Estudio y desarrollo de un sistema integral de calculo tridimensional de dosis depositada por radionucleidos en tratamientos de medicina nuclear Palabras Claves: FISICA MEDICA; MEDICINA NUCLEAR; DOSIMETRIA; CALCULO MONTE CARLO Director: Dott. Mauro Valente Integrantes: Lic. Egle Aon, Lic. Pedro Pérez, Lic. Francisco Malano Lugar de Trabajo: FaMAF – Universidad Nacional de Córdoba Objetivos, Resumen y Antecedentes sobre el tema OBJETIVOS GENERALES La posibilidad de tratar diferentes tipos de patologías con medicina nuclear crece continuamente, así como los métodos mismos de tratamiento, los cuales se diversifican y especifican cada vez mas, aprovechando particularmente las ventajas de descubrimientos y desarrollos recientes como los marcadores, trazadores y carriers que permiten la interacción con la cinética metabólica. La caracterización bioquímica (dimensión, metabolismo y cinética de metabolismo, entre otros) de estas moléculas marcadores, sumado a la caracterización física (modalidad de decaimiento, composición espectral de energías de emisión, tiempo de vida medio, entre otros) permite recabar información valiosa para establecer criterios médicos terapéuticos orientados a establecer la modalidad de suministro de radiofármacos (sistémico, loco-regional, etc.) OBJETIVOS ESPECIFICOS Estudio y desarrollo de un sistema integral de calculo de distribución tridimensional de dosis absorbida para aplicaciones en medicina nuclear. Implementación de métodos numéricos y simulaciones Monte Carlo para el calculo del deposito de dosis en medicina nuclear considerando, de manera realista, las propiedades físicas, estructurales y anatómicas de pacientes a partir de imágenes anatómicas (CT, MR) y funcionales (SPECT, PET) para la distribución espacial y metabólica de los radiofármacos suministrados. Evaluación e incorporación de modelos biofísicos para el metabolismo de diferentes radiofármacos que permitan realizar un calculo mas realista del deposito de dosis, que a su vez, sea aprovechado por los sistemas de planificación de tratamientos, en modo de obtener una sensible mejora en la efectividad de control tumoral. RESUMEN DEL PROYECTO La utilización de radiofármacos para aplicaciones terapéuticas se ha constituido actualmente en una de las áreas de investigación y desarrollo más importantes en el ámbito de la física médica, presentando un amplio abanico de aspectos innovadores y desafíos futuros. La posibilidad de tratar diferentes tipos de patologías con medicina nuclear crece continuamente, así como los métodos mismos de tratamiento, los cuales se diversifican y especifican cada vez más, aprovechando particularmente las ventajas de descubrimientos y desarrollos recientes como los marcadores, trazadores y carriers que permiten la interacción con la cinética metabólica. La caracterización bioquímica (dimensión, metabolismo y cinética de metabolismo, entre otros) de estas moléculas marcadores, sumado a la caracterización física (modalidad de decaimiento, composición espectral de energías de emisión, tiempo de vida medio, entre otros) permite

recabar información valiosa para establecer criterios médicos terapéuticos orientados a establecer la modalidad de suministro de radiofármacos (sistémico, loco-regional, etc.). La determinación dosimétrica de la distribución de dosis absorbida en la zona que requiere ser tratada o analizada, así como en los órganos y tejidos sanos circundantes, resulta pues un tema de particular y notable importancia e interés en la actualidad. Sin embargo, a diferencia de las técnicas de terapias radiantes externas, el objetivo de establecer una estimación precisa de la dosis absorbida (planificada o durante el tratamiento mismo) en medicina nuclear presenta importantes obstáculos prácticos, además de carencias en aspectos y metodologías en el ámbito teórico. El método de cálculo estándar para la evaluación de la dosis media depositada en los órganos tratados por medio de medicina nuclear se basa casi exclusivamente en el formalismo MIRD (Medical Internal Radiation Dose Committee [1]). Para desarrollar un formalismo más realista y preciso, apuntado a calcular la distribución de dosis absorbida teniendo en cuenta eventuales inhomogeneidades en la distribución de actividad (como resulta de hecho en la práctica), ha sido introducido un método dosimétrico a voxels, que permite pasar del nivel macroscópico del modelo MIRD a niveles menores de regiones cuyas dimensiones van desde el centímetro a unos pocos micrones, resultando mucho más oportuno para la micro-dosimetría a nivel celular o de clusters celulares. La dosimetría a voxel puede ser desarrollada en términos analíticos convolucionando kernels generados por distribuciones debidas a fuentes de actividad puntiformes (de electrones, fotones o partículas alfa). Sin embargo este método sólo puede ser aplicado a medios homogéneos [2]. En este sentido, la técnica Monte Carlo directamente aplicado a geometrías y distribuciones de actividad definidas oportunamente, es el método que actualmente ofrece mayor potencialidad, ya que, entre otras ventajas, puede ser aplicado a medios inhomogéneos, a diferencia de modelos como el de factores de conversión S y los kernels puntiformes. De este modo, los métodos Monte Carlo de transporte de radiación se convierten en la más importante y promisoria herramienta para el estudio de estos fenómenos con un grado mayor de realismo. Algunos códigos Monte Carlo, mayoritariamente utilizados para aplicaciones en dosimetría voxel como EGS y MCNP, han permitido realizar las primeras contribuciones orientadas a establecer métodos de cálculo Monte Carlo en regiones subdivididas en pequeños voxels. En este sentido, el presente plan de tesis propone el uso del código PENELOPE [3], caracterizado por la precisión de su base de datos y sus eficientes métodos numéricos para el cálculo de secciones eficaces en un amplísimo rango energético (100eV a 1GeV) que comprende por demás los valores de interés en medicina nuclear. La versatilidad del código PENELOPE se manifiesta, además, en la posibilidad de acceder, modificar y adaptar los programas fuente (en lenguaje FORTRAN) para aprovechar los diferentes paquetes de subrutinas o bien desarrollar nuevos en completa integración con los ya existentes, lo cual constituye también otra importante motivación para la elección del código. Uno de los principales aspectos que se propone profundizar durante este Proyecto de Investigación, se refiere a uno de los temas abiertos aún en el área, relativo a las limitaciones de modelos dosimétricos basados únicamente en la dosis física, ya que ésta no conlleva necesariamente un significado amplio en términos radiobiológicos, y resulta por tanto insuficiente para brindar una descripción completa del fenómeno. Es por ello que se propone para el presente Proyecto un estudio acabado de modelos que incorporen parámetros de relevancia radiobiológica como el LET (Linear Energy Transfer) y cantidades representativas relacionadas con las propiedades específicas de los tejidos irradiados, involucrando posiblemente parámetros metabólicos como tiempo de recuperación celular, daños letal y subletal y efecto de volumen. En este sentido, se considerarán modelos basados en el método linealcuadrático, desarrollado en base a la teoría de acción dual de Kellerer-Rossi [4], la cual establece una descripción de efectos biológicos en términos de superposición de 2 contribuciones, una lineal y la otra cuadrática en la dosis, para evaluar el daño letal debido a rupturas de la doble hélice de ADN. Como primera aproximación al estudio de efectos por variación de LET, se propone aplicar la teoría de acción dual en condiciones límites para el LET: para valores altos, por ejemplo, se prevé un aumento de la contribución debida a la componente lineal, manteniendo casi inalterada

la componente cuadrática, lo cual induce la inclusión de parámetros empíricos basados en efectos de supervivencia biológica [5], que definen modelos de eficacia radiobiológica (RBE, Radiobiology Effectiveness). Se proyecta, por lo tanto, incorporar en el presente trabajo modelos y métodos numéricos de cálculo por medio de simulaciones Monte Carlo para realizar estimaciones de la distribución de LET medio pesado por dosis absorbida, con el objeto de establecer eventuales diferencias - en términos de la RBE - entre los diferentes radioisótopos. La presente propuesta contará además con el valioso antecedente y original aporte y desarrollo conseguido durante la tesis de maestría “Valutazione degli aspetti dosimetrici e radiobiologici della terapia medico nucleare” (Determinación de aspectos dosimétricos y radiobiológicos en terapias de medicina nuclear) realizada por la Dr. Francesca Botta en la Università di Milano conjuntamente con Istituto Europeo d’Oncologia (Milán, Italia) a cargo de reconocidos expertos a nivel mundial como Prof. Marie Claire Cantone (Università di Milano); Dr. Guido Pedroli (IEO) y Dra. Marta Cremonesi (IEO), con quienes hemos mantenido estrechas colaboraciones [6,7] durante la realización de la citada tesis; las cuales confiamos continuar y fortalecer durante la realización del presente Proyecto de Investigación, que cuenta desde ya con garantizada y absoluta predisposición. REFERENCIAS [1] Watson E. et al. MIRD formulation. Med. Phys. 20, pp. 511-514, 1993. [2] Block R. et al. MIRD Pamphlet No. 17: the dosimetry of non uniform activity distributions – Radionuclide S values at the voxel level. Jour. Nucl. Med. 40, pp.11S-36S, 1999. [3] Salvat F., Fernández-Varea J. and Sempau J.PENELOPE, an algorithm and computer code for Monte Carlo simulation of electron-photon showers. Barcelona: Informes Técnicos Ciemat, 1996. [4] Kellerer A., Rossi H. A generalized formulation of dual radiation action. Rad. Res. 75, pp. 471-488, 1978. [5] Pedroli G. Studio della distribuzione spaziale e temporale della dose nella irradiazione della tiroide”, Thesis – Università di Milano (Italia), 1980. [6] F. Botta, M. Valente, A. Di Dia, M. Cremonesi, M. Ferrari, G. Paganelli and G. Pedroli. 3D absorbed dose distributions inside and outside 90Y- 177Lu- and 131I- sources by Monte Carlo simulation with the PENELOPE algorithm. Presentación invitada y paper para el Congreso internacional de la EANM (European Association of Nuclear Medicine) a realizarse en Octubre 2008, München, Alemania. [7] F. Botta, M. Cremonesi, A Di Dia, , M. Ferrari, M. Valente, C. De Cicco, L. Bodei, M. Bartolomei, G. Pedroli, G. Paganelli. 90Y, 177Lu and 131I Therapy optimisation: Monte Carlo calculation of dose distribution and radiobiological evaluations. Jour. Nucl. Med. 50 p. 1859.

Tecnicas y Plan de Trabajo 1. Estudio y aplicación de metodologías • Caracterización de propiedades físicas (decaimiento, tiempos de vida medio, composición espectral de emisión) y recopilación de propiedades bioquímicas y metabólicas de los diferentes radionucleidos y fármacos asociados. • Estudio de técnicas y sistemas de diagnóstico por imágenes para la caracterización anatómica, que permitan establecer fehaciente y convenientemente la distribución espacial de las propiedades dosimétricas en zonas irradiadas. Caracterización de la performance de análisis por CT (Computed Tomography) y/o MRI (Magnetic resonance Imaging) a tal fin. • Empleo de sistemas de imaging funcional para la caracterización de la distribución espacio-temporal de actividad debida a la suministración de radionucleidos. Estudio de factibilidad para el aprovechamiento de SPECT (Single Photon Emission Tomography)

y PET (Positron Emission Tomography) para establecer la distribución de actividad e incorporarla al sistema de cálculo. 2. Realización de modelos y métodos numéricos • Desarrollo de subrutinas para determinar distribuciones espaciales de dosis absorbida en condiciones simples de geometría y distribución de actividad. • Incorporación de modelos radiobiológicos en los algoritmos de cálculo para considerar efectos de sensibilidad al LET, desarrollando modelos de LET basados en linear stopping power y densidad de ionización específica de la teoría de Bragg para partículas cargadas y métodos de depósito medio para fotones de alta energía. • Adaptación de subrutinas Monte Carlo para el mapeo en voxels (modelo a celdas). • Desarrollo de programas especialmente dedicados para la lectura e interpretación de datos anatómicos que permitan generar definiciones geométricas (en modelo a celdas) para incorporar información estructural realista al cálculo Monte Carlo. • Desarrollo de programas especialmente dedicados para la lectura e interpretación de datos funcionales “a tiempo fijo” (post suministración del radiofármaco) que constituyen la base para incorporar, al sistema de cálculo Monte Carlo, la distribución espacial e intensidad reales de la actividad suministrada. 3. Desarrollo de software integral para visualización con interfaz gráfica para usuario • Estudio y desarrollo de métodos de fusión de imágenes, basados en diferentes teorías matemáticas para permitir una óptima correlación cuadridimensional entre las estructuras anatómicas, adquiridas por CT y/o MRI, y las imágenes funcionales de actividad a tiempo real obtenidas de estudios PET, Gamma cámara y/o SPECT. • Desarrollo de programas específicos avanzados (plataforma MatLab®) para la integración automatizada del sistema completo de lectura e interpretación de imágenes, la utilización de imágenes para la definición, en primer lugar, de la estructura anatómica que debe tratarse o analizarse y, posteriormente, la incorporación al cálculo de la distribución real de la actividad suministrada. Este programa integral contará, además, con la incorporación de una base de datos con la posibilidad de utilizar diferentes modelos radiobiológicos y de LET para el cálculo de la distribución de dosis absorbida –pesada por sensibilidad a estos factores radiobiológicos- cuya utilización en el cálculo podrá, incluso, ser sugerida por el mismo sistema en función de las condiciones de cada situación. Además, se desarrollarán paquetes de subrutinas destinados a la interpretación y visualización gráfica tridimensional de los resultados obtenidos del sistema integral de cálculo. Finalmente, la integración definitiva del sistema de cálculo se verá consolidada con el desarrollo de interfaz gráfica para usuarios, procurando simplificar y agilizar el uso del sistema. 4. Análisis del sistema integral, consideraciones respecto de eventual implementación o transferencia • Realización de pruebas y chequeos del sistema integral desarrollado. • Comparación con métodos actuales disponibles como modelo factores S y teoría de voxels. • Evaluación de la performance lograda. • Aplicación a situaciones clínicas reales para analizar integralmente la capacidad y potencialidad del sistema desarrollado. • Redacción del informe final y publicación de resultados.

PRESUPUESTO Equipamiento Permanente: A. Computador para cálculo numérico …………………………………...… $ 3.000

B. Equipamiento para física medica: Imagenología y disimetría ………..… $ 3.000 TOTAL Equipamiento Permanente: $6.000 Gastos: C. Insumos de laboratorio (productos químicos) ………………..……….… $ 3.000 D. Estadías de formación e investigación ………………………...………… $ 3.000 E. Servicios de terceros (irradiaciones) y Eventos Científicos ….…………. $ 2.000 TOTAL Gastos: $ 8.000 TOTAL Proyecto: $ 14.000 Valoración de Factibilidad Los principales recursos requeridos y previstos para la realización del presente Proyecto se encuentran disponibles en la institución propuesta como lugar de trabajo (FaMAF – Universidad Nacional de Córdoba, Argentina), mientras el acceso a equipamiento de última tecnología como escáneres duales PET-CT, SPECT-CT y eventualmente a radionucleidos de uso en medicina nuclear, podría ser provisto (con aranceles especiales de cooperación, a menor costo) por parte de instituciones académicas y clínicas especializadas en medicina nuclear. Asimismo, la estrecha colaboración con el Istituto Europeo di Oncologia (IEO) de Milano permitirá acceder a una de las más importantes bases de datos clínicas del mundo en medicina nuclear, como también a la consultoría y asistencia por parte de reconocidos expertos en ámbitos clínico, radiofarmacológico, radioquímico, físico, médico y bioquímico metabólico dentro de la terapia con medicina nuclear. El desarrollo de métodos de cálculo Monte Carlo se basará en el código fuente PENELOPE, con el cual el Director del presente Proyecto cuenta con gran experiencia. Los programas de intercomunicación para la lectura e ingreso al sistema de cálculo de las imágenes CT, MR, SPECT, PET, se realizará en plataformas FORTRAN y MatLab®, material con el que se cuenta en nuestro grupo. En este sentido, la adquisición de computadores garantizará la disponibilidad de potencia de cálculo para la realización de los cálculos numéricos. Finalmente, la visualización, análisis y procesamiento de datos particularmente grandes – “pesados” en términos informáticos – como datos dicom (formato standard en imaging médico), requieren de capacidades de cálculo avanzadas, para lo cual se cuenta con estaciones de multiples núcleos con potente RAM y placa de video especialmente acondicionada para facilitar la realización de este plan. De este modo, quedan satisfechas todas las necesidades relativas a recursos académicos, financieros e instrumentales requeridos para la realización del presente plan de tesis doctoral, el cual representaría un importante y original aporte y desarrollo en el ámbito de la física médica orientado, a su vez al fortalecimiento de las actividades de investigación que se desarrollan en colaboración con el IEO, que han ya dado lugar a importantes resultados, reflejando la potencialidad e interés en los estudios propuestos y conducidos en este ámbito.