EVRA® Parche transdérmico de norelgestromina/etinil estradiol GRUPO TERAPÉUTICO Anticoncepción femenina COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA EVRA es un parche transdérmico que contiene 6 mg de norelgestromina (NGMN) y 600 µg de etinil estradiol (EE). 2 Cada parche transdérmico de EVRA tiene una superficie de contacto de 20 cm y está diseñado para suministrar de una forma continua NGMN y EE en el torrente sanguíneo durante los siete días de uso. (Véase el apartado “Propiedades farmacocinéticas”.) Véase la lista de excipientes en el apartado “Datos farmacéuticos”. FORMA FARMACÉUTICA Parche transdérmico. EVRA es un parche transdérmico fino de tipo matricial, que consta de tres capas: La capa de soporte está compuesta por una película flexible de color beis. Esta capa proporciona el soporte estructural y protege del ambiente a la capa adhesiva media. La capa media contiene excipientes inactivos y los componentes activos son norelgestromina y EE. La tercera capa es el revestimiento de liberación, que protege la capa adhesiva durante el almacenamiento y se elimina justo antes de la aplicación. Véase la lista de excipientes en el apartado “Datos farmacéuticos”. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Anticoncepción femenina Posología y forma de administración Forma de administración EVRA debe aplicarse en piel sana intacta, limpia, seca y sin pelo, en las nalgas, el abdomen, la porción superior externa del brazo o la parte superior del torso, en un lugar que no roce la ropa apretada. EVRA no debe aplicarse en las mamas ni sobre piel enrojecida, irritada o cortada. Para evitar posibles irritaciones no se coloque un parche nuevo en la misma zona que ocupaba el parche retirado, pero tenga en cuenta que podrá aplicarlo en la misma región anatómica. Hay que apretar el parche hacia abajo con firmeza hasta que los bordes se adhieran. Para evitar interferencias con las propiedades adhesivas de EVRA, no se deben aplicar maquillaje, cremas, lociones, polvos u otros productos tópicos en la zona cutánea donde está colocada o se vaya a colocar el parche de EVRA. Se recomienda que las usuarias comprueben visualmente el parche todos los días para garantizar una adhesión continua adecuada.

Posología Con el fin de lograr una máxima eficacia anticonceptiva, EVRA debe utilizarse exactamente como se prescriba. Solo se debe llevar un parche cada vez. La anticoncepción con EVRA comienza el primer día de la menstruación. El día en que se aplique el primer parche (día 1/día inicial) determinará los días de cambio posteriores. El día de cambio del parche será el mismo todas las semanas (días 8, 15 y 22 del ciclo y día 1 del ciclo siguiente). Se aplicará un solo parche, que se llevará durante una semana completa (7 días). Se retirarán los parches utilizados y se sustituirán inmediatamente por otros nuevos el mismo día de la semana (día de cambio), los días 8 y 15 del ciclo. Estos cambios se podrán efectuar en cualquier momento del día de cambio programado. La cuarta semana empezará el día 22 y en su transcurso no se llevarán parches. Al día siguiente de la semana sin parches empezará un nuevo ciclo anticonceptivo; se aplicará el siguiente parche de EVRA incluso aunque no haya habido hemorragia o ésta no haya cesado. Bajo ninguna circunstancia el período sin parches entre los ciclos de administración será superior a 7 días. Si dicho periodo es superior a 7 días, es posible que la usuaria no esté protegida contra un embarazo. En ese caso, se deberá emplear simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante 7 días. Como sucede con los anticonceptivos orales combinados, el riesgo de ovulación aumenta con cada día que se sobrepasa el período sin anticoncepción recomendado. Si se han mantenido relaciones sexuales durante este período ampliado sin parche, debe considerarse la posibilidad de fecundación. Si el tratamiento del ciclo 1 se inicia después del día 1 del ciclo menstrual, se empleará simultáneamente un anticonceptivo no hormonal solamente durante los primeros 7 días seguidos del primer ciclo terapéutico. Si el parche de EVRA se levanta por los bordes o se despega completamente y se mantiene así, no se liberará una cantidad suficiente de fármaco. Si EVRA se mantiene aunque sólo sea parcialmente despegado:  durante menos de un día (hasta 24 horas): deberá volver a aplicarlo en el mismo lugar o sustituirlo inmediatamente por un nuevo parche de EVRA. No se necesita anticoncepción adicional. El siguiente parche de EVRA se aplicará “el día de cambio” habitual.  durante más de un día (24 horas o más) o si la usuaria no se ha dado cuenta de que el parche se ha levantado o despegado: es posible que la usuaria no esté protegida contra un embarazo. Debe interrumpir el ciclo anticonceptivo y comenzar un nuevo ciclo inmediatamente aplicando un nuevo parche de EVRA. Por tanto, habrá un nuevo “día 1” y un nuevo “día de cambio”. Se deberá emplear simultáneamente un anticonceptivo no hormonal sólo durante los 7 primeros días del nuevo ciclo. No se debe volver a aplicar un parche si ya no se adhiere, si se ha quedado pegado sobre sí mismo o a otra superficie, se le ha adherido otro material, o se ha soltado o desprendido. Si no se puede volver a pegar el parche, debe sustituirse por otro inmediatamente. No se utilizarán adhesivos ni envolturas suplementarios para sujetar el parche de EVRA. Si se retrasan los siguientes días de cambio del parche de EVRA:

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al principio de cualquier ciclo con el parche (primera semana / día 1): es posible que la usuaria no esté protegida contra un embarazo. La usuaria se aplicará el primer parche del nuevo ciclo tan pronto como se acuerde. Por tanto, habrá un nuevo “día de cambio” del parche y un nuevo “día 1”. Se empleará simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante los 7 primeros días del nuevo ciclo. Si se han mantenido relaciones sexuales durante este período ampliado sin parche, debe considerarse la posibilidad de fecundación. en la mitad del ciclo (segunda semana / día 8 o tercera semana / día 15): durante uno o dos días (hasta 48 horas): la usuaria se aplicará inmediatamente un nuevo parche de EVRA. El siguiente parche de EVRA se aplicará el “día de cambio” habitual. No será necesario el uso adicional de anticonceptivos. durante más de dos días (48 horas o más): es posible que la usuaria no esté protegida contra un embarazo. Deberá interrumpir el ciclo anticonceptivo e iniciar inmediatamente un nuevo ciclo de 4 semanas poniéndose un nuevo parche de EVRA. Por tanto, habrá un nuevo “día 1” y un nuevo “día de cambio”. Se empleará simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante los 7 primeros días seguidos del nuevo ciclo. al final del ciclo (cuarta semana /día 22): Si no se retira el parche de EVRA al principio de la cuarta semana (día 22), deberá hacerse lo antes posible. El siguiente ciclo debe comenzar el “día de cambio” habitual, que es el día siguiente al día 28. No es necesario usar otros anticonceptivos.

Ajuste del día de cambio Si la usuaria desea modificar el día de cambio, se completará el ciclo actual, retirando el tercer parche de EVRA el día correcto. En el transcurso de la semana sin parche, se elegirá un nuevo día de cambio aplicando el primer parche de EVRA del ciclo siguiente en el día deseado. En ningún caso el período sin parche durará más de 7 días seguidos. Sustitución de un anticonceptivo oral El tratamiento con EVRA debe empezar el primer día de la hemorragia de privación. Si no se produce la hemorragia de privación en los 5 días siguientes a la toma del último comprimido activo (con hormona), hay que descartar un embarazo antes de iniciar el tratamiento con EVRA. Si el tratamiento comienza después del primer día de la hemorragia de privación, se empleará simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante 7 días. Si transcurren más de 7 días desde la toma del último comprimido anticonceptivo activo, es posible que la paciente haya ovulado. Se le debe indicar que consulte a un médico antes de iniciar el tratamiento con EVRA. Si se han mantenido relaciones sexuales durante un período ampliado sin parche, debe considerarse la posibilidad de fecundación. Uso después del parto Las usuarias que no opten por la lactancia materna deben iniciar el tratamiento anticonceptivo con EVRA no antes de 4 semanas después del parto. (Véanse los apartados “Embarazo y lactancia” y “Trastornos tromboembólicos y otros trastornos vasculares”.)

Uso después de un aborto Después de un aborto que se produzca antes de las 20 semanas de gestación, puede iniciarse inmediatamente el tratamiento con EVRA. No es necesario un método adicional de anticoncepción si EVRA se empieza a aplicar inmediatamente. Se advierte de que es posible la ovulación en los 10 días siguientes a un aborto. Tras un aborto que se produzca en las 20 semanas de gestación o más tarde, se puede iniciar la aplicación de EVRA el día 21 después del aborto o el primer día de la primera menstruación espontánea, lo que ocurra primero. Se desconoce la incidencia de ovulación el día 21 después del aborto (a las 20 semanas de gestación). Hemorragia intercurrente u oligometrorragia En caso de hemorragia de disrupción u oligometrorragia (sangrados que se producen durante el uso de EVRA) debería continuarse el tratamiento. Este tipo de hemorragia suele desaparecer después de los primeros ciclos. Si estas hemorragias persisten, debe considerarse una causa distinta de EVRA. La incidencia de hemorragia intercurrente y oligometrorragia con EVRA es estadística y clínicamente semejante a la observada con anticonceptivos orales que contienen 20–40 µg de EE. Si no se produce hemorragia de privación (hemorragia que debe sobrevenir durante la semana sin parche), se proseguirá el tratamiento el siguiente día de cambio programado. Si se ha usado correctamente EVRA, la ausencia de hemorragia de privación no indica necesariamente un embarazo. No obstante, debe descartarse la posibilidad de embarazo si no se produce hemorragia de privación en dos ciclos seguidos. En caso de vómitos o diarrea A diferencia de los anticonceptivos orales, los vómitos o la diarrea no deben afectar a la liberación de la dosis con la aplicación transdérmica. En caso de irritación cutánea Si el parche produce una irritación molesta, se aplicará un nuevo parche en un nuevo lugar hasta el siguiente día de cambio. Solo se llevará un parche cada vez. Adherencia del parche de EVRA Se ha evaluado indirectamente la adherencia del parche determinando las tasas de sustitución por desprendimiento parcial y completo. La experiencia con más de 70000 parches de EVRA aplicados para anticoncepción durante 6-13 ciclos ha revelado que se sustituyen el 4,7% de los parches porque se sueltan (1,8%) o se despegan parcialmente (2,9%). Asimismo, en un pequeño estudio en el que se examinó la adherencia del parche al hacer ejercicio y en condiciones variables de temperatura y humedad, se sustituyeron menos del 2% de los parches por desprendimiento parcial o completo. Poblaciones especiales Insuficiencia renal: no se ha estudiado EVRA en mujeres con insuficiencia renal. No es necesario adaptar la dosis, pero como hay datos en la bibliografía que indican que la fracción no unida de EE es mayor, EVRA se debe utilizar con precaución en esta población. Insuficiencia hepática: EVRA está contraindicado en esta población.

Tercera edad: no está previsto el uso en mujeres posmenopáusicas. Niños: se ha establecido la inocuidad y la eficacia de EVRA en mujeres mayores de 18 años. Cabe prever que la eficacia y la inocuidad sean las mismas en las adolescentes pospuberales, en la misma dosis que la recomendada a las mujeres que han cumplido 18 años. No está indicado el uso de EVRA antes de la menarquia. Contraindicaciones EVRA no se debe utilizar en mujeres que presenten las siguientes características:  Tromboflebitis, trastornos tromboembólicos  Antecedentes de tromboflebitis venosa profunda o trastornos tromboembólicos  Constancia de estados trombofílicos  Enfermedad cerebrovascular o coronaria  Cardiopatía valvular con complicaciones  Valores persistentes de la presión arterial ≥160 mm Hg (sistólica) o ≥100 mm Hg (diastólica)  Diabetes con afectación vascular  Migraña con aura focal  Carcinoma de mama presunto o confirmado  Carcinoma de endometrio u otra neoplasia dependiente de estrógenos presunta o confirmada  Hemorragia genital anormal no diagnosticada  Ictericia colestásica del embarazo o ictericia con uso anterior de anticonceptivos hormonales  Enfermedad hepatocelular aguda o crónica con alteraciones de la función hepática  Adenomas o carcinomas hepáticos  Embarazo presunto o confirmado  Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto Advertencias y precauciones especiales de empleo Tabaquismo y edad Fumar aumenta el riesgo de sufrir efectos secundarios cardiovasculares graves cuando se utilizan anticonceptivos hormonales. Dicho riesgo se incrementa con la edad y con el consumo de 15 o más cigarrillos al día, y es bastante más notable en mujeres mayores de 35 años. Se recomienda encarecidamente a las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales, incluido EVRA, que no fumen. Peso corporal ≥90 kg Los análisis de los datos de la fase III indican que EVRA puede ser menos eficaz en usuarias que pesen ≥ 90 kg que en usuarias que pesen menos. Por debajo de 90 kg no ha habido asociación entre el peso corporal y el embarazo. Generalidades En caso de hemorragia vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticada, se deben adoptar las medidas adecuadas para descartar una neoplasia maligna.

Cuando EVRA se ha utilizado correctamente en los ensayos clínicos, las probabilidades de quedar embarazada han sido menores del 1% en el primer año de uso. Estas probabilidades aumentan con los errores de la dosificación. Enfermedades y situaciones previas Al sopesar los riesgos y beneficios del uso de anticonceptivos hormonales, el médico debe saber que las siguientes enfermedades y situaciones pueden aumentar el riesgo de complicaciones asociadas con el empleo de anticonceptivos hormonales:  Situaciones y procesos que incrementan el riesgo de experimentar complicaciones tromboembólicas venosas, por ejemplo, inmovilización prolongada, cirugía mayor, cirugía o escayola en las extremidades inferiores, obesidad o antecedentes familiares de enfermedad tromboembólica  Factores de riesgo de enfermedad arterial, por ejemplo, tabaquismo, hiperlipidemia, hipertensión –valores persistentes de la presión arterial ≥140 mm Hg (sistólica) o 90 mm Hg (diastólica)– u obesidad  Migraña intensa sin aura  Diabetes mellitus  Depresión grave o antecedentes de esta enfermedad  Presencia o antecedentes de colelitiasis  Ictericia idiopática crónica  Antecedentes familiares de ictericia colestásica (p. ej., síndrome de Rotor, síndrome de Dubin-Johnson) Trastornos tromboembólicos y otros trastornos vasculares Se conoce sobradamente que el empleo de anticonceptivos hormonales puede asociarse con un incremento del riesgo de enfermedad tromboembólica y trombótica que puede desembocar en una discapacidad permanente o en la muerte. En estudios de casos y controles se ha comprobado que el riesgo relativo de las usuarias de estos anticonceptivos, en comparación con el de las que no los utilizan, es de 3 en el primer episodio de trombosis venosa superficial, de 4 a 11 en la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar, y de 1,5 a 6 en las usuarias con situaciones que predisponen a la enfermedad tromboembólica venosa. Diversos estudios han demostrado que el riesgo relativo es algo inferior, de aproximadamente 3 en los nuevos casos y 4,5 en los nuevos casos que requieren hospitalización. El riesgo de enfermedad tromboembólica asociado con los anticonceptivos hormonales no guarda relación con el período de uso y desaparece después de que se suspendan los fármacos. En Estados Unidos, se llevaron a cabo estudios epidemiológicos de control de casos, utilizando datos de reclamaciones al servicio de salud, para evaluar el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) entre mujeres de entre 15 y 44 años que utilizaron ORTHO EVRA (un parche transdérmico equivalente a EVRA) en comparación con mujeres que utilizaron anticonceptivos orales con 30-35 µg de etinil estradiol (EE) y norgestimato (NGM) o levonorgestrel (LNG). NGM es el profármaco para la norelgestromina, la progestina de ORTHO EVRA. Estos estudios (ver la tabla 1) utilizaron unas estructuras ligeramente diferentes y mostraron un riesgo relativo que oscilaba entre 0,9 (indicando que no había un aumento el riesgo) y 2,5 (indicando un riesgo más o menos duplicado). Un estudio (i3 Ingenix) incluía una revisión de gráficos de paciente para confirmar la incidencia de TEV.

El Programa de Colaboración de Vigilancia de Fármacos de Boston (Boston Collaborative Drug Surveillance Program, BCDSP) realizó dos estudios, con diferentes bases de datos, utilizando anticonceptivos orales que contenían LNG para comparar. Tabla 1:

Estimaciones (riesgo relativo) de riesgo de tromboembolismo venoso en usuarios actuales de ORTHO EVRA® en comparación con usuarios de otros anticonceptivos orales.

Estudio epidemiológico

Producto de comparación

i3 Ingenix NGM

NGM/35 µg EEA

BCDSP NGMC

NGM/35 µg EE

Riesgo relativo (95% C.I.) Grupo de datos uno: 2,5 (1,15,5)B Grupo de datos dos: 1,4 (0,53,7)C Acumulativo: 2,2 (1,2-4,0)D Grupo de datos uno: 0,9 (0,51,6)F Grupo de datos dos: 1,1 (0,62,1)G Grupo de datos tres: 2,4 (1,25,0)H Acumulativo: 1,2 (0,9-1,8)I

BCDSP LNG (Base de datos uno) LNGJ/30 µg EE 2,0 (0,9-4,1)K BCDSP LNG (Base de datos LNG/30 µg EE 1,3 (0,8-2,0)L dos) A NGM = norgestimato; EE = etinil estradiol B Aumento del riesgo de TEV estadísticamente significativo; 33 meses de datos. C Estimación independiente de 24 meses de datos sobre casos nuevos, no incluidos en la estimación anterior. D Tasa de probabilidad (odds ratio) acumulada E BCDSP = Boston Collaborative Drug Surveillance Program F 36 meses iniciales de datos G Estimación independiente de 17 meses de datos de nuevos casos no incluidos en la estimación anterior. H Estimación independiente de 14 meses de datos de nuevos casos no incluidos en las estimaciones anteriores. I Riesgo relativo acumulativo J LNG = levonorgestrel K 48 meses de datos. L 69 meses de datos.

Al igual que con cualquier combinación hormonal anticonceptiva, el médico debe permanecer alerta ante cualquier manifestación incipiente de trastornos tromboembólicos (tromboflebitis, TEV incluyendo embolia pulmonar, trastornos cerebrovasculares y trombosis retiniana). En caso de que se produzca alguno de estos trastornos o se sospeche que puedan producirse, se deberá suspender el tratamiento con EVRA de forma inmediata. Se ha descrito un incremento de dos a cuatro veces del riesgo relativo de complicaciones tromboembólicas posquirúrgicas con el empleo de anticonceptivos

hormonales. El riesgo relativo de trombosis venosa de las usuarias con situaciones predisponentes duplica el de las usuarias sin dichas situaciones. Si es posible, deben suspenderse los anticonceptivos hormonales al menos durante 4 semanas antes de una intervención programada de un tipo asociado con un incremento del riesgo de tromboembolia y durante dos semanas después de la misma, así como durante y después de una inmovilización prolongada. Como el período inmediato posterior a un parto o a un aborto también se asocia con un mayor riesgo de tromboembolia, se debe iniciar el tratamiento con anticonceptivos hormonales como se ha descrito en los apartados “Uso después del parto” y “Uso después de un aborto”. El riesgo relativo de trombosis arterial (p. ej., ictus, infarto de miocardio) aumenta por la presencia de otros factores predisponentes, como tabaquismo, hipertensión, hipercolesterolemia, obesidad, diabetes, antecedentes de toxemia preeclámptica y envejecimiento. Se ha asociado a los anticonceptivos hormonales con estas complicaciones vasculares graves. El riesgo de enfermedad vascular puede ser menor con preparados de anticonceptivos hormonales que contienen dosis inferiores de estrógenos y gestágenos, aunque esto no se ha establecido de manera concluyente. El riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves aumenta con la edad y con el consumo importante de tabaco, y es bastante importante en las fumadoras mayores de 35 años. Se debe recomendar encarecidamente a las usuarias de anticonceptivos hormonales que no fumen. Dado que los síntomas de muchos acontecimientos tromboembólicos son vagos, debe interrumpirse el tratamiento con anticonceptivos hormonales en caso de presunta trombosis mientras se procede al estudio diagnóstico. Existen informes clínicos de trombosis retiniana relacionada con el uso de anticonceptivos hormonales. Hay que suspender estos medicamentos si se produce una pérdida de visión parcial o completa sin explicación, inicio de proptosis o diplopía, edema de papila o lesiones vasculares retinianas. Se deben adoptar de inmediato las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas. Hipertensión Se ha descrito un aumento de la presión arterial (PA) en algunas usuarias de anticonceptivos hormonales. Los estudios indican que este incremento es más probable cuando las usuarias son de mayor edad y cuando los anticonceptivos se emplean durante mucho tiempo. En muchos casos, el aumento de la presión arterial se normaliza después de suspender los anticonceptivos hormonales. No hay diferencias en la incidencia de hipertensión entre las usuarias antiguas o no usuarias del producto. En tres ensayos de anticoncepción con EVRA (n= 1530, 819 y 748, respectivamente) las variaciones medias de las presiones arteriales sistólica y diastólica con respecto a los valores iniciales fueron inferiores a 1 mm Hg. Las usuarias hipertensas deben tener controlada la presión arterial antes de iniciar el tratamiento anticonceptivo hormonal. Éste debe suspenderse si aumenta significativamente la presión arterial de forma persistente (≥160 mm Hg la presión sistólica o  100 mm Hg la diastólica) y este aumento no puede controlarse de manera adecuada. En general, las mujeres que desarrollen hipertensión durante el tratamiento anticonceptivo hormonal deberán interrumpirlo e iniciar un tratamiento anticonceptivo no hormonal. Si los demás métodos anticonceptivos no resultan apropiados, puede continuarse el tratamiento anticonceptivo hormonal en

combinación con un tratamiento contra la hipertensión. Se recomienda mantener un control periódico de la PA durante todo el tratamiento anticonceptivo hormonal. Neoplasias hepáticas Se ha descrito que existe una relación entre los adenomas hepáticos benignos y el empleo de anticonceptivos hormonales combinados. Según cálculos indirectos, el riesgo atribuible es de 3,3 casos/100000 usuarias, un riesgo que aumenta después de 4 años o más de uso, sobre todo con anticonceptivos hormonales que contienen 50 microgramos o más de estrógenos. La rotura de un adenoma hepático benigno puede causar la muerte por una hemorragia intraabdominal. Los estudios han demostrado que las usuarias de anticonceptivos hormonales combinados corren mayor riesgo de padecer carcinomas hepatocelulares. Carcinoma de mama y de los órganos reproductores La mayoría de los estudios indica que el uso de anticonceptivos hormonales no se asocia con un incremento global del riesgo de padecer cáncer de mama. Algunos estudios han descrito un aumento del riesgo relativo de sufrir este tipo de cáncer, en particular a una edad más temprana. Se ha señalado que este incremento del riesgo relativo guarda relación con la duración del uso, antes del primer embarazo a término. Según un metanálisis de 54 estudios epidemiológicos, las usuarias de anticonceptivos hormonales combinados o las mujeres que los han utilizado en los últimos 10 años tienen un riesgo ligeramente mayor de ser diagnosticadas de cáncer de mama, si bien los cánceres adicionales tienden a localizarse en la mama. No es posible inferir de estos datos si los perfiles de riesgo observados obedecen a un diagnóstico precoz del cáncer de mama en las mujeres que han usado alguna vez anticonceptivos hormonales, a los efectos biológicos de éstos, o a una combinación de ambos factores. Este metanálisis también indica que la edad en que las usuarias dejan de tomar anticonceptivos hormonales combinados es un factor de riesgo importante en relación con el cáncer de mama; cuanto más tarde se suspenden, más cánceres de mama se diagnostican. Se ha considerado que la duración del uso es menos importante. Hay que comentar con las usuarias el posible aumento del riesgo de cáncer de mama y sopesarlo con los efectos beneficiosos de los anticonceptivos hormonales combinados, teniendo en cuenta que estos fármacos confieren una protección considerable contra el riesgo de padecer cáncer de ovario y de endometrio. En varios estudios se ha observado que el uso de anticonceptivos hormonales se asocia con un aumento del riesgo de neoplasias intraepiteliales cervicales en algunas poblaciones de usuarias. Sin embargo, se mantiene la controversia sobre en qué grado estos hechos pueden deberse a diferencias en el comportamiento sexual y a otros factores. Efectos metabólicos Los anticonceptivos hormonales pueden disminuir la tolerancia a la glucosa. Se ha comprobado que este efecto guarda una relación directa con la dosis de estrógenos. Los gestágenos aumentan la secreción de insulina y favorecen la resistencia a esta hormona. Este efecto varía con los distintos gestágenos. Sin embargo, en las mujeres no diabéticas, los anticonceptivos hormonales no parecen tener efecto en la glucemia en ayunas. Como consecuencia de estos efectos demostrados, se debe vigilar atentamente a las usuarias prediabéticas y diabéticas en particular mientras emplean anticonceptivos hormonales.

Una pequeña proporción de mujeres experimentará una hipertrigliceridemia persistente al tomar anticonceptivos hormonales. Se han descrito modificaciones de las concentraciones séricas de triglicéridos y lipoproteínas en usuarias de anticonceptivos hormonales. Cefalea Como ocurre con todos los anticonceptivos hormonales, los siguientes acontecimientos exigen suspender EVRA y determinar la causa: inicio o exacerbación de migrañas con o sin aura focal, o desarrollo de cefaleas con un nuevo patrón, que sea recurrente, persistente o intenso. Irregularidades hemorrágicas Las usuarias de anticonceptivos hormonales pueden experimentar hemorragia intercurrente, oligometrorragia y/o amenorrea, sobre todo durante los 3 primeros meses de uso. Hay que considerar causas no hormonales y, si es necesario, adoptar medidas diagnósticas adecuadas para descartar una enfermedad orgánica o un embarazo. Algunas usuarias pueden experimentar amenorrea u oligomenorrea después de interrumpir la anticoncepción hormonal, en especial cuando estos problemas ya existían. Cloasma En ocasiones se puede producir cloasma con el uso de la anticoncepción hormonal, sobre todo en usuarias con antecedentes de cloasma gravídico. Las usuarias con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o la radiación ultravioleta mientras se aplican EVRA. Con frecuencia, el cloasma no es totalmente reversible. Anticonceptivos orales frente a transdérmicos A la hora de prescribir anticonceptivos, se deberían tener claras las diferencias entre los perfiles farmacocinéticos (FC) de las combinaciones hormonales oral y transdérmica, y actuar con prudencia al comparar directamente esos parámetros. Por regla general, los parches transdérmicos están diseñados para garantizar el suministro constante de EE y NGMN durante un período de siete días, mientras que los anticonceptivos orales se administran una vez al día y ocasionan máximos y mínimos de concentración diarios. La variabilidad de los parámetros FC entre sujetos (%CV) observada tras la administración mediante parches fue mayor en comparación con la variabilidad asociada a los anticonceptivos orales. Aún no se conoce la relevancia clínica de las diferencias en cuanto a los perfiles FC entre las formas de administración oral y transdérmica. (Véase el apartado Propiedades farmacocinéticas, Anticonceptivos orales frente a transdérmicos.) Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Cambios en la eficacia de los anticonceptivos asociados a la administración simultánea de otros fármacos: Si una mujer toma anticonceptivos hormonales y un fármaco o un producto fitoterapéutico que induce las enzimas que metabolizan las hormonas anticonceptivas, incluida la CYP3A4, se le deberá recomendar que opte por otros métodos anticonceptivos alternativos o adicionales. Los fármacos o los productos fitoterapéuticos que inducen estas enzimas podrían reducir las concentraciones

plasmáticas de hormonas anticonceptivas y la eficacia de los anticonceptivos hormonales, o bien aumentar la hemorragia intermenstrual. Algunos de los fármacos o productos fitoterapéuticos que podrían reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales son:  Barbitúricos  Bosentán  Carbamazepina  Felbamato  Griseofulvina  Modafinilo  Oxcarbazepina  Fenitoína  Rifampicina  Hipérico  Topiramato Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos e inhibidores de la proteasa del VIH: en algunos casos de administración simultánea de inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, se han observado cambios significativos (aumento o reducción) de la concentración plasmática de estrógeno y progestina. Antibióticos: Se ha informado de casos de embarazo cuando se toman anticonceptivos hormonales y antibióticos, pero en los estudios clínicos de farmacocinética no se ha observado que los antibióticos afecten de forma constante a las concentraciones plasmáticas de esteroides sintéticos. En un estudio de las interacciones farmacocinéticas, la administración oral de clorhidrato de tetraciclina, 500 mg cuatro veces al día durante 3 días antes de llevar ORTHO EVRA® y 7 días mientras se llevaba, no afectó significativamente a la farmacocinética de la norelgestromina ni del EE. Aumento de las concentraciones plasmáticas de hormonas asociado a la administración simultánea de otros fármacos: Algunos fármacos y el zumo del pomelo podrían incrementar las concentraciones plasmáticas de etinil estradiol si se administra simultáneamente. Ejemplos:  Acetaminofeno  Ácido ascórbico  Inhibidores de la CYP3A4 (incluidos itraconazol, ketoconazol, voriconazol y fluconazol)  Zumo de pomelo  Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (incluidos atorvastatina y rosuvastatina) Cambios de las concentraciones plasmáticas de los fármacos administrados simultáneamente: Los datos sobre los anticonceptivos hormonales combinados orales indican que podrían afectar también a la farmacocinética de otros fármacos si se administran concomitantemente. Ejemplos de fármacos cuya concentración plasmática podría aumentar (debido a la inhibición de la CYP):  Ciclosporina  Omeprazol

 Prednisolona  Teofilina  Voriconazol Ejemplos de fármacos cuya concentración plasmática podría disminuir (debido a la inducción de glucuronidación):  Acetaminofeno  Ácido clofíbrico  Lamotrigina (véase más adelante)  Morfina  Ácido salicílico  Temazepam Se ha demostrado que los anticonceptivos hormonales combinados reducen considerablemente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se administra de forma concomitante, probablemente debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones; por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de lamotrigina. Se recomienda a los médicos que consulten la etiqueta de los fármacos concomitantes para obtener más información sobre las interacciones con anticonceptivos hormonales o sobre las alteraciones potenciales de las enzimas. Análisis clínicos Los anticonceptivos hormonales pueden afectar a algunas pruebas endocrinas y de la función hepática y a componentes sanguíneos:  Aumento de la protrombina y de los factores VII, VIII, IX y X; disminución de la antitrombina III; disminución de la proteína S; incremento de la agregabilidad plaquetaria inducida por la norepinefrina (noradrenalina).  Aumento de la globulina fijadora de la tiroxina (TBG), con el consiguiente incremento de las concentraciones totales circulantes de hormona tiroidea, medido por el yodo unido a proteínas (PBI), T4 por columna de afinidad o por radioinmunoanálisis. La captación por resinas de la T3 libre disminuye, lo que refleja la elevación de la TBG, pero la concentración de T4 libre no varía.  Otras proteínas de fijación pueden aumentar en el suero.  Aumentan las globulinas fijadoras de hormonas sexuales (SHBG) y ello eleva las concentraciones circulantes totales de esteroides sexuales endógenos. Sin embargo, las concentraciones libres o biológicamente activas de estos esteroides disminuyen o no varían.  El colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL), el colesterol total (Ctotal), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y los triglicéridos pueden aumentar ligeramente con EVRA, pero el cociente C-LDL/C-HDL puede no variar.  La tolerancia a la glucosa puede disminuir.  El tratamiento anticonceptivo hormonal puede reducir las concentraciones séricas de folato. Esto llega a tener importancia clínica si una mujer se queda embarazada poco después de suspender los anticonceptivos hormonales. Actualmente, se recomienda a todas las mujeres que tomen suplementos de ácido fólico durante la concepción.

Embarazo y lactancia Embarazo EVRA está contraindicado en el embarazo. Los estudios epidemiológicos han indicado que no aumenta el riesgo de malformaciones congénitas en los niños nacidos de mujeres que han utilizado anticonceptivos hormonales antes de la gestación. La mayoría de los estudios recientes tampoco indica un efecto teratógeno, sobre todo en cuanto a anomalías cardíacas y reducción de las extremidades, cuando se emplean de manera inadvertida anticonceptivos hormonales al principio del embarazo. Lactancia Puede excretarse en la leche una pequeña cantidad de esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos. Se han identificado pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos combinados en la leche de madres lactantes y se han descrito algunos efectos adversos en los niños, como ictericia y aumento de tamaño de las mamas. Por otro lado, los anticonceptivos hormonales combinados administrados en el puerperio pueden interferir en la lactancia al disminuir la cantidad y la calidad de la leche materna. Si es posible, se debe recomendar a la madre lactante que no utilice EVRA u otros anticonceptivos hormonales combinados, sino otras formas de anticoncepción hasta que el destete sea completo. Uso pediátrico Niños: se ha establecido la inocuidad y la eficacia de EVRA en mujeres mayores de 18 años. Cabe prever que la eficacia y la inocuidad sean las mismas en las adolescentes pospuberales, en la misma dosis que la recomendada a las mujeres que han cumplido 18 años. No está indicado el uso de EVRA antes de la menarquia. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se ha descrito ninguno Reacciones adversas Datos de ensayos clínicos La seguridad de ORTHO EVRA/EVRA fue evaluada en 3330 mujeres sexualmente activas que participaron en tres ensayos clínicos de fase III que habían sido diseñados para evaluar su eficacia anticonceptiva. Estas participantes recibieron 6 ó 13 ciclos de anticoncepción (ORTHO EVRA o un anticonceptivo oral de comparación), recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio y proporcionaron datos sobre la seguridad. Las reacciones farmacológicas adversas más frecuentes documentadas durante los ensayos clínicos fueron síntomas mamarios, cefalea, reacciones en el lugar de aplicación y náuseas. Los episodios más frecuentes que obligaron a interrumpir el tratamiento fueron reacciones en el lugar de aplicación, síntomas mamarios (como molestias, congestión y mastalgia), náuseas, cefalea e inestabilidad emocional. Las reacciones farmacológicas adversas (RFA) ocurridas en  1% de los pacientes tratados con ORTHO EVRA en estos ensayos se muestran en la Tabla 2. Tabla 2. Reacciones farmacológicas adversas ocurridas en  1% de los pacientes tratados con ORTHO EVRA en tres ensayos clínicos de fase III1,2 ORTHO EVRA Mercilon3 Trifasil4 Grupo sistémico (n=3322) (n=641) (n=602)

Reacción adversa Investigaciones Aumento de peso Trastornos del sistema nervioso Cefalea Mareos Migraña Trastornos gastrointestinales Náuseas Dolor abdominal5 Vómitos Diarrea Distensión abdominal Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Acné Prurito Irritación cutánea Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Espasmos musculares Infecciones e infestaciones Infección fúngica vaginal6 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Trastorno en el lugar de aplicación7 Fatiga Malestar Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias Síntomas mamarios8 Dismenorrea Hemorragia vaginal y trastornos menstruales9 Espasmos uterinos Leucorrea Trastornos psiquiátricos Trastornos afectivos, del estado de ánimo y ansiedad10

%

%

%

2,7%

1,4%

3,0%

21,0% 3,3% 2,7%

23,7% 1,6% 3,4%

22,1% 4,5% 2,5%

16,6% 8,1% 5,1% 4,2% 1,7%

5,9% 9,7% 2,7% 4,5% 0,6%

17,9% 7,1% 4,3% 3,7% 2,7%

2,9% 2,5% 1,1%

3,6% 0,8% 0,2%

3,7% 0,2% 0

2,1%

1,1%

2,5%

3,9%

3,9%

5,3%

17,1% 2,6% 1,1%

No aplicable 1,6% 0,8%

No aplicable 3,2% 0,3%

22,4% 7,8%

9,0% 3,9%

6,1% 7,3%

6,4% 1,9% 1,9%

5,0% 0,5% 1,9%

3,7% 2,2% 0,7%

6,3%

5,1%

6,0%

1. Los ensayos incluidos son NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 y NRGEEP-CONT-004 (el grupo principal del análisis de la seguridad se usó para el resumen integrado de la seguridad). 2. En la base de datos no se dispone de la fecha de inicio de la administración del medicamento del estudio de trece pacientes (8 tratados con ORTHO EVRA, 2 con Mercilon y 3 con Trifasil). Estos 13 pacientes (8 de los cuales sufrieron al menos un efecto adverso) fueron excluidos, ya que no se pudo determinar si sus efectos adversos fueron debidos al tratamiento o no. 3. Nombre comercial de un producto que contiene 150 microgramos de desogestrel y 20 microgramos de EE. 4. Nombre comercial de un producto que contiene 50 microgramos de levonorgestrel y 30 microgramos de EE (días 1-6), 75 microgramos de levonorgestrel y 40 microgramos de EE (días 7-11) y 125 microgramos de levonorgestrel y 30 microgramos de EE (días 12-21). 5. El término dolor abdominal engloba los términos preferidos de dolor abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior. 6. El término infección fúngica vaginal engloba los términos preferidos de infección fúngica (sólo vaginal), candidiasis vaginal e infección micótica vulvovaginal. 7.El término trastorno en el lugar de aplicación engloba los términos preferidos de dermatitis en el lugar de aplicación, hipercromía en el lugar de aplicación, eritema en el lugar de aplicación, hipersensibilidad en el lugar de aplicación, irritación en el lugar de aplicación, edema en el lugar de aplicación, dolor en el lugar de aplicación, pápulas en el lugar de aplicación, pruritus en el lugar de aplicación, sarpullido en el lugar de aplicación, reacción en el lugar de aplicación, urticaria en el lugar de aplicación y vesículas en el lugar de aplicación. 8. El término síntomas mamarios engloba los términos preferidos de molestias en las mamas, trastornos mamarios, congestión de las mamas, agrandamiento de las mamas, mastalgia, hinchazón de las mamas, dolor a la palpación de las mamas y enfermedad fibroquística mamaria. 9. El término hemorragia vaginal y trastornos menstruales engloba los términos preferidos de menorragia, trastornos menstruales, menstruación irregular, metrorragia y hemorragia vaginal. 10. El término trastornos afectivos, del estado de ánimo y ansiedad engloba los términos preferidos de inestabilidad, agresividad, ansiedad, llanto, depresión, alteraciones del estado de ánimo, cambios de humor y lagrimeo. En la Tabla 3 se muestran las RFA que se produjeron en < 1% de los pacientes tratados con ORTHO EVRA según los datos conjuntos obtenidos en los ensayos clínicos mencionados previamente. Tabla 3.

Reacciones farmacológicas adversas ocurridas en < 1% de los pacientes tratados con ORTHO EVRA en tres ensayos clínicos de fase III1,2 Grupo sistémico Reacción adversa Investigaciones Aumento de la presión arterial, trastornos lipídicos3 Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Embolia pulmonar Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Cloasma, dermatitis de contacto, eritema Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Retención de líquidos4 Trastornos hepatobiliares Colecistitis Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias Galactorrea, secreción genital, síndrome premenstrual, sequedad vulvovaginal Trastornos psiquiátricos Insomnio, disminución de la libido, aumento de la libido 1. Los ensayos incluidos son NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 y NRGEEP-CONT-004 (el grupo principal del análisis de la seguridad se usó para el resumen integrado de la seguridad). 2. En la base de datos no se dispone de la fecha de inicio de la administración del medicamento del estudio de trece pacientes (8 tratados con ORTHO EVRA, 2 con Mercilon y 3 con Trifasil). Estos 13 pacientes (8 de los cuales sufrieron al menos un efecto adverso) fueron excluidos, ya que no se pudo determinar si sus efectos adversos fueron debidos al tratamiento o no. 3. El término trastornos lipídicos engloba los términos preferidos de colesterol sanguíneo elevado, triglicéridos sanguíneos elevados e hipercolesterolemia. 4. El término retención de líquidos engloba los términos preferidos de retención de líquidos, edema generalizado e hinchazón. El término “retención de líquidos” se incluye en el sistema orgánico Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración porque dos de los tres términos que engloba (edema generalizado e hinchazón) se producen en dicho sistema orgánico; el término preferido de retención de líquidos se incluye en el sistema orgánico Trastornos del metabolismo y la nutrición. Datos posteriores a la comercialización Las primeras reacciones farmacológicas adversas identificadas durante el período posterior a la comercialización de ORTHO EVRA/EVRA se muestran en la Tabla 4. En la tabla, las frecuencias se han clasificado según la convención siguiente: Muy frecuente 1/10 Frecuente 1/100 y