NOMBRE DEL MEDICAMENTO Nombre comercial EVRA® Denominaciones comunes Parche transdérmico de norelgestromina/etinil estradiol GRUPO TERAPÉUTICO Anticoncepción femenina COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA EVRA® es un parche transdérmico que contiene 6 mg de norelgestromina (NGMN) y 600 µg de etinil estradiol (EE). 2 Cada parche transdérmico de EVRA® tiene una superficie de contacto de 20 cm y está diseñado para liberar NGMN y EE al torrente sanguíneo de forma continua durante los siete días de uso (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”.) Para consultar la lista de excipientes ver la sección “Datos farmacéuticos”. FORMA FARMACÉUTICA Parche transdérmico EVRA® es un parche transdérmico fino de tipo matricial, que consta de tres capas: La capa de soporte está compuesta por una película flexible de color beis. Esta capa proporciona el soporte estructural y protege del ambiente a la capa adhesiva media. La capa media contiene excipientes inactivos y los componentes activos norelgestromina y EE. La tercera capa es la cubierta antiadherente, que protege a la capa adhesiva durante el almacenamiento y que se retira justo antes de la aplicación. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Anticoncepción femenina Posología y forma de administración Forma de administración EVRA® debe aplicarse sobre la piel sana intacta, limpia, seca y sin pelo, en las nalgas, el abdomen, la porción superior externa del brazo o la parte superior del torso, en un lugar donde no lo roce la ropa apretada. EVRA® no debe aplicarse en las mamas ni sobre piel enrojecida, irritada o cortada. Para evitar posibles irritaciones, no coloque un nuevo parche sobre el mismo lugar del que haya retirado otro, aunque sí puede aplicarlo en la misma región anatómica. Hay que presionar el parche con firmeza hasta que los bordes queden bien adheridos. Para evitar interferencias con las propiedades adhesivas de EVRA®, no se debe aplicar maquillaje, cremas, lociones, polvos u otros productos de uso tópico en la zona cutánea donde está colocado, o se vaya a colocar, el parche de EVRA®. Se recomienda a las usuarias que comprueben visualmente el parche todos los días para garantizar una correcta adhesión continua. Posología Con el fin de lograr una máxima eficacia anticonceptiva, EVRA® debe utilizarse exactamente como se indica. Solo se debe llevar un parche a la vez. El parche EVRA® no debe ser cortado, dañado, o alterado de cualquier modo. Si el parche EVRA® es cortado, dañado, o alterado en su tamaño, la eficacia anticonceptiva puede ser limitada.

El efecto anticonceptivo de EVRA® comienza el primer día de la menstruación. El día en que se aplica el primer parche (día 1/día inicial) determina los días de cambio posteriores. El día de cambio del parche será el mismo todas las semanas (días 8, 15 y 22 del ciclo y día 1 del ciclo siguiente). Se aplicará un solo parche, que se llevará durante una semana completa (7 días). Se retirará el parche usado y se sustituirá inmediatamente por otro nuevo el mismo día de la semana (día de cambio), los días 8 y 15 del ciclo. Estos cambios se podrán efectuar en cualquier momento del día de cambio programado. Durante la cuarta semana no se lleva parche, a partir del día 22. Al día siguiente de la semana sin parche comenzará un nuevo ciclo anticonceptivo. El siguiente parche de EVRA® se aplicará incluso si no ha habido hemorragia o si ésta no ha cesado. Bajo ninguna circunstancia el período sin parche, entre ciclos de administración, será superior a 7 días. Si dicho periodo es superior a 7 días, es posible que la usuaria no esté protegida contra un embarazo. En ese caso, deberá emplear simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante 7 días. Como sucede con los anticonceptivos orales combinados, el riesgo de ovulación aumenta con cada día que pasa, tras el período recomendado sin anticonceptivo. Si se han mantenido relaciones sexuales durante este período ampliado sin parche, se debe considerar la posibilidad de que haya ocurrido la fecundación. Si el tratamiento del ciclo 1 se inicia después del día 1 del ciclo menstrual, se utilizará simultáneamente un anticonceptivo no hormonal, sólo durante los primeros 7 días consecutivos del primer ciclo terapéutico. Si el parche de EVRA® se levanta por los bordes o se despega completamente y se queda despegado, no se liberará una cantidad suficiente del fármaco. Si EVRA® queda parcialmente despegado:  durante menos de un día (hasta 24 horas): se deberá volver a aplicar en el mismo lugar o sustituir inmediatamente por uno nuevo. No se necesita un anticonceptivo adicional. El siguiente parche de EVRA® se aplicará el “día de cambio” habitual.  durante más de un día (24 horas o más) o si la usuaria no se ha dado cuenta de cuándo se ha levantado o despegado el parche: es posible que la usuaria no esté protegida contra un embarazo. Se debe interrumpir el ciclo anticonceptivo y comenzar un nuevo ciclo inmediatamente aplicando un nuevo parche de EVRA®. Por tanto, habrá un nuevo “día 1” y un nuevo “día de cambio”. Se deberá emplear simultáneamente un anticonceptivo no hormonal sólo durante los 7 primeros días del nuevo ciclo. No se debe volver a aplicar un parche si éste ya no se adhiere, si se ha quedado pegado sobre sí mismo o sobre otra superficie, si se le ha pegado algún otro material o si se ha soltado o desprendido anteriormente. Si no se puede volver a pegar el parche, debe sustituirse por otro inmediatamente. No se utilizarán otros adhesivos o vendajes para sujetar el parche de EVRA®. Si se retrasan el día de cambio del parche de EVRA®:  al principio de cualquier ciclo con parche (primera semana / día 1): es posible que la usuaria no esté protegida contra un embarazo. La usuaria se aplicará el primer parche del nuevo ciclo tan pronto como lo recuerde. Por tanto, habrá un nuevo “día de cambio” del parche y un nuevo “día 1”. Se empleará simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante los 7 primeros días del nuevo ciclo. Si se han mantenido relaciones sexuales durante este período ampliado sin parche, debe considerarse la posibilidad de que haya ocurrido la fecundación.  en la mitad del ciclo (segunda semana / día 8 o tercera semana / día 15): durante uno o dos días (hasta 48 horas): la usuaria se aplicará inmediatamente un nuevo parche de EVRA®. El siguiente parche de EVRA® se aplicará el “día de cambio” habitual. No será necesario el uso de anticonceptivos adicionales.

durante más de dos días (48 horas o más): es posible que la usuaria no esté protegida contra un embarazo. Se deberá interrumpir el ciclo anticonceptivo e iniciar inmediatamente un nuevo ciclo de 4 semanas poniéndose un nuevo parche de EVRA®. Por tanto, habrá un nuevo “día 1” y un nuevo “día de cambio”. Se empleará simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante los 7 primeros días consecutivos del nuevo ciclo.  al final del ciclo (cuarta semana /día 22): Si no se retira el parche de EVRA® al principio de la cuarta semana (día 22), deberá hacerse lo antes posible. El siguiente ciclo debe comenzar el “día de cambio” habitual, que es el día siguiente al día 28. No es necesario usar otros anticonceptivos. Ajuste del día de cambio Si la usuaria desea modificar el día de cambio, deberá completar el ciclo en curso, retirando el tercer parche de EVRA® el día correcto. En el transcurso de la semana sin parche, elegirá un nuevo día de cambio, aplicando el primer parche de EVRA® del ciclo siguiente, el día deseado. En ningún caso el período sin parche debe durar más de 7 días seguidos. Sustitución de un anticonceptivo oral El tratamiento con EVRA® debe empezar el primer día de la hemorragia por deprivación. Si no se produce la hemorragia por deprivación en los 5 días siguientes a la toma del último comprimido activo (con hormona), hay que descartar que haya un embarazo antes de iniciar el tratamiento con EVRA®. Si el tratamiento comienza después del primer día de la hemorragia por deprivación, se empleará simultáneamente un anticonceptivo no hormonal durante 7 días. Si transcurren más de 7 días desde la toma del último comprimido anticonceptivo activo, es posible que la paciente haya ovulado. Se debe aconsejar a la paciente que consulte a un médico antes de iniciar el tratamiento con EVRA®. Si se han mantenido relaciones sexuales durante un período ampliado sin parche, debe considerarse la posibilidad de que haya ocurrido la fecundación. Uso después del parto Las usuarias que opten por no amamantar deben iniciar el tratamiento anticonceptivo con EVRA® no antes de transcurridas 4 semanas tras el parto (ver las secciones “Embarazo y lactancia” y “Trastornos tromboembólicos y otros trastornos vasculares”.) Uso después de un aborto Después de un aborto ocurrido antes de las 20 semanas de gestación, el tratamiento con EVRA® se puede iniciar inmediatamente. Si se comienza a aplicar EVRA® inmediatamente, no se necesita ningún otro método anticonceptivo. Se advierte que la ovulación puede ocurrir en los 10 días siguientes a un aborto. Tras un aborto que se produzca a las 20 semanas o más de gestación, la aplicación de EVRA® se puede iniciar el día 21 después del aborto o el primer día de la primera menstruación espontánea, lo que ocurra primero. Se desconoce la incidencia de la ovulación el día 21 después del aborto (ocurrido a las 20 semanas de gestación). Hemorragia intercurrente o manchado En caso de hemorragia intercurrente o manchado (sangrado durante el uso de EVRA®) se debe continuar con el tratamiento. Este tipo de sangrado suele desaparecer después de los primeros ciclos. Si el sangrado intercurrente persiste, se deben considerar otras causas distintas de EVRA®. La incidencia de hemorragia intercurrente y manchado con EVRA® es estadística y clínicamente comparable a la observada con los anticonceptivos orales que contienen 20–40 µg de EE. Si no se produce hemorragia por deprivación (la hemorragia que debe sobrevenir durante la semana sin parche), se continuará con el tratamiento el siguiente día de cambio programado. Si se ha usado EVRA® correctamente, la ausencia de hemorragia por deprivación no necesariamente indica un embarazo. No obstante, si no se produce hemorragia por deprivación en dos ciclos seguidos, se debe descartar la posibilidad de que haya un embarazo.

En caso de vómitos o diarrea A diferencia de los anticonceptivos orales, los vómitos o la diarrea no deben afectar a la liberación de la dosis con la aplicación transdérmica. En caso de irritación cutánea Si el parche produce una irritación molesta, se aplicará un nuevo parche en un nuevo lugar hasta el siguiente día de cambio. Solo se llevará un parche a la vez. Adherencia del parche de EVRA® La adherencia del parche se ha evaluado indirectamente mediante las tasas de sustitución por desprendimiento parcial y completo. La experiencia con más de 70.000 parches de EVRA® utilizados como anticonceptivo durante 6-13 ciclos ha revelado que el 4,7% de los parches se sustituyen porque se sueltan (1,8%) o se despegan parcialmente (2,9%). Asimismo, en un pequeño estudio sobre la adherencia del parche, en condiciones de esfuerzo físico y de temperatura y humedad variables, se sustituyeron menos del 2% de los parches por desprendimiento parcial o completo. Poblaciones especiales Insuficiencia renal. No se ha estudiado el uso de EVRA® en mujeres con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis, pero como existen datos en la bibliografía que sugieren que la fracción no unida de EE es mayor, EVRA® se debe utilizar bajo vigilancia en esta población. Insuficiencia hepática. EVRA® está contraindicado en esta población. Ancianos. No está previsto su uso en mujeres posmenopáusicas. Niños. La seguridad y eficacia de EVRA® se han establecido en mujeres mayores de 18 años. Es de esperar que la seguridad y la eficacia sean las mismas en las adolescentes pospuberales y se recomienda la misma dosis para estos sujetos. El uso de EVRA® antes de la menarquia no está indicado. Contraindicaciones No deben utilizar EVRA® las mujeres que presenten las siguientes afecciones:  Tromboflebitis, trastornos tromboembólicos  Antecedentes de tromboflebitis venosa profunda o trastornos tromboembólicos  Trastornos trombofílicos confirmados  Enfermedad cerebrovascular o coronaria  Cardiopatía valvular con complicaciones  Valores persistentes de tensión arterial ≥ 160 mm Hg (sistólica) o ≥ 100 mm Hg (diastólica)  Diabetes con afectación vascular  Migraña con aura focal  Carcinoma de mama presunto o confirmado  Carcinoma de endometrio u otra neoplasia dependiente de estrógenos presunta o confirmada  Hemorragia genital anormal no diagnosticada  Ictericia colestásica del embarazo o ictericia con el uso anterior de anticonceptivos hormonales  Enfermedad hepatocelular aguda o crónica con alteraciones de la función hepática  Adenomas o carcinomas hepáticos  Embarazo presunto o confirmado  Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto Advertencias y precauciones especiales de empleo Tabaquismo y edad Fumar aumenta el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares graves derivados del uso de anticonceptivos hormonales. Este riesgo aumenta con la edad, especialmente en mujeres de más de 35 años, y con el número de cigarrillos fumados. Por esta razón, las mujeres de más de 35 años que fumen no deben utilizar anticonceptivos hormonales, incluido EVRA®.

Peso corporal ≥ 90 kg Los análisis de datos de fase III indican que EVRA® puede ser menos eficaz en usuarias con peso corporal ≥ 90 kg que en usuarias con menor peso. Por debajo de los 90 kg no se ha observado asociación entre el peso corporal y el embarazo. Generalidades En caso de hemorragia vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticada, se deben adoptar las medidas adecuadas para descartar un cáncer. Cuando se utilizó EVRA® correctamente en los ensayos clínicos, las probabilidades de quedar embarazada fueron menores del 1% durante el primer año de uso. La probabilidad de embarazo aumenta con los errores en la dosificación. Enfermedades preexistentes Al sopesar los riesgos y beneficios del uso de anticonceptivos hormonales, el médico debe estar familiarizado con las siguientes enfermedades, que pueden aumentar el riesgo de complicaciones asociadas al uso de anticonceptivos hormonales:  Afecciones que aumentan el riesgo de desarrollar complicaciones tromboembólicas venosas, por ejemplo, inmovilización prolongada, cirugía mayor, cirugía o escayola en la pierna, obesidad o antecedentes familiares de enfermedad tromboembólica  Factores de riesgo de enfermedad arterial, por ejemplo, tabaquismo, hiperlipidemia, hipertensión (valores persistentes de tensión arterial sistólica ≥ 140 mm Hg o diastólica  90 mm Hg) u obesidad  Migraña intensa sin aura  Diabetes mellitus  Depresión grave o antecedentes de la misma  Presencia o antecedentes de colelitiasis  Ictericia idiopática crónica  Antecedentes familiares de ictericia colestásica (p. ej., síndrome de Rotor, o de DubinJohnson) Trastornos tromboembólicos y otros trastornos vasculares Un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica y trombótica, que puede desembocar en discapacidad permanente o en muerte, ha sido asociado con el uso de anticonceptivos hormonales y está bien establecido. En estudios de casos y controles se ha comprobado que el riesgo relativo de las usuarias con respecto a las no usuarias, es de 3 para el primer episodio de trombosis venosa superficial, de 4 a 11 para la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar y de 1,5 a 6 en usuarias con afecciones que predisponen a la enfermedad tromboembólica venosa. Diversos estudios han demostrado que el riesgo relativo es algo inferior, de aproximadamente 3 para los casos nuevos y de 4,5 para casos nuevos que requieren hospitalización. El riesgo de enfermedad tromboembólica asociado con los anticonceptivos hormonales no guarda relación con el período de uso y desaparece después suspenderlos. Se han realizado estudios epidemiológicos de control de casos, en los Estados Unidos, utilizando datos de reclamaciones al servicio de salud, para evaluar el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en las mujeres de entre 15 y 44 años de edad que utilizaron ORTHO EVRA®® (un parche transdérmico equivalente a EVRA®) en comparación con mujeres que utilizaron anticonceptivos orales con 30-35 µg de etinil estradiol (EE) y norgestimato (NGM) o levonorgestrel (LNG). NGM es el profármaco de la norelgestromina, la progestina de ORTHO EVRA®. En estos estudios (ver la tabla 1) se utilizó un diseño ligeramente distinto y se comunicaron cocientes de probabilidad (Odds ratio) de riesgo de entre 0,9 (lo que indicaba que el riesgo no aumentaba) y 2,5 (lo que indicaba que el riesgo aproximadamente se duplicaba). Un estudio (i3 Ingenix) incluía la revisión de los gráficos de las pacientes para confirmar la ocurrencia de TEV. El Programa de Colaboración de Farmacovigilancia de Boston (Boston Collaborative Drug Surveillance Program, BCDSP)

realizó dos estudios, con diferentes bases de datos, utilizando anticonceptivos orales que contenían LNG como comparador. Tabla 1:

Estimativos (cociente de probabilidades: Odds ratio) del riesgo de tromboembolismo venoso en usuarias actuales de ORTHO EVRA® en comparación con usuarias de anticonceptivos orales Estudio epidemiológico Producto de comparación Cociente de probabilidades (Odds ratio) (IC 95%) i3 Ingenix NGM NGM/35 µg EEA Grupo de datos número uno: 2,5 (1,1-5,5)B Grupo de datos número dos: 1,4 (0,5-3,7)C Acumulado: 2,2 (1,2-4,0)D BCDSP Grupo de datos número uno: 0,9 NGMC NGM/35 µg EE (0,5-1,6)F Grupo de datos número dos: 1,1 (0,6-2,1)G Grupo de datos número tres: 2,4 (1,2-5,0)H Acumulado: 1,2 (0,9-1,8)I BCDSP LNG (Base de datos número uno) LNGJ/30 µg EE 2,0 (0,9-4,1)K BCDSP LNG (Base de datos número LNG/30 µg EE 1,3 (0,8-2,0)L dos) A NGM = norgestimato; EE = etinil estradiol B Aumento del riesgo de TEV estadísticamente significativo; 33 meses de datos. C Estimación independiente de 24 meses de datos sobre casos nuevos, no incluidos en la estimación anterior. D Cociente de probabilidad (odds ratio) acumulado E BCDSP = Boston Collaborative Drug Surveillance Program F 36 primeros meses de datos G Estimación independiente de 17 meses de datos sobre casos nuevos, no incluidos en la estimación anterior. H Estimación independiente de 14 meses de datos de casos nuevos no incluidos en las estimaciones anteriores. I Cociente de probabilidad (odds ratio) acumulado J LNG = levonorgestrel K 48 meses de datos. L 69 meses de datos.

Al igual que con cualquier anticonceptivo hormonal combinado, el médico debe estar alerta a la primera manifestación de trastornos tromboembólicos (tromboflebitis, TEV incluyendo embolia pulmonar, trastornos cerebrovasculares y trombosis retiniana). Si alguno de estos trastornos ocurre o se sospecha, se suspenderá inmediatamente el tratamiento con EVRA®. Se ha descrito un aumento de dos a cuatro veces del riesgo relativo de complicaciones tromboembólicas posquirúrgicas con el empleo de anticonceptivos hormonales. El riesgo relativo de trombosis venosa de las usuarias con afecciones que predisponen a la misma, es el doble del de las usuarias sin dichas afecciones. Si es posible, deben suspenderse los anticonceptivos hormonales al menos durante 4 semanas antes y dos semanas después de una operación programada del tipo de las que aumentan el riesgo de tromboembolia, así como durante y después de una inmovilización prolongada. Dado que el período inmediato posterior a un parto o a un aborto también conlleva un mayor riesgo de tromboembolia, el tratamiento con anticonceptivos hormonales se debe iniciar según se describe en las secciones “Uso tras el parto” y “Uso tras un aborto”. El riesgo relativo de trombosis arterial (p. ej., ictus, infarto de miocardio) aumenta por la presencia de otros factores predisponentes, tales como: tabaquismo, hipertensión, hipercolesterolemia, obesidad, diabetes, antecedentes de toxemia preeclámptica y envejecimiento. Los anticonceptivos hormonales han sido asociados con estas graves

complicaciones vasculares. El riesgo de enfermedad vascular puede ser menor con preparaciones de anticonceptivos hormonales que contengan menores dosis de estrógenos y progestágenos, aunque esto no se ha demostrado de manera concluyente. El riesgo de sufrir efectos secundarios cardiovasculares graves aumenta con la edad y con el consumo importante de tabaco, y es bastante marcado en las fumadoras mayores de 35 años. Se debe recomendar fuertemente a las usuarias de anticonceptivos hormonales que no fumen. Dado que muchos eventos tromboembólicos presentan una sintomatología imprecisa, el tratamiento con anticonceptivos hormonales debe interrumpirse en caso de que se sospeche una trombosis, mientras se procede al estudio diagnóstico. Existen informes clínicos de trombosis retiniana relacionada con el uso de anticonceptivos hormonales. Hay que suspender los anticonceptivos hormonales si se produce pérdida de visión parcial o completa, inicio de proptosis o diplopía, edema de papila o lesiones vasculares retinianas, sin causa aparente. Se deben adoptar de inmediato las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas. Hipertensión Se ha descrito un aumento de la tensión arterial (TA) en algunas usuarias de anticonceptivos hormonales. Los estudios indican que este aumento es más probable en usuarias de mayor edad y con el uso prolongado de los mismos. En muchos casos, el aumento de la tensión arterial se normaliza después de suspender los anticonceptivos hormonales. No hay diferencias en la tasa de hipertensión entre las ex usuarias y las que nunca los han usado. En tres ensayos de anticoncepción con EVRA® (n = 1.530, 819 y 748, respectivamente) las variaciones medias con respecto al nivel basal de la tensión sanguínea sistólica y diastólica fueron inferiores a 1 mm Hg. Las usuarias hipertensas deben tener controlada su tensión arterial antes de iniciar el tratamiento anticonceptivo hormonal. Éste debe suspenderse si la tensión arterial aumenta significativamente de forma persistente (≥ 160 mm Hg sistólica o  100 mm Hg diastólica) y el aumento no puede controlarse de manera adecuada. En general, las mujeres que desarrollen hipertensión durante el tratamiento anticonceptivo hormonal deberán cambiar a un tratamiento anticonceptivo no hormonal. Si los demás métodos anticonceptivos no resultan apropiados, se puede continuar con el tratamiento anticonceptivo hormonal, combinándolo con un tratamiento antihipertensivo. Se recomienda controlar regularmente la TA durante todo el tratamiento anticonceptivo hormonal. Enfermedad hepatobiliar El uso de anticonceptivos hormonales combinados está asociado con la aparición de adenomas hepáticos benignos. Estimaciones indirectas indican que se les puede atribuir un riesgo del rango de 3,3 casos/100.000 usuarias. Este riesgo aumenta tras 4 o más años de uso, especialmente con los anticonceptivos hormonales que contienen 50 microgramos de estrógenos o más. La rotura de un adenoma hepático benigno puede causar la muerte por hemorragia intraabdominal. Los estudios han demostrado que las usuarias de anticonceptivos hormonales combinados corren mayor riesgo de padecer carcinomas hepatocelulares. Con el uso de anticonceptivos hormonales, se han comunicado casos de enfermedad de la vesícula biliar, incluidas colecistitis y colelitiasis. Carcinoma de mama y de los órganos reproductores La mayoría de los estudios sugiere que el uso de anticonceptivos hormonales no está asociado a un aumento global del riesgo de padecer cáncer de mama. En algunos estudios se ha descrito un aumento del riesgo relativo de sufrir cáncer de mama, especialmente a edades tempranas. El aumento del riesgo relativo parece estar relacionado con el periodo de uso, antes del primer embarazo a término. Según un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos, las usuarias de anticonceptivos hormonales combinados o las mujeres que los hayan utilizado en los últimos 10 años, tienen un riesgo ligeramente mayor de ser diagnosticadas de cáncer de mama, aunque el resto de

casos de cáncer tienden a localizarse en la mama. Estos datos no permiten inferir si los perfiles de riesgo observados obedecen a un diagnóstico más temprano del cáncer de mama en las mujeres que han usado alguna vez anticonceptivos hormonales, a los efectos biológicos de los mismos, o a una combinación de ambos factores. Este metaanálisis también sugiere que la edad a la que las usuarias dejan de tomar anticonceptivos hormonales combinados es un importante factor de riesgo de cáncer de mama. Cuanto más tarde se suspenden, más casos de cáncer de mama se diagnostican. La duración del uso se considera menos importante. Hay que hablar con las usuarias sobre el posible aumento del riesgo de cáncer de mama y sopesarlo con los efectos beneficiosos de los anticonceptivos hormonales combinados, teniendo en cuenta que estos fármacos confieren una protección considerable contra el riesgo de padecer cáncer de ovario y de endometrio. Algunos estudios sugieren que el uso de anticonceptivos hormonales está asociado con un aumento del riesgo de neoplasias intraepiteliales cervicales en algunas poblaciones de usuarias. Sin embargo, aún existe controversia sobre el grado en el que estos resultados puedan deberse a diferencias en el comportamiento sexual y a otros factores. Efectos metabólicos Los anticonceptivos hormonales pueden reducir la tolerancia a la glucosa. Se ha comprobado que este efecto está directamente relacionado con la dosis de estrógenos. Los progestágenos aumentan la secreción de insulina y producen resistencia a esta hormona. Este efecto varía con los diferentes agentes progestágenos. Sin embargo, en las mujeres no diabéticas, los anticonceptivos hormonales no parecen tener efecto sobre la glucemia en ayunas. Por causa de estos efectos demostrados, se debe vigilar estrechamente a las usuarias prediabéticas y diabéticas mientras utilicen anticonceptivos hormonales. Una pequeña proporción de mujeres experimentará una hipertrigliceridemia persistente al tomar anticonceptivos hormonales. Se han descrito cambios en las concentraciones séricas de triglicéridos y lipoproteínas en usuarias de anticonceptivos hormonales. Cefalea Como ocurre con todos los anticonceptivos hormonales, los siguientes eventos exigen suspender EVRA® y determinar su causa: inicio o exacerbación de migrañas con o sin aura focal, o desarrollo de cefaleas de un nuevo tipo, recurrentes, persistentes o intensas. Irregularidades en el sangrado Las usuarias de anticonceptivos hormonales pueden experimentar hemorragia intercurrente, manchado y/o amenorrea, sobre todo durante los 3 primeros meses de uso. Hay que considerar causas no hormonales y, si es necesario, adoptar medidas diagnósticas adecuadas para descartar una enfermedad orgánica o un embarazo. Algunas usuarias pueden experimentar amenorrea u oligomenorrea después de interrumpir los anticonceptivos hormonales, en especial cuando estos problemas ya existían. Cloasma En ocasiones se puede producir cloasma con el uso de anticonceptivos hormonales, sobre todo en usuarias con antecedentes de cloasma gravídico. Las usuarias con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o la radiación ultravioleta mientras utilizan EVRA®. Con frecuencia, el cloasma no es totalmente reversible. Anticonceptivos orales frente a transdérmicos A la hora de prescribir anticonceptivos, hay que conocer las diferencias entre los perfiles farmacocinéticos (FC) de los anticonceptivos hormonales combinados orales y transdérmicos, y actuar con prudencia al comparar directamente esos parámetros. Por regla general, los parches transdérmicos están diseñados para mantener un suministro constante de EE y NGMN durante un período de siete días, mientras que los anticonceptivos orales se administran una vez al día y producen máximos y mínimos de concentración diarios. La variabilidad de los parámetros FC entre sujetos (% CV) observada tras la administración mediante parches es mayor que la variabilidad asociada a los anticonceptivos orales. Se desconoce la relevancia clínica de las diferencias entre los perfiles FC de las formas de

administración oral y transdérmica (ver la sección "Propiedades farmacocinéticas, Anticonceptivos orales frente a transdérmicos”). Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Cambios en la eficacia anticonceptiva asociados a la administración simultánea de otros fármacos: Si una mujer toma anticonceptivos hormonales y un fármaco o un producto fitoterapéutico que induce las enzimas que metabolizan las hormonas anticonceptivas, incluida la CYP3A4, se le deberá recomendar que opte por otros métodos anticonceptivos alternativos o adicionales. Los fármacos o los productos fitoterapéuticos que inducen estas enzimas pueden reducir las concentraciones plasmáticas de hormonas anticonceptivas y la eficacia de los anticonceptivos hormonales, o bien aumentar la hemorragia intermenstrual. Algunos fármacos o productos fitoterapéuticos que pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales son:  algunos antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, eslicarbazepina acetato, felbamato, oxcarbazepina, fenitoína, rufinamida, topiramato)  (fos)aprepitant  barbitúricos  bosentán  griseofulvina  algunos (combinaciones de) inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir, ritonavir, inhibidores de la proteasa reforzado con ritonavir)  modafinilo  algunos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (por ejemplo, nevaripina)  rifampicina y rifabutina  hipérico (hierba de San Juan) Aumento de las concentraciones plasmáticas de hormonas asociado a la administración simultánea de otros fármacos: Algunos fármacos y el zumo de pomelo podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de etinil estradiol si se administran simultáneamente. Ejemplos:  acetaminofeno  ácido ascórbico  inhibidores de la CYP3A4 (incluidos itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol y zumo de pomelo)  etoricoxib  algunos inhibidores de la proteasa del HIV (por ejemplo, atazanavir, indinavir)  inhibidores de la HMG-CoA reductasa (incluidos atorvastatina y rosuvastatina)  algunos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (por ejemplo, etravirina) Cambios en las concentraciones plasmáticas de los fármacos administrados simultáneamente: Los datos sobre anticonceptivos hormonales combinados orales indican que éstos pueden afectar también a la farmacocinética de otros fármacos si se administran de forma concomitante. Ejemplos de fármacos cuya concentración plasmática puede aumentar (debido a la inhibición de la CYP):  ciclosporina  omeprazol  prednisolona  selegilina  teofilina

 tizanidina  voriconazol Ejemplos de fármacos cuya concentración plasmática puede disminuir (debido a la inducción de la glucuronidación):  acetaminofeno  acido clofíbrico  lamotrigina (ver más adelante)  morfina  ácido salicílico  temazepam Lamotrigina: Se ha demostrado que los anticonceptivos hormonales combinados reducen considerablemente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se administra de forma concomitante, probablemente debido a la inducción de la glucuronidación de la lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones y, por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de lamotrigina. Se recomienda a los médicos que consulten la etiqueta de los fármacos administrados de forma concomitante para obtener más información sobre las interacciones con los anticonceptivos hormonales o sobre su capacidad para producir alteraciones enzimáticas y la posible necesidad de regular las dosis. Análisis clínicos Los anticonceptivos hormonales pueden afectar a los resultados de algunas pruebas endocrinas y de la función hepática y a componentes sanguíneos:  Aumento de la protrombina y los factores VII, VIII, IX y X; descenso de la antitrombina III; descenso de la proteína S; aumento de la agregabilidad plaquetaria inducida por norepinefrina (noradrenalina).  Aumento de la globulina fijadora de la tiroxina (TBG), con el consiguiente aumento de la concentración total circulante de hormona tiroidea, medido por el yodo unido a proteínas (PBI), T4 por columna de afinidad o por radioinmunoensayo; disminución de la captación de T3 libre por resina, que refleja el aumento de la TBG; la concentración de T4 libre permanece inalterada.  Otras proteínas de fijación pueden aumentar en el suero.  Aumentan las globulinas fijadoras de hormonas sexuales (SHBG), lo cual eleva los niveles de esteroides sexuales endógenos circulantes. Sin embargo, las concentraciones libres o biológicamente activas de estos esteroides disminuyen o no varían.  El colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL), el colesterol total (C-total), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y los triglicéridos pueden aumentar ligeramente con EVRA®, aunque el cociente C-LDL/C-HDL puede permanecer inalterado.  La tolerancia a la glucosa puede disminuir.  El tratamiento anticonceptivo hormonal puede reducir los niveles séricos de folato. Esto puede tener importancia clínica si una mujer se queda embarazada poco después de suspender los anticonceptivos hormonales. Actualmente, se recomienda a todas las mujeres que tomen suplementos de ácido fólico durante la concepción. Embarazo y lactancia Embarazo EVRA® está contraindicado en el embarazo. Los estudios epidemiológicos indican que los niños nacidos de mujeres que han utilizado anticonceptivos hormonales antes de la gestación no corren mayor riesgo de malformaciones congénitas. La mayoría de los estudios recientes tampoco indica efectos teratógenos, sobre todo relacionados con anomalías cardíacas y reducción de las extremidades, cuando se utilizan anticonceptivos hormonales inadvertidamente, al principio del embarazo.

Lactancia Una pequeña cantidad de esteroides anticonceptivos y/o sus metabolitos se puede excretar en la leche. Se han identificado pequeñas cantidades de esteroides de los anticonceptivos hormonales combinados en la leche de madres lactantes y se han descrito algunos efectos adversos en los niños, tales como ictericia y aumento de tamaño de las mamas. Por otro lado, los anticonceptivos hormonales combinados, administrados en el puerperio pueden interferir con la lactancia al disminuir la cantidad y la calidad de la leche materna. Si es posible, se debe recomendar a la madre lactante que no utilice EVRA® u otros anticonceptivos hormonales combinados, sino otras formas de anticoncepción hasta que el destete sea completo. Uso pediátrico Niños. La seguridad y eficacia de EVRA® se han establecido en mujeres mayores de 18 años. Es de esperar que la seguridad y la eficacia sean las mismas en las adolescentes pospuberales y se recomienda la misma dosis para estos sujetos. El uso de EVRA® antes de la menarquia no está indicado. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conocen Reacciones adversas Datos de ensayos clínicos Se evaluó la seguridad de EVRA® en 3330 mujeres sexualmente activas que participaron en tres estudios clínicos de fase III, diseñados para evaluar la eficacia anticonceptiva. Estas participantes recibieron 6 ó 13 ciclos de anticoncepción (EVRA® o un anticonceptivo oral de comparación), recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio y proporcionaron datos sobre la seguridad. Las reacciones adversas al medicamento, más frecuentemente documentadas durante los estudios clínicos, fueron: síntomas mamarios, cefalea, reacciones en el lugar de aplicación y náuseas. Los eventos más frecuentes que obligaron a interrumpir el tratamiento fueron las reacciones en el lugar de aplicación, síntomas mamarios (como molestias, congestión y mastalgia), náuseas, cefalea e inestabilidad emocional. La tabla 2 muestra las reacciones adversas al medicamento (RAM) ocurridas en  1% de los pacientes tratados con EVRA® en estos estudios. Reacciones adversas al medicamento ocurridas en  1% de los pacientes tratados con EVRA® en tres estudios clínicos de fase III1,2 EVRA® Mercilon3 Trifasil4 Clase de órgano o sistema (n = 3322) (n = 641) (n = 602) Reacción adversa % % % Exploraciones complementarias Aumento de peso 2,7% 1,4% 3,0% Trastornos del sistema nervioso Cefalea 21,0% 23,7% 22,1% Mareos 3,3% 1,6% 4,5% Migraña 2,7% 3,4% 2,5% Trastornos gastrointestinales Náuseas 16,6% 5,9% 17,9% Dolor abdominal5 8,1% 9,7% 7,1% Vómitos 5,1% 2,7% 4,3% Diarrea 4,2% 4,5% 3,7% Distensión abdominal 1,7% 0,6% 2,7% Trastornos de la piel y del tejido 2,9% 3,6% 3,7% subcutáneo Acné 2,5% 0,8% 0,2% Prurito 1,1% 0,2% 0 Irritación cutánea Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Espasmos musculares 2,1% 1,1% 2,5% Tabla 2.

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Infecciones e infestaciones Infección vaginal por levaduras6 3,9% 3,9% 5,3% Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Trastornos en el lugar de aplicación7 17,1% No procede No procede Fatiga 2,6% 1,6% 3,2% Malestar 1,1% 0,8% 0,3% Trastornos del aparato reproductor y 22,4% 9,0% 6,1% de la mama Síntomas mamarios8 7,8% 3,9% 7,3% Dismenorrea 6,4% 5,0% 3,7% Hemorragia vaginal y trastornos 1,9% 0,5% 2,2% menstruales9 1,9% 1,9% 0,7% Espasmos uterinos Leucorrea Trastornos psiquiátricos Trastornos afectivos y del estado de 6,3% 5,1% 6,0% ánimo y ansiedad10 Los estudios incluidos son NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 y NRGEEP-CONT-004 (el grupo principal de análisis de seguridad utilizado para el resumen integrado de seguridad). En la base de datos, no se dispone de la fecha de inicio de la medicación de estudio de trece pacientes (8 tratados con EVRA®, 2 con Mercilon y 3 con Trifasil). Estas 13 pacientes (8 de los cuales sufrieron al menos un evento adverso) fueron excluidas ya que no se pudo determinar si los eventos adversos fueron causados por el tratamiento o no. Nombre comercial de un producto que contiene 150 microgramos de desogestrel y 20 microgramos de EE. Nombre comercial de un producto que contiene 50 microgramos de levonorgestrel y 30 microgramos de EE (días 1-6), 75 microgramos de levonorgestrel y 40 microgramos de EE (días 7-11) y 125 microgramos de levonorgestrel y 30 microgramos de EE (días 12-21). El término conjunto dolor abdominal incluye los términos preferidos: dolor abdominal, dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior. El término conjunto infección vaginal por levadura incluye los términos preferidos: infección fúngica (sólo vaginal), candidiasis vaginal e infección micótica vulvovaginal. El término conjunto trastornos en el lugar de aplicación incluye los términos preferidos: dermatitis en el lugar de aplicación, hipercromía en el lugar de aplicación, eritema en el lugar de aplicación, hipersensibilidad en el lugar de aplicación, irritación en el lugar de aplicación, edema en el lugar de aplicación, dolor en el lugar de aplicación, pápulas en el lugar de aplicación, prurito en el lugar de aplicación, erupción en el lugar de aplicación, reacción en el lugar de aplicación, urticaria en el lugar de aplicación y vesículas en el lugar de aplicación. El término conjunto síntomas mamarios incluye los términos preferidos: molestias en las mamas, trastornos mamarios, congestión de las mamas, agrandamiento de las mamas, mastalgia, hinchazón de las mamas, dolor a la palpación de las mamas y enfermedad fibroquística mamaria. El término conjunto hemorragia vaginal y trastornos menstruales incluye los términos preferidos: menorragia, trastornos menstruales, menstruación irregular, metrorragia y hemorragia vaginal. El término conjunto trastornos afectivos y del estado de ánimo y ansiedad, incluye los términos preferidos: inestabilidad, agresividad, ansiedad, llanto, depresión, alteraciones del estado de ánimo, cambios de humor y lagrimeo.

La tabla 3 muestra las RAM ocurridas en < 1% de los pacientes tratados con EVRA® según los grupos de datos de los estudios clínicos anteriormente mencionados. Tabla 3.

Reacciones adversas al medicamento ocurridas en < 1% de los pacientes tratados con EVRA® en tres estudios clínicos de fase III1,2 Clase de órgano o sistema Reacción adversa Exploraciones complementarias Aumento de la tensión arterial, trastornos lipídicos3 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Embolia pulmonar Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Cloasma, dermatitis de contacto, eritema Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Retención de líquidos4 Trastornos hepatobiliares Colecistitis

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Trastornos del aparato reproductor y de la mama Galactorrea, secreción genital, síndrome premenstrual, sequedad vulvovaginal Trastornos psiquiátricos Insomnio, disminución de la libido, aumento de la libido Los estudios incluidos son NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 y NRGEEP-CONT-004 (el grupo principal de análisis de seguridad utilizado para el resumen integrado de seguridad). En la base de datos no se dispone de la fecha de inicio de la medicación del estudio de trece pacientes (8 tratados con EVRA®, 2 con Mercilon y 3 con Trifasil). Estas 13 pacientes (8 de los cuales sufrieron al menos un evento adverso) fueron excluidas ya que no se pudo determinar si los eventos adversos fueron causados por el tratamiento o no. El término conjunto trastornos lipídicos incluye los términos preferidos: colesterol sanguíneo elevado, triglicéridos sanguíneos elevados e hipercolesterolemia. El término conjunto retención de líquidos incluye los términos preferidos: retención de líquidos, edema generalizado e hinchazón. El término conjunto “retención de líquidos” está incluido en la clase de órgano o sistema "Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración" porque dos de los tres términos que incluye (edema generalizado e hinchazón) se producen en dicho sistema orgánico; el término preferido “retención de líquidos” se incluye en la clase de órgano o sistema “Trastornos del metabolismo y de la nutrición”.

Datos posteriores a la comercialización La tabla 4 muestra las reacciones adversas al medicamento identificadas por primera vez durante el período posterior a la comercialización de EVRA®. En la tabla, se clasifican las frecuencias según la siguiente convención: Muy frecuentes 1/10 Frecuentes 1/100 y < 1/10 Poco frecuentes 1/10.000 y < 1/1.000 Raras 1/10.000 y < 1/1.000 Muy raras < 1/10.000, incluyendo informes aislados Tabla 4.

Reacciones adversas al medicamento identificadas en el periodo posterior a la comercialización de EVRA®, categorizadas por frecuencias estimadas según sus tasas de comunicación espontánea Exploraciones complementarias Muy raras Colesterol sanguíneo anormal, glucosa sanguínea anormal, glucosa sanguínea baja, lipoproteínas de baja densidad elevadas Trastornos cardíacos Muy raras Infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio Trastornos del sistema nervioso Muy raras Accidentes cerebrovasculares1, hemorragia cerebral, disgeusia, hemorragia intracraneal, ictus hemorrágico, migraña con aura, hemorragia subaracnoidea Trastornos oculares Muy raras Intolerancia a las lentes de contacto Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy raras Trombosis pulmonar2 Trastornos gastrointestinales Muy raras Colitis Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raras Alopecia, angioedema, dermatitis alérgica, eczema, eritema multiforme, eritema nodoso, erupción exfoliativa, reacción de fotosensibilidad, prurito, erupción, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, dermatitis seborreica, reacciones cutáneas, urticaria Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy raras Hiperglucemia, aumento del apetito, resistencia a la insulina Infecciones e infestaciones Muy raras Erupción pustular Lesiones traumáticas, intoxicación y complicaciones de procedimientos terapéuticos Muy raras Complicaciones con las lentes de contacto

1.

2. 3.

4. 5.

6.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) Muy raras Cáncer de mama, cáncer de mama en estadio IV, carcinoma cervical, fibroadenoma de mama, adenoma hepático, neoplasia hepática, leiomioma de útero Trastornos vasculares Muy raras Trombosis arterial3, hipertensión, crisis de hipertensión, trombosis4, trombosis venosa5 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Raras Reacciones en el lugar de administración6 Muy raras Edema facial, irritabilidad, edema localizado, edema periférico, edema con fóvea Trastornos del sistema inmunológico Muy raras Hipersensibilidad Trastornos hepatobiliares Muy raras Colelitiasis, colestasis, lesiones hepáticas, ictericia colestática Trastornos del aparato reproductor y de la mama Raras Amenorroea Muy raras Bultos en las mamas, displasia cervical, hipomenorrea, menometrorragia, oligomenorrea, interrupción de la lactancia Trastornos psiquiátricos Muy raras Irritabilidad, trastornos emocionales, frustración El término conjunto accidentes cerebrovasculares incluye los términos preferidos: accidente cerebrovascular, infarto isquémico transitorio, trombosis de senos venosos intracraneales, infarto cerebral, trombosis cerebral, trombosis venosa cerebral, infarto isquémico cerebral, trombosis del seno sagital superior, ictus isquémico, trombosis del seno transverso, ictus trombótico, ictus tromboembólico, trombosis de la arteria basilar, infarto del tronco encefálico, oclusión de la arteria carótida, embolia de la arteria cerebral, oclusión de la arteria cerebral, trombosis de la arteria cerebral, infarto lagunar e ictus embólico. El término conjunto trombosis pulmonar incluye los términos preferidos: trombosis pulmonar y trombosis de la arteria pulmonar. El término conjunto trombosis arterial incluye los términos preferidos: trombosis arterial, trombosis arterial de las extremidades, trombosis de la arteria coronaria, trombosis de la arteria ilíaca, trombo intracardíaco y oclusión de la arteria retinal. El término conjunto trombosis incluye los términos preferidos: trombosis, trombosis vascular retinal, embolia, síndrome de Budd Chiari, embolia renal y embolia periférica. El término conjunto trombosis venosa incluye los términos preferidos: oclusión venosa retinal, trombosis venosa profunda, trombosis venosa, trombosis venosa pélvica, tromboflebitis, trombosis venosa de las extremidades, trombosis de la vena yugular, trombosis de la vena axilar, tromboflebitis superficial, trombosis de la vena porta, trombosis de la vena mesentérica, trombosis de la vena cava, trombosis venosa renal, trombosis de la vena esplénica y trombosis venosa hepática. El término conjunto reacciones en el lugar de administración incluye los términos preferidos: quemaduras en el lugar de aplicación, sequedad en el lugar de aplicación, cicatrices en el lugar de aplicación, hematomas en el lugar de aplicación, reacción de fotosensibilidad en el lugar de aplicación, exfoliación en el lugar de aplicación, hinchazón en el lugar de aplicación, costra en el lugar de aplicación, parestesia en el lugar de aplicación, sensación de calor en el lugar de aplicación, sangrado en el lugar de aplicación, inflamación en el lugar de aplicación, pústulas en el lugar de aplicación (cambiado de la clase de órgano o sistema “Infecciones e infestaciones”), induración en el lugar de aplicación, atrofia en el lugar de aplicación, excoriación en el lugar de aplicación, molestias en el lugar de aplicación, anestesia en el lugar de aplicación, infección en el lugar de aplicación, úlcera en el lugar de aplicación, eczema en el lugar de aplicación, nódulos en el lugar de aplicación, secreción en el lugar de aplicación, abscesos en el lugar de aplicación, bultos en el lugar de aplicación, erosión en el lugar de aplicación y olor en el lugar de aplicación.

Sobredosis No se han descrito efectos adversos graves tras la ingestión accidental de grandes dosis de anticonceptivos orales. La sobredosis puede ocasionar náuseas y vómitos. En las mujeres, puede producir hemorragia vaginal. En caso de sospecha de sobredosis, se deberán retirar todos los sistemas anticonceptivos transdérmicos y administrar un tratamiento sintomático. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Propiedades farmacodinámicas EVRA® actúa mediante un mecanismo de supresión de las gonadotropinas gracias a la acción estrogénica y progestágena del etinil estradiol y la norelgestromina. El mecanismo de acción principal es la inhibición de la ovulación, pero las alteraciones en el moco cervical, en la

motilidad de las trompas de Falopio y en el endometrio también pueden contribuir a la eficacia del producto. Estudios sobre la unión a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y a los receptores, así como estudios realizados en animales y en humanos, han demostrado que, tanto el norgestimato (NGM) como la norelgestromina, el principal metabolito sérico del norgestimato tras la administración oral, tienen una gran actividad progestágena con una mínima androgenicidad intrínseca, lo que refleja la acción selectiva de EVRA®. La norelgestromina administrada por vía transdérmica combinada con etinil estradiol no contrarresta el aumento de la SHBG inducido por los estrógenos, lo cual resulta en menores niveles de testosterona libre en suero, con respecto al nivel basal. Los siguientes efectos beneficiosos para la salud, no anticonceptivos, del uso de anticonceptivos hormonales combinados están respaldados por estudios epidemiológicos que utilizaron, en gran parte, preparaciones anticonceptivas hormonales que contenían estrógenos en dosis mayores de 35 µg de EE ó 50 µg de mestranol. Efectos sobre la menstruación:  aumenta la regularidad de los ciclos menstruales  disminuye la hemorragia y la incidencia de anemia ferropénica  disminuye la incidencia de dismenorrea Efectos relacionados con la inhibición de la ovulación:  Disminuye la incidencia de quistes ováricos funcionales  disminuye la incidencia de embarazos ectópicos Otros efectos:  disminuye la incidencia de fibroadenomas y enfermedad fibroquística de la mama  disminuye la incidencia de la enfermedad inflamatoria pélvica aguda  disminuye la incidencia del cáncer de endometrio  disminuye la incidencia del cáncer ovárico Propiedades farmacocinéticas Absorción Tras la aplicación de EVRA®, tanto la norelgestromina como el EE aparecen con rapidez en el suero, alcanzan una meseta a las 48 horas aproximadamente y se mantienen en un estado estacionario aproximado mientras se lleva el parche puesto. Las concentraciones Css de norelgestromina y EE durante una semana con el parche son de aproximadamente 0,8 ng/ml y 50 pg/ml, respectivamente y son en general consistentes para todos los estudios y lugares de aplicación. En un estudio cruzado se evaluó la absorción de norelgestromina y EE tras la aplicación de EVRA® en el abdomen, la nalga, la porción superior externa del brazo y la parte superior del torso (excluida la mama). Los resultados de este estudio indicaron que la Css y el AUC de cada analito en la nalga, porción superior del brazo y parte superior del torso eran equivalentes. No se cumplieron, en este estudio, los requisitos estrictos de bioequivalencia para el AUC en el abdomen. Sin embargo, en otro estudio farmacocinético de aplicación múltiple, de grupos paralelos, la Css y el AUC en la nalga y el abdomen no difirieron estadísticamente. En un estudio de ajuste de dosis, EVRA® suprimió efectivamente la ovulación cuando se aplicó en el abdomen. Por tanto, las cuatro zonas son terapéuticamente equivalentes. Se ha estudiado la absorción de norelgestromina y EE tras la aplicación de EVRA®, en las condiciones de un centro deportivo (sauna, cinta continua y otros ejercicios aeróbicos) y en un baño de agua fría. Los resultados indicaron que, en el caso de la norelgestromina, este uso no afectó significativamente a la Css ni al AUC cuando se comparó con el uso normal. En el caso del EE, se registraron ligeros aumentos con la cinta continua y otros ejercicios aeróbicos. El agua fría no afectó de manera significativa a estos parámetros. Los resultados de un estudio con EVRA® sobre el uso ampliado de un solo parche anticonceptivo durante 7 y 10 días indicaron que la Css deseada para la norelgestromina y el EE se mantenían durante el período ampliado de 3 días de uso de EVRA® (10 días). Estos

hallazgos sugieren que la eficacia clínica se mantiene, aún si se omite un cambio programado durante dos días completos. Distribución La norelgestromina y el norgestrel (un metabolito sérico de la norelgestromina) se unen estrechamente (> 97%) a las proteínas séricas. La norelgestromina se une a la albúmina y no a la SHBG, mientras que el norgestrel se une principalmente a la SHBG, lo que limita su actividad biológica. El etinil estradiol se une estrechamente a la albúmina sérica. Biotransformación Dado que EVRA® se aplica por vía transdérmica, se evita el metabolismo de primer paso (a través del tubo digestivo y/o del hígado) de la norelgestromina y el EE, que sería de esperar tras la administración oral. La norelgestromina se metaboliza en el hígado y sus metabolitos son el norgestrel, que se une en gran medida a la SHBG, y varios metabolitos hidroxilados y conjugados. El etinil estradiol también se metaboliza en varios productos hidroxilados y sus conjugados glucorónidos y sulfatos. Eliminación Tras retirar los parches, la cinética de eliminación de la norelgestromina y el EE fue consistente en todos los estudios, con semividas de aproximadamente 28 y 17 horas, respectivamente. Los metabolitos de la norelgestromina y el EE se eliminan por vía renal y fecal. Linealidad y no linealidad En estudios de dosis múltiples se ha comprobado que la Css y el AUC de la norelgestromina y el EE aumentan ligeramente con el tiempo cuando se compara con la primera semana del ciclo 1. En un estudio de tres ciclos, estos parámetros farmacocinéticos alcanzaron el estado estacionario durante las tres semanas del ciclo 3. Estas observaciones indican una cinética lineal de la norelgestromina y el EE con el uso de EVRA®. Anticonceptivos orales frente a transdérmicos Los perfiles farmacocinéticos de los anticonceptivos hormonales combinados orales y transdérmicos son diferentes y se debe actuar con precaución al comparar directamente los parámetros FC. En un estudio en el que se comparó EVRA® con un anticonceptivo oral que contenía 250 µg de NGM y 35 µg de EE, los valores de Cmáx para NGMN y EE fueron dos veces más altos en las mujeres que recibieron el anticonceptivo oral que en las que utilizaron EVRA®, mientras que la exposición total (AUC y CSS) fue comparable a la de las mujeres que utilizaron EVRA®. La variabilidad de los parámetros FC entre sujetos (% CV) tras la administración mediante EVRA® fue mayor en comparación con la variabilidad asociada a los anticonceptivos orales. En un estudio en el que se comparó ORTHO EVRA® (un parche transdérmico con un perfil FC similar al de EVRA®) con un anticonceptivo oral que contenía 250 µg de NGM y 35 µg de EE, la exposición total a NGMN y EE (AUC y CSS) fue mayor en las mujeres que utilizaron ORTHO EVRA®, tanto en el Ciclo 1 como en el Ciclo 2, en comparación con las del anticonceptivo oral, mientras que los valores de Cmáx fueron mayores en éstas últimas. En estado estacionario, los valores de AUC0-168 y CSS para el EE fueron aproximadamente un 55% y un 60% superiores, respectivamente, con los parches transdérmicos, mientras que la Cmáx fue aproximadamente un 35% superior con los anticonceptivos orales. La variabilidad de los parámetros FC entre sujetos (% CV) tras la administración utilizando ORTHO EVRA® fue mayor en comparación con la variabilidad asociada a los anticonceptivos orales. En la siguiente tabla se exponen los porcentajes de cambio de las concentraciones (% CV) de marcadores de la actividad estrogénica sistémica (globulina fijadora de corticosteroides [CBG], globulina fijadora de hormonas sexuales [SHBG] y globulina fijadora de corticosteroides-capacidad de fijación [CBG-BC]) desde el día 1 del ciclo 1 hasta el día 22 del ciclo 1. En general, los porcentajes de cambio de las concentraciones de CBG y CBG-BC fueron similares entre las usuarias de EVRA® y las que recibieron anticonceptivos orales,

mientras que el porcentaje de cambio de la concentración de SHBG fue mayor entre las usuarias de EVRA® que en las que tomaron anticonceptivos orales. Dentro de cada grupo, los valores absolutos de los marcadores CBG, SHBG y CBG-BC fueron similares entre el día 1 del ciclo 1 y el día 22 del ciclo 2. Cambio porcentual medio (% CV) de las concentraciones de CBG, SHBG y CBG-BC tras la administración, una vez al día, de un anticonceptivo oral (que contenía 250 µg de NGM y 35 µg de EE) durante un ciclo y tras la aplicación de EVRA® durante un ciclo, en voluntarias sanas. Parámetro

CBG SHBG CBG-BC

ANTICONCEPTIVO ORAL (% de cambio desde el día 1 hasta el día 22) 157 (33,4) 200 (43,2)

EVRA® (% de cambio desde el día 1 hasta el día 22)

139 (34,8)

128 (36,3)

153 (40,2) 334 (39,3)

A pesar de las diferencias en los perfiles FC entre EVRA® y el anticonceptivo oral (250 µg de NGM y 35 µg de EE), la actividad estrogénica, medida por la síntesis de globulina hepática, fue similar al evaluar CBG y CBG-BC, y mayor para EVRA® al evaluar SHBG. Se desconoce la relevancia clínica de las diferencias en los perfiles FC y en la respuesta farmacodinámica (FD) entre la administración oral y transdérmica. Efectos de la edad, el peso y la superficie corporal Se evaluaron los efectos de la edad, el peso, la superficie corporal y la raza en la farmacocinética de la norelgestromina y el EE en 230 mujeres sanas, que participaron en 9 estudios farmacocinéticos con una única aplicación de EVRA® durante 7 días. Tanto para la norelgestromina como para el EE, el aumento de la edad, el peso y la superficie corporal se asociaron con ligeras reducciones en los valores de Css y AUC. Sin embargo, solo una pequeña fracción (10-20%) de la variabilidad global en la farmacocinética de la norelgestromina y el EE tras la aplicación de EVRA® puede atribuirse a cualquiera de los parámetros demográficos mencionados o a todos ellos. No se apreció un efecto significativo de la raza entre mujeres blancas, hispanas y negras. Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos no han revelado ningún riesgo especial para los seres humanos, según los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad de dosis múltiples, genotoxicidad, capacidad cancerígena y toxicidad en la reproducción. Los estudios para evaluar los efectos dérmicos de EVRA® indican que este sistema no produce sensibilización y solo causa una irritación leve cuando se aplica sobre la piel del conejo. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Capa de soporte: una capa externa de polietileno pigmentado de baja densidad y una capa interna de poliéster Capa media: adhesivo de poliisobutileno/polibuteno, crospovidona, tela no tejida de poliéster y lauril lactato. Tercera capa: una película de tereftalato de polietileno transparente (PET) con un recubrimiento de polidimetilsiloxano. (Para más información, ver la sección “Forma farmacéutica”) Incompatibilidades Para evitar interferencias con las propiedades adhesivas de EVRA®, no se deben aplicar cremas, lociones o polvos en la zona cutánea donde se coloque el parche transdérmico de EVRA®. Período de validez Observe la fecha de caducidad que figura en el envase exterior. Precauciones especiales de conservación

EVRA®: No conservar a temperatura superior a 30 °C. Conservar los parches en su bolsa protectora dentro de la caja original. No conservar en el frigorífico o el congelador. Mantener fuera del alcance de los niños. Naturaleza y contenido del envase Parches: 3, 9 y 18 por caja Instrucciones de uso y manipulación y eliminación Aplicar inmediatamente después de extraer el parche de la bolsa protectora. Después de retirar el parche usado, hay que doblarlo por la mitad, con las caras adhesivas pegadas para que la membrana de liberación no quede expuesta. El parche doblado debe colocarse en un recipiente sólido, preferiblemente equipado con un cierre de seguridad a prueba de niños, y luego desecharlo de manera segura, fuera del alcance de los niños. No tirar al inodoro los parches usados. FABRICADO POR Ver el embalaje exterior. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Agosto de 2012 Centro de Atención al Cliente: Por correo electrónico: [email protected] Por teléfono: Bolivia: 800 100 990