RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1.

DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

DIVISEQ. 2.

COMPOSICIÓN CUANTITATIVA Y CUALITATIVA

Diviseq Un comprimido blanco Valerato de estradiol, 2 mg. contiene: Un comprimido azul contiene: Valerato de estradiol 2 mg y acetato de medroxiprogesterona 10mg. Un comprimido rosa contiene:

Valerato de estradiol, 1 mg.

Para excipientes ver punto 6.1. 3.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido. Diviseq comprimido blanco: blanco, redondo, convexo, 7mm de diámetro, marcado con una “T” en uno de los lados (9 comprimidos). Diviseq comprimido azul: azul, redondo, convexo, 7mm de diámetro, marcado con “EM210” en uno de los lados (12 comprimidos). Diviseq comprimido rosa: comprimido rosa, redondo, convexo, 7mm de diámetro, marcado con ‘E1’ en uno de los lados (7 comprimidos). 4.

DATOS CLÍNICOS

4.1

Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva para el tratamiento de los síntomas de la deficiencia de estrógenos debido a menopausia natural o inducida artificialmente (p. ej., postovariectomía) en mujeres no histerectomizadas. 4.2

Posología y método de administración

Según lo indicado en el envase calendario, un comprimido diario, en ciclos de 28 días. Sin intervalo libre de comprimidos. Diviseq es una preparación estrógeno-progestágeno trifásica secuencial. La secuencia de ingestión de los comprimidos imita el ciclo menstrual: el ciclo comienza con una fase estrogénica (valerato de estradiol 2mg, 9 días, comprimidos blancos), seguida de una fase de estrógeno-progestágeno combinados (valerato de estradiol, 2 mg y acetato de medroxiprogesterona, 10 mg, 12 días, comprimidos azules). El ciclo termina con una segunda fase estrogénica (1 mg de valerato de estradiol, 7 días, comprimidos rosas). El

sangrado por supresión se produce por lo general durante esta fase o durante los últimos días con los comprimidos azules. Las mujeres con amenorrea y que no estén tomando terapia hormonal sustitutiva (THS), o las mujeres que cambien después de una terapia hormonal sustitutiva continuada, pueden comenzar el tratamiento con Diviseq en cualquier momento. Las mujeres que cambien después de una terapia hormonal sustitutiva de régimen cíclico, deberán iniciar la terapia 5 días después de finalizar el ciclo. En caso contrario, la terapia deberá iniciarse en el 5º día tras el inicio de la menstruación. Los comprimidos deben ingerirse regularmente, una vez al día. Si deja de tomarse uno de los comprimidos, deberá tomarse lo antes posible. Si han transcurrido más de 12 horas desde el momento en que el comprimido debería haberse ingerido, éste deberá ignorarse. No ingerir una dosis puede ocasionar sangrado. Poblaciones especiales (ver también las secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo): Pacientes ancianos: La experiencia en el tratamiento de mujeres ancianas es limitada. 4.3

Contraindicaciones

• Historia previa de cáncer de mama, actual o sospechada. • Enfermedad hepática aguda o crónica, o historia de enfermedad hepática siempre que, las pruebas de función hepática no hayan retornado a la normalidad. • Cardiopatía o nefropatía graves. • Historia de tromboembolismo venoso recurrente, tromboembolismo venoso activo confirmado (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar), en los dos últimos años o enfermedad trombofílica conocida en un paciente que no esté con tratamiento anticoagulante (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). • Trastornos tromboembólicos arteriales, activos o recientes. • Patología, dependiente de estrógenos, existente o sospechada, o tumores como cáncer de endometrio. • Sangrado uterino no diagnosticado • Embarazo y lactancia (ver secciones, 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.6 Embarazo y lactancia). • Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes. 4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de iniciar o restituir la terapia hormonal sustitutiva, se recomienda una historia médica general completa, familiar y personal, junto con una exploración general y ginecológica, basada en las contraindicaciones y advertencias de uso. Deberá descartarse el embarazo, antes de iniciar la terapia. Si tuviera lugar el embarazo durante el tratamiento, Diviseq deberá interrumpirse inmediatamente. Los comprimidos de Diviseq, no se deberán utilizar como contraceptivos (ver punto 4.6). Durante el tratamiento, se recomiendan controles periódicos, con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer, también se recomiendan exploraciones regulares de las mamas. De acuerdo con la practica actual aceptada para la mujer sana, se deberán realizar mamografías, de acuerdo a las necesidades clínicas de cada individuo.

Cuando los comprimidos se utilicen en fase próxima a la menopausia, puede producirse sangrado debido a la producción hormonal endógena. Por lo general, se iniciará un sangrado por supresión semejante al menstrual tras la terminación de la fase de progestágeno (o durante los últimos días de esa fase). Durante los primeros meses del tratamiento pueden producirse sangrados y manchados. Si en algún momento el sangrado o manchado se incrementa, el tratamiento se debe discontinuar. Si el sangrado recurre después de un periodo de amenorrea, o persiste después de discontinuar el tratamiento, se deberá investigar la etiología del sangrado. Este puede incluir una biopsia endometrial. Si alguna de las condiciones siguientes, está presente, ha ocurrido con anterioridad y/o se ha agravado durante el embarazo o previamente al tratamiento hormonal, los beneficios de este tratamiento deberán sopesarse frente a los posibles riesgos. En estos casos la paciente debería ser supervisada muy estrechamente. Se deberá tener en cuenta, que las siguientes patologías pueden, en casos raros, recurrir o haberse agravado durante el tratamiento con Diviseq: • • • • • • • • • • • • • • •

Historia de tumores estrógeno dependientes Enfermedad fibroquística de la mama Endometriosis, fibromas uterinos, hiperplasia de endometrio Historia de alteraciones tromboembólicas, o la presencia de factores de riesgo (ver abajo) Hipertensión Migraña o dolor de cabeza agudo Epilepsia Esclerosis múltiple Otosclerosis Asma Diabetes melitus con afectación vascular Función hepática alterada ( porfiria, adenoma hepático, ictericia) Colestasis o cálculos biliares Función renal alterada Historia de herpes gestacional (una enfermedad bullosa, rara, que se supone tiene etiología autoinmune) • Adenoma hipofisario secretante de prolactina Los estrógenos pueden provocar retención de líquidos y por tanto los pacientes con alteraciones renales o cardiacas, deberán ser observados cuidadosamente. Los pacientes con enfermedad renal terminal deberán controlarse estrechamente ya que, podrían aumentar los niveles circulantes de los componentes activos de Diviseq. Diviseq puede mejorar la sensibilidad a la insulina y su eliminación. Para un buen control de la glucemia, los pacientes diabéticos deberán ser controlados durante los primeros meses del tratamiento. Un metaanálisis de datos originales de 51 estudios epidemiológicos, muestra un pequeño o moderado aumento en la probabilidad de tener cáncer de mama diagnosticado, en mujeres que han recibido recientemente o están recibiendo terapia hormonal sustitutiva. Estos hallazgos pueden deberse a los efectos de la terapia hormonal sustitutiva, a diagnósticos más tempranos, o a ambas causas. La probabilidad de diagnosticar cáncer de mama, aumentó con la duración del tratamiento y volvió a la normalidad 5 años después de parar el tratamiento hormonal sustitutivo. Los cánceres de mama diagnosticados en usuarias actuales o recientes de terapia hormonal sustitutiva, presentan menos posibilidades de diseminación fuera del pecho, que aquellos encontrados en las usuarias que no utilizan esta terapia.

Por cada 1.000 mujeres entre 50 y 70 años de edad no sometidas a terapia hormonal sustitutiva, se detectará un cáncer de mama en 45 de ellas y esta proporción aumenta con la edad. Entre las mujeres sometidas a terapia hormonal sustitutiva durante 5 a 15 años, dependiendo de la edad de comienzo y duración del tratamiento, el número de casos adicionales de cáncer de mama diagnosticado será del orden de 2 a 12 casos por 1000 mujeres Es importante comentar con la paciente el incremento en el riesgo de sufrir cáncer de mama, que deberá sopesarse con respecto a los beneficios conocidos de la terapia hormonal sustitutiva. Durante la terapia con Diviseq, se recomienda realizar exploraciones mamarias regulares, y, si fuese necesario, mamografías, a la paciente. La relación entre riesgos y beneficios deberá sopesarse cuidadosamente si la paciente (o uno de sus parientes cercanos) ha tenido cáncer de mama. El estado de las mamas debe supervisarse cuidadosamente también en mujeres con historia o con presencia de nódulos en el pecho, o de enfermedad fibroquísitica de mama. Los estudios epidemiológicos han sugerido que la terapia hormonal sustitutiva se asocia con un incremento del riesgo relativo de desarrollo de tromboembolismo venoso es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. Los estudios han descubierto un riesgo dos y tres veces mayor para las usuarias, en comparación con el riesgo de las no usuarias, lo cual, en el caso de mujeres sanas, supone un caso o dos más de tromboembolismo venoso por cada 10.000 pacientes sometidas a terapia hormonal sustitutiva, la aparición de tales eventos es más probable en el primer año de tratamiento con terapia hormonal sustitutiva que después. Entre los factores de riesgo de tromboembolismo venoso generalmente reconocidos se incluyen historia personal o familiar, obesidad grave (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe un consenso acerca de la posible función de las venas varicosas en el tromboembolismo venoso. El empleo de terapia hormonal sustitutiva en pacientes con un historial de tromboembolismo venoso recurrente o estados trombofílicos conocidos, y con tratamiento anticoagulante, requiere una consideración cuidadosa del riesgo-beneficio para usar la terapia hormona sustitutiva (Ver contraindicaciones). La presencia de una historia personal o familiar evidente, de tromboembolismo recurrente o aborto espontáneo recurrente, debe ser investigada a fin de excluir una predisposición trombofílica. Hasta que no se haya hecho un diagnóstico definitivo, o se haya iniciado un tratamiento anticoagulante, el empleo de terapia hormonal sustitutiva deberá considerarse contraindicado. El riesgo de tromboembolismo venoso puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, traumatismo importante o cirugía mayor. Como en todos los pacientes postoperatorios, deberá prestarse una atención escrupulosa a las medidas profilácticas para prevenir el tromboembolismo venoso postquirúrgico. En aquellas cirugías que habitualmente se asocian a una inmovilización prolongada, especialmente la abdominal o cirugía ortopédica de extremidades inferiores, se considerará la interrupción de la terapia hormonal sustitutiva entre 4 a 6 semana antes, si es posible. El tratamiento deberá interrumpirse, si se desarrolla tromboembolismo venoso después de iniciar la terapia. Se debe advertir a los pacientes que contacten a sus médicos inmediatamente, cuando reconozcan un síntoma potencial de tromboembolismo ( por ejemplo, bulto doloroso en una pierna, dolor súbito en el pecho, disnea).

Deben ser evaluados cuidadosamente, los riesgos y ventajas de la terapia hormonal sustitutiva, y además estos pacientes requerirán una monitorización estrecha cuando existan las siguientes patologías: trastornos cardiovasculares, incluyendo trastornos cerebrovasculares e hipertensión grave; trastornos graves del metabolismo de los lípidos, lupus eritematoso sistémico (LES) y porfiria. La terapia con estrógenos puede asociarse con elevación de trigliceridos plásmaticos que pueda resultar en pancreatitis y otros complicaciones, en pacientes con defec tos familiares del metabolismo de las lipoproteinas. La terapia deberá interrumpirse si se producen por primera vez migrañas o dolores de cabeza recurrentes y excepcionalmente fuertes, o cualquier otro síntoma que pudiese ser un síntoma prodrómico de trombosis. La terapia deberá interrumpirse inmediatamente en caso de producirse ictericia, prurito generalizado, incremento de la incidencia de ataques epilépticos o incrementos significativos de la tensión arterial.

4.5

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La utilización concomitante de fármacos inductores de enzimas microsomales hepáticas, como barbitúricos, hidantoína, fenitoína, carbamazepina, rifampicina o griseofulvina, podría reducir el efecto estrogénico de Diviseq. El uso concomitante de fármacos inhibidores de las enzimas microsomales hepáticas, como ketoconazol y ciclosporina , podría incrementar el efecto estrogénico de Diviseq. Diviseq puede aumentar los niveles séricos de ciclosporina e inducir creatininemia por el mecanismo antes expuesto. Las necesidades de antidiabéticos orales o insulina pueden cambiar como consecuencia de una disminución de la tolerancia a la glucosa. La combinación de estrógeno y progestágeno puede inducir cambios en los resultados de las pruebas de la función tiroidea, tolerancia a la glucosa y pruebas de función hepática. La respuesta de la prueba de metirapona puede debilitarse. 4.6

Embarazo y lactancia

Diviseq está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. A diferencia del dietilstilbestrol, los resultados clínicos de muchos estudios epidemiológicos con anticonceptivos orales, sugieren que los estrógenos usados en solitario o asociados con progestágenos durante los primeros meses del embarazo, no provocan un aumento del ries go teratogénico. El embarazo tras la menopausia es extremadamente raro y no hay casos reportados disponibles de la exposición fetal a la terapia hormonal sustitutiva. Varios estudios han examinado los efectos de las hormonas sexuales tales como estradiol valerato (E2V), en mujeres usando anticonceptivos orales con dosis de estrógeno considerablemente mas altas que las utilizadas en la terapia hormonal sustitutiva. Se concluyó que incluso la exposición a esas dosis hormonales, utilizadas en los anticonceptivos orales, no aumenta el riesgo de malformación fetal. La información sobre productos progestacionales, como el acetato de

medroxiprogesterona (MPA), han sido también evaluados y no han mostrado efectos peligrosos para la reproducción humana, con las dosis empleadas para la terapia hormonal sustitutiva. En caso de embarazo durante el tratamiento con Diviseq, este deberá se retirado inmediatamente. 4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos de la terapia hormonal sustitutiva sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

4.8

Reacciones adversas

Las reacciones adversas se producen principalmente durante los primeros meses de la terapia. Las reacciones adversas más frecuentes son dolor en la mama y alteraciones de los sangrados. Localización

Comunes (>1/100)

Gastrointestinal

Nausea, dolor abdominal, hinchazón abdominal

Poco comunes (>1/1000 1/10000 y < 1/1000)

Migraña Candidiasis vaginal

Tromboembolismo venoso, palpitac iones Cambios en las concentraciones de los enzimas hepáticos y trastornos de la vesícula biliar

Tensión mamaria, síndrome premenstrual, cambios en el humor tales como ansiedad y depresión, trastornos del sueño, cambios de la libido, aumento de peso, edema, fatiga

Calambres piernas

en

las

En mujeres usando terapia hormonal sustitutiva, se han informado casos muy raros de cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso y erupción hemorrágica.

El tromboembolismo venoso, por ejemplo: trombosis venosa profunda de la pierna o pélvica y embolismo pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de terapia hormonal sustitutiva que entre las no usuarias. Para más información ver secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. 4.9

Sobredosificación

La sobredosis de estrógenos puede causar náusea, dolor de cabeza, y sangrado uterino. Varios informes de dosis elevadas de anticonceptivos orales con estrógenos ingeridos por niños, indican que no se producen efectos gravemente perjudiciales. No existe un antídoto específico y en el caso raro de una sobredosis, el tratamiento deberá ser sintomático. Las dosis elevadas de acetato de medroxiprogesterona empleadas en el tratamiento del cáncer no han ocasionado efectos adversos graves. 5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: ATC código G03FA. Valerato de estradiol es un éster del estrógeno natural estradiol. Los efectos farmacológicos del estradiol se logran a través de receptores de estrógenos específicos localizados en los tejidos diana. Al unirse a los receptores específicos, los estrógenos inducen, entre otras cosas, el crecimiento del endometrio, y afectan a las características sexuales secundarias. Acetato de medroxiprogesterona es un derivado de la progesterona natural, 17-α-hydroxy-6metilprogesterona. El acetato de medroxiprogesterona se une a receptores específicos del progestágeno y actúa sobre el endometrio, convirtiendo su fase proliferativa a una fase secretora. Estradiol promociona el engrosamiento del endometrio; la presencia de estradiol sin oposición incrementa el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer. Para contrarrestar este efecto, se añade acetato de medroxiprogesterona al tratamiento. 5.2

Propiedades farmacocinéticas

Tras su administración oral, el valerato de estradiol es absorbido casi completamente en el tracto gastrointestinal, y es hidrolizado a estradiol por estearasas, sobre todo en el hígado, y también en la pared intestinal. La concentración plasmática máxima de estradiol se alcanzó entre cinco y seis horas después de la administración. El estradiol en circulación se une, casi por completo, a las proteínas plasmáticas, principalmente a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y a la albúmina sérica. Sus metabolitos se excretan en la orina en forma de conjugados glucurónidos y sulfatos. Además de la excreción urinaria, los metabolitos del estrógeno son sometidos a una circulación enterohepática. Únicamente una pequeña cantidad de la dosis se excreta en las heces. Tras su administración oral, el acetato de medroxiprogesterona se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y se distribuye a los tejidos extravasculares. El pico de concentración plasmática de acetato de medroxiprogesterona, se alcanza con el comprimido oral Diviseq entre una y dos horas. Las concentraciones séricas de acetato de medroxiprogesterona varían considerablemente entre los individuos.

Acetato de medroxiprogesterona se une en más de un 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina. La semivida de eliminación del acetato de medroxiprogesterona administrado por vía oral es lenta y bifásica. En los estudios más antiguos, se ha registrado una semivida de eliminación de aproximadamente 24 horas, mientras que en estudios más recientes se ha llegado a estimar una duración de hasta dos días. El acetato de medroxiprogesterona se metaboliza exhaustivamente por hidroxilación y conjugación hepática, y sus metabolitos se excretan en la orina y en la bilis. 5.3

Datos preclínicos de seguridad

Estudios en animales, con estradiol y acetato de medroxiprogesterona, han mostrado el esperado efecto estogénico y gestagénico. Los perfiles de toxicidad del valerato de estradiol y el acetato de medroxiprogesterona son bien conocidos y no revelan riesgos particulares para la salud humana, salvo los comentados en otras secciones de este resumen y que generalmente tienen que ver con la terapia hormonal sustitutiva. 6.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1

Lista de excipientes

Diviseq comprimidos 2 mg (blancos): monohidrato de lactosa, almidón de maíz, talco, gelatina y estearato de magnesio. Diviseq comprimidos 2/10 mg (azules): monohidrato de lactosa, almidón de maíz, gelatina, hipromelosa, estearato de magnesio, índigo carmín (E132). Comprimidos Diviseq 1 mg (rosas): monohidrato de lactosa, almidón de maíz, talco, gelatina, estearato de magnesio y óxido de hierro rojo (E172). 6.2

Incompatibilidades

No se conocen 6.3

Período de validez

Tres años. 6.4

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperaturas superiores a 30°C. Conservar en el envase original. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Producto

Cantidades del envase y el recipiente

Comprimidos Diviseq

1 x 28 comprimidos y 3 x 28 comprimidos; envase de blísters termoformado de PVC laminado con PVDC, con hoja de aluminio.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación No hay requisitos particulares.

7.

NOMBRE, RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Orion Corporation P.O. Box 65 FIN-02101 Espoo FINLANDIA

8.

NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO -