple

ABSTRACT Scleredema of Buschke associated with multiple myeloma Scleredema of Buschke is a connective tissue disorder of unknown etiology that belongs to the group of diffuse cutaneous mucinosis. Clinically, it is characterized by diffuse induration of the neck, shoulders, back, chest, face and the proximal region of the upper extremities. Abdomen and thighs are rarely affected and, classically, hands and feet are respected. Graff described three types of scleredema: type 1, preceded by infection of the upper airway; type 2, associated with paraproteinemia and, type 3, associated with poorly controlled diabetes mellitus. Diagnosis is clinical and pathological. It should be deep incisional biopsy covering the subcutaneous tissue. Prognosis is variable and depends on the associated disease. Multiple treatment regimens has been evaluated, but unfortunately are anecdotal and have shown little success. Clinical and histological features of scleredema of Buschke, associated diseases and proposed treatments are analyzed in this paper. We report a patient with clinical and histopathologic diagnosis of scleredema of Buschke, evaluated in the Dermatology Department at Hospital Churruca,who presented one of the three variants described in the literature. Key words: scleredema of Buschke, scleredema adultorum, multiple myeloma

► INTRODUCCIÓN La primera descripción de esta condición, conocida previamente como escleredema adultorum de Buschke, fue

atribuida a Curzio en 1752 por Touraine y colaboradores en una revisión que realizaron sobre la enfermedad en 1936. En 1902, Abraham Buschke describió el caso de un paciente de 46 años de edad que desarrolló un cuadro

Médico residente de Dermatología. Ex-Jefa de residentes de Dermatología. 3 Carrera de especialista en Dermatología SAD. 4 Jefa de residentes de Dermatología. 5 Médico de planta. 6 Médica de planta Anatomía Patológica. 7 Jefe de Servicio. Servicio de Dermatología. Hospital Churruca, Buenos Aires, Argentina 1 2

Recibido: 4-2-2013. Aceptado para publicación: 22-8-2013.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (5): 187-192

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de induración cutánea, que comenzó en el cuello y luego avanzó comprometiendo el resto del cuerpo, excepto la región distal de los miembros, palmas y plantas. El término escleredema adultorum de Buschke le hace honor a Abraham Buschke, quién realizó la primera descripción clásica de esta enfermedad1. La nomenclatura varía entre “adultorum” y “Buschke” para el escleredema de cualquier causa, pero “escleredema diabeticorum” sólo se refiere a la entidad que se relaciona con diabetes mellitus2. Debido a que por lo menos el 50% de los casos se presenta en niños, el término “adultorum” ha caído en desuso3. Existen varias hipótesis en cuanto a la etiología, pero aún no han sido dilucidadas4. A continuación se describe el caso de un paciente con diagnóstico clínico-patológico de escleredema de Buschke asociado a mieloma múltiple que fue evaluado en el servicio de dermatología del Hospital Churruca.

► CASO CLÍNICO Paciente de sexo masculino, de 63 años de edad. Antecedentes personales: hipertensión arterial en tratamiento con amlodipina. Motivo de consulta: induración cutánea y restricción de los movimientos de la cintura escapular y cuello. Enfermedad actual y examen físico: concurre al servicio de dermatología por presentar una dermatosis de un mes de evolución. Al examen físico evidenciamos una induración difusa, simétrica y asintomática de la piel de la cara, cuello, hombros y región superior del tronco. La piel tenía un aspecto céreo y consistencia leñosa, lo que causaba dificultad en el plegamiento. Estas características le provocaban pérdida de la expresión facial (Figs. 1 y 2). La apertura ocular y bucal estaba limitada, por lo que el paciente tenía epífora, alteración de la fonación y disfagia a los sólidos. La induración cutánea le producía una restricción de los movimientos del cuello y de la cintura escapular, que le impedía realizar las tareas de la vida cotidiana. La región distal de los brazos, los miembros inferiores, el abdomen, las palmas y las plantas estaban respetados. Al interrogatorio dirigido, el paciente refería que había perdido seis kilogramos de peso en el último mes. Estudios complementarios: el laboratorio de rutina mostró como datos positivos: hematocrito de 33%, hemoglobina de 11grs%, eritrosedimentación globular acelerada de 122 mm/h, colesterol total de 75 mg/dl, triglicéridos de 20 mg/dl y albúmina 1,8 g/dl. El colagenograma se encontraba dentro de parámetros normales y las serologías virales para VHB, VHC, VIH fueron no reactivas. Biopsia de piel: epidermis conservada y engrosamiento de la dermis y de los haces de colágeno. Estos últimos estaban separados por espacios claros (Fig. 3). Con técnica de Azul Alcian se identificó depósito escaso de mucina (Fig. 4). Con la correlación clínico-patológica, realizamos el diagnóstico de escleredema de Buschke. Solicitamos otros exámenes complementarios para un

Fig. 1: induración difusa de la piel de la cara.

Fig. 2: piel de consistencia leñosa que dificulta la realización de pliegues.

estudio más exhaustivo y evidenciamos elevación de las proteínas totales (10 g/l), aumento importante de la IgA (6183 mg/dl), hipercalcemia leve (10,7 mg/dl), en la inmunofijación un componente monoclonal IgA kappa en beta y proteinuria de Bence-Jones positiva.

Lucía Capelli y colaboradores Evolución: El paciente tuvo una buena respuesta del cuadro cutáneo pero continúa con dificultad en la apertura bucal, por lo que requirió la colocación de una sonda nasogástrica para soporte nutricional y luego la realización de una gastrostomía. La piel presenta una consistencia más blanda que permite la realización de pliegues (Fig. 5). Actualmente el paciente se encuentra en plan de trasplante autólogo de médula ósea.

► COMENTARIOS

Fig. 3: (H&E 10X) epidermis conservada y engrosamiento de la dermis y de los haces de colágeno. Estos últimos están separados por espacios claros.

El escleredema de Buschke es un desorden raro del tejido conectivo que pertenece al grupo de las mucinosis cutáneas difusas5. La etiología continúa siendo poco clara. Se han planteado diversas hipótesis, tales como hipersensibilidad al estreptococo beta-hemolítico grupo A y mecanismos autoinmunes. La primera se basa en que esta enfermedad puede ser precedida por infecciones estreptocóccicas de la vía aérea superior. Por otro lado, la autoinmunidad es una gran candidata debido a la asociación del escleredema con otras enfermedades como diabetes mellitus y gammapatías monoclonales4. Ciertos estudios concluyeron que fibroblastos activados biosintéticamente estarían involucrados en los cambios cutáneos de esta entidad. Además, la síntesis de colágeno y procolágeno está aumentada en los cultivos de fibroblastos de la piel afectada5-7.

Fig. 4: técnica de Azul Alcian. Depósito escaso de mucina.

Realizamos interconsulta con el servicio de hematología, quien realizó biopsia de médula ósea donde se observó proliferación clonal de tipo mielomatoso. De esta manera, arribamos al diagnóstico de escleredema de Buschke tipo II asociado a mieloma múltiple. En la fibrolaringoscopía se evidenciaron microaspiraciones y en la videodeglución, dificultad en la apertura bucal, alteración de los movimientos linguales y aspiración de líquidos. El centellograma óseo corporal total fue normal y la beta-2-microglobulina estaba aumentada (4,2 mg%). Tratamiento: junto con el servicio de hematología, decidimos iniciar tratamiento quimioterápico con bortezomib 4 mg endovenoso, talidomida 100 mg/día vía oral y dexametasona en pulsos endovenosos 40 mg/ día durante tres días, mensualmente por seis meses, asociado a fisioterapia.

Fig. 5: piel de consistencia más blanda que permite la realización de pliegues.

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Otras hipótesis en cuanto a la etiología son: injuria de los vasos linfáticos, alteración de las funciones de la glándula pituitaria y anormalidades de los nervios periféricos; pero ninguna de ellas ha sido confirmada8. También se han considerado otras causas atípicas como el estrés mecánico y ciertos medicamentos como el infliximab2. Graff describió tres tipos de escleredema (Tabla 1): El tipo I es el clásico que describió Buschke en 1902. Corresponde al 55% de los casos y predomina en niños. Inicia en forma abrupta y está precedido por una infección estreptocóccica del tracto respiratorio superior. A veces puede aparecer luego de un episodio gripal secundario al virus Influenza. Generalmente tiene muy buen pronóstico y resuelve en forma completa en un período comprendido entre los seis meses y los dos años1,4,9,10. El tipo II corresponde al 25% de los pacientes y predomina en adultos. No está precedido por una enfermedad infecciosa, tiene un inicio progresivo y un curso más prolongado. Suele asociarse a paraproteinemias (incluídas las gammapatías monoclonales, el mieloma múltiple y la macroglobulinemia de Waldenström)2,11, síndrome de Sjögren, artritis reumatoidea e hiperparatiroidismo1,4,9. En el caso de las gammapatías monoclonales, las inmunoglobulinas séricas generalmente son del tipo IgG, aunque también se han reportado casos con IgM e IgA y las cadenas pueden ser tanto kappa como lambda9,12,13. La hipergammaglobulinemia generalmente aparece algunos años después de las manifestaciones cutáneas del escleredema y la progresión subsiguiente a mieloma múltiple es frecuente4. La etiología de la relación entre gammapatía monoclonal y escleredema es incierta pero, debido a su fuerte asociación, se recomienda que a todos los pacientes con escleredema se les solicite un proteinograma electroforético para excluir la presencia de una gammapatía monoclonal coexistente, es-

pecialmente el mieloma múltiple5. Se han reportado más de veinte casos de escleredema asociado a esta entidad 4,5,9. El tipo III, según Angeli-Besson y col,14 corresponde al 20% de los casos, predomina en adultos y se asocia a diabetes mellitus de larga data mal controlada. Los pacientes más frecuentemente afectados son aquellos de sexo masculino, mayores a 40 años de edad, obesos y con complicaciones vasculares severas de la diabetes1,4,5,9,15. Se estima que de un 2,5 a un 14% de los pacientes diabéticos tienen escleredema, pero están subdiagnosticados2. Este subgrupo de escleredema tiene un curso lentamente progresivo y no resuelve con ningún tratamiento1,4,5,9. No se ha observado predilección racial ni étnica en el escleredema de Buschke. A pesar de que la prevalencia exacta no se conozca, hay 175 casos descriptos en la literatura inglesa desde 1966 hasta la fecha2. El tipo I suele observarse durante la infancia y los tipos II y III en la edad adulta. La relación femenino-masculino es de 2:1 en el escleredema tipo I y II, mientras que en el tipo III predomina en los hombres1,14. Generalmente los pacientes con escleredema se presentan con induración difusa de la piel que suele comenzar en la cara posterior del cuello y luego se extiende a la región anterior del mismo, cara, tórax, hombros y dorso. El compromiso del abdomen y los muslos es raro y, clásicamente, las manos y los pies están respetados. La piel afectada tiene consistencia leñosa y edema sin fóvea con la consecuente imposibilidad de realizar pliegues. Generalmente es de color normal, pero a veces puede presentar eritema o cambios en la pigmentación3-6,16,17. En casos más severos, la cara adquiere un aspecto céreo y pierde la expresión. Esto puede estar acompañado de infiltración de la lengua y la faringe, lo que produce una dificultad en el habla y la deglución4.

Tabla I: Subgrupos de escleredema (adaptado de Leung y Chong) 4 Grupo I

Grupo II

Grupo III

Edad de inicio

Todos los grupos etarios. Generalmente niños

Mayores de 15 años

Mayores de 40 años

Asociaciones

Generalmente precedido por infecciones estreptocóccicas

Paraproteinemias, mieloma múltiple, hiperparatiroidismo, AR, SJ

Precedido por diabetes mellitus mal controlada

Forma de inicio

Algunos días a tres meses luego de la infección bacteriana

Insidioso

Insidioso

Curso

Usualmente menor a 2 años

Lento, progresivo

Progresivo, incesante

Compromiso visceral

No infrecuente: carditis, miositis, falla cardíaca

No infrecuente

Raro

AR: artritis reumatoidea; SJ: síndrome de Sjögren

Lucía Capelli y colaboradores Algunos pacientes refieren una limitación en los movimientos del cuello y en la región proximal de los miembros superiores, lo que determina una alteración considerable de la calidad de vida, ya que imposibilita la realización de las tareas de la vida cotidiana3,4. Se han descripto manifestaciones extracutáneas como engrosamiento lingual, relajación inapropiada del esfínter esofágico superior, miocarditis, alteración del sistema nervioso periférico, derrame pleural, miocárdico y peritoneal, afectación ósea, hepato-esplenomegalia y compromiso oftalmológico como exoftalmos, induración de la conjuntiva, distrofia corneal y restricción de los movimientos oculares1,3,4,18. Los estudios de laboratorio incluyen6: • Hisopado de fauces para examen directo y cultivo del estreptococo beta-hemolítico grupo A. • Anticuerpos antiestreptolisina. • Glucemia y hemoglobina glicosilada. • Proteinograma electroforético y beta-2 microglobulina.

diabetes mellitus. La morbi-mortalidad en este grupo está correlacionada con los factores de riesgo tales como, obesidad, eventos cardíacos e insuficiencia renal5. Se han evaluado múltiples esquemas tarapéuticos tales como glucocorticoides sistémicos e intralesionales, inmunosupresores (metotrexato), penicilina a altas dosis, hormonas tiroideas, prostaglandina E, extracto de glándula pituitaria, antifibróticos, hialuronidasa y fisioterapia5,16. Usualmente el tratamiento está dirigido a paliar las complicaciones de la enfermedad, incluyendo a los antibióticos para las infecciones estreptocóccicas22, fisioterapia para las limitaciones en la movilidad, mantenimiento de una nutrición adecuada y controles cardiológicos para los pacientes con compromiso cardíaco5. Varios autores se han referido a nuevos tratamientos potenciales como ciclosporina, terapia con baño de electrones, fotoforesis extracorpórea y PUVA14, 23-27. Desafortunadamente estas terapias son anecdóticas y han tenido resultados escasos5,8,16.

Histología: para arribar a un diagnóstico correcto, debe realizarse una biopsia incisional profunda que abarque el tejido celular subcutáneo6,19,20. En la anatomía patológica se puede evidenciar una epidermis normal, engrosamiento de la dermis y de los haces de colágeno, estos últimos están separados por espacios claros correspondientes al depósito de mucina que puede evidenciarse con técnicas de tinción especiales. El tejido celular subcutáneo también puede estar comprometido, donde los adipocitos son reemplazados por fibras de colágeno gruesas1,4,5,9. Los diagnósticos diferenciales del escleredema incluyen: estadios tempranos edematosos de esclerosis sistémica, escleromixedema, mixedema localizado, dermatomiositis, triquinosis, amiloidosis, linfedema, celulitis y fiebre reumática en aquellos casos con carditis. En los recién nacidos, los diagnósticos diferenciales más importantes son necrosis grasa y escleredema neonatorum3-6, 9. Es importante que el dermatólogo esté capacitado para diferenciar estas entidades ya que muchas de ellas tienen complicaciones sistémicas con alta morbi-mortalidad. La realización de un diagnóstico temprano es vital para el manejo adecuado5. Las complicaciones del escleredema son: limitación en la movilidad, evolución a una enfermedad pulmonar restrictiva, disartria, disfagia, infecciones cutáneas, retardo en la cicatrización, compromiso cardíaco y muerte3,6. El pronóstico de esta entidad depende ampliamente de la enfermedad de base. El escleredema asociado a infección del tracto respiratorio superior es el de curso más favorable. Generalmente tiene resolución espontánea entre los seis meses y los dos años luego del diagnóstico5,9. Los casos asociados a gammapatías monoclonales tienden a tener un curso crónico y progresivo. Si estos pacientes además desarrollan un mieloma múltiple, el pronóstico es aún peor y la sobrevida media es de tres años5,21. Los pacientes con escleredema tipo III tienen un peor pronóstico y esto está directamente relacionado con el control de la glucemia y con las complicaciones vasculares de la

► CONCLUSIÓN El escleredema es un trastorno poco frecuente de ver en la práctica dermatológica diaria pero representa un desafío diagnóstico y terapéutico. Su similitud clínica con otras enfermedades del tejido conectivo hace que nos basemos en herramientas de diagnóstico fuertes para poder diferenciarlas. Si bien el grupo asociado a episodios infecciosos es el más frecuente, se recomienda solicitar estudios complementarios que descarten una gammapatía monoclonal y diabetes mellitus, ya que los grupos asociados a estas entidades tienen peor pronóstico. Desafortunadamente todos los esquemas terapéuticos descriptos en la literatura han demostrado resultados escasos y los reportes son anecdóticos. Cabe destacar que es de suma importancia controlar los factores de riesgo e instaurar un tratamiento de la enfermedad de base, así como también hacer énfasis en el manejo interdisciplinario. En nuestro trabajo describimos las características clínicas e histopatológicas del escleredema, las enfermedades asociadas y los tratamientos propuestos. Presentamos un caso de escleredema asociado a mieloma múltiple que, al igual que lo reportado en la literatura, las manifestaciones cutáneas precedieron a la gammapatía y en contraste a lo descripto por la mayoría de los autores, tuvo buena respuesta al tratamiento.

► BIBLIOGRAFÍA 1. Beers, W.H.; Ince, A.; Moore, T.L.: Scleredema adultorum of Buschke: a case report and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2006; 35: 355-359. 2. Boin, F.; Hummers, L.K.: Scleroderma-like fibrosing disorders. Rheum Dis Clin North Am 2008; 34: 199-220. 3. Roccatagliata, G.; Chaves, S.M.; Alba, J.; Laterza, A.: Escleredema adultorum de Buschke y carditis. Arch Argent Pediatr 2000; 98: 116-119. 4. Leung, C.S.; Chong, L.Y.: Scleredema in Chinese patients: a local

191

192

Trabajos originales

► Escleredema de Buschke asociado a mieloma múltiple

retrospective study and general review. Hong Kong Med J 1998; 4: 31-35. 5. Jackson, E.M.; English, J.C.: Diffuse cutaneous mucinoses. Dermatol Clin 2002; 20: 493-501. 6. Turchin, I.; Adams, S.P.; Enta, T.: Dermacase. Scleredema adultorum, or Bushke disease. Canad Fam Phys 2003; 49: 1089-1093. 7. Varga, J.; Gotta, S.; Li, L.; Sollberg, S.; Di, Leonardo, M.: Scleredema adultorum: case report and demonstration of abnormal expression of extracellular matrix genes in skin fibroblasts in vivo and in vitro. Br J Dermatol 1995; 132: 992-999. 8. Dogra, S.; Handa, S.; Kanwar, AJ. Dexamethasone pulse therapy for scleredema. Pediatr Dermatol 2004; 21: 280-281. 9. Chang, H.K.; Kim, Y.C.; Kwon, B.S.: Widespread scleredema accompanied with a monoclonal gammapathy. J Korean Med Sci 2004; 19: 481-483. 10. Cron, R.Q.; Swetter, S.M.: Scleredema revisited. A poststreptococcal complication. Clin Pediatr (Phila) 1994; 33: 606- 610. 11. Ratip, S.; Akin, H.; Ozdemirli, M.; Yücelten, D.; Kuş, S.; Ekenel, M.; Bayik, M.: Scleredema of Buschke associated with Waldenström’s magroglobulinaemia. Br J Dermatol 2000; 143: 450-452. 12. Schmidt, KT.; Gattuso, P.; Messmore, H.; Shrit, MA.; Massa, M.; Welykyj, S.: Scleredema and smoldering myeloma. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 319- 321. 13. Basarab, T.; Burrows, NP.; Munn, SE.; Russell, Jones, R.: Systemic involvement of scleredema of Buschke associated with IgG-kappa paraproteinaemia. Br J Dermatol 1997; 136: 939– 942. 14. Angeli-Besson, C.; Koeppel, MC.; Jacquet, P.; Andrac, L.; Sayag, J.: Electron-beam therapy in scleredemaadultorum with associated monoclonal hypergamma-globulinemia. Br J Dermatol 1994; 130: 394-397. 15. Bannai, C.; Satoh, E.; Kawakami, Y.; Okuda, Y.; Takuwa, Y.; Matsushima, T.; Kawai, K.; Yamashita.; K.:Diabetic scleredema: clinical and histological studies in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. J Japan Diabet Soc 1991; 34: 895-900. 16. Parmar, R.C.; Bavdekar, S.B.; Bansal, S.; Doraiswamy, A.; Khambadkone, S.: Scleredema adultorum. J Postgrad Med 2000; 46: 91-93.

17. Farrell, A.M.; Branfoot, A.C.; Moss, J.; Papadaki, L.; Woodrow, D.F.; Bunker, C.B.: Scleredema diabeticorum of Buschke confined to the thighs. Br J Dermatol 1996; 134:1113-1115. 18. Yu, J.I.; Park, W.; Lee, K.K.; Park, W.: ScleredemaAdultorum of Buschke associated with carcinoid tumor. Int J Dermatol 2009; 48: 784-786. 19. Sansom, J.E.; Sheehan, A.L.; Kennedy, C.T.; Delaney, T.J.: A fatal case of scleredema of Buschke. Br J Dermatol 1994; 130: 669670. 20. Cole, H.G.; Winkelmann, R.K.: Acid mucopolysaccharide staining in scleredema. J Cutan Pathol 1990; 17: 211- 213. 21. Grudeva-Popova, J.; Dobrev, H.: Biomechanical measurement of skin distensibility in scleredema of Buschke associated with multiple mieloma. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 247-249. 22. Krasagakis, K.; Hettmannsperger, U.; Trautmann, C.; Tebbe, B.; Garbe, C.: Persistent scleredema of Buschke in a diabetic: improvement with high-dose penicillin. Br J Dermatol 1996; 134: 597–598. 23. Lee, M.W.; Choi, J.H.; Sung, K.J.; Moon, K.C.; Koh, J.K.: Electronbeam therapy in patients with scleredema. Acta Derm Venereol 2000; 80: 307–308. 24. Yuan, X.: Clinical analysis of 60 cases of scleredema. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 1989; 11: 107-111. 25. Mattheou-Vakali, G.; Ioannides, D.; Thomas, T.; Lazaridou, E.; Tsogas, P.; Minas, A.: Cyclosporine in scleredema. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 990-991. 26. Pujol, J.A.; Bueno, M.; Fuertes, M.A.; Gimenez, H.; Carapeto, F.J.: Improvement of scleredema associated with IgA multiple myeloma after chemotherapy. Clin Exp Dermatol 1995; 20: 149-152. 27. Hager, C.M.; Sobhi, H.A.; Hunzelmann, N.; Wickenhauser, C.; Scharenberg, R.; Krieg, T.; Scharffetter-Kochanek, K.: Bath- PUVA therapy in three patients with scleredema adultorum. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 240-242. L. Capelli [email protected]