EXOTOXINAS BACTERIANAS INTRODUCCIÓN Algunos microorganismos producen sustancias venenosas de peso molecular elevado conocidas como toxinas. La capacidad de los microorganismos para producir toxinas es un factor importante en su capacidad para producir enfermedad. Algunas bacterias no producen toxinas que se puedan demostrar in vitro. Esto es debido ala falta a la falta de métodos para demostrar la existencia de algunos toxinas y a la falla para comprender el problema adecuadamente. Las toxinas producidas por los microorganismos pueden ser excretadas al medio que les rodea (exotoxinas) o retenidos dentro de la célula (endotoxinas). El presente trata específicamente sobre las exotoxinas bacterianas,que son sustancias de alto peso molecular, elaborada por ciertos gérmenes, y que ejerce su acción fuera o independientemente del germen productor. GENERALIDADES Los organismos patógenos se caracterizan por su capacidad para establecerse y multiplicarse en los tejidos de los hospederos ("invasión") y ser transferidos con éxito a hospederos frescos potenciales ("infección").Producen enfermedades de muy diversas maneras, incluyendo la producción de venenos o toxinas que dañan a diferentes tejidos del cuerpo, alterando el metabolismo celular y efectuando otros cambios destructivos. Las toxinas difusibles formadas por bacterias patógenas, como los que causan el envenenamiento del alimento (botulismo), escarlatina , difteria y tétanos, son neutralizados por anticuerpos apropiados .Estas toxinas difusibles formadas por bacterias patógenas particulares se llaman exotoxinas y se ha demostrado que son proteínas que rápidamente pueden neutralizarse con sus anticuerpos correspondientes. Por el contrario, las toxinas presentes en las paredes celulares de ciertas bacterias (llamadas endotoxinas) y que son liberados al morir las bacterias, son bloqueados con anticuerpos apropiados. Sin embargo, conservan aún bastante toxicidad debido probablemente a que no se combinan con la porción dañina de la molécula. La resistencia o inmunidad a una determinada enfermedad es una manifestación biológica importante de la reacción antígeno-anticuerpo. TOXINAS En general las toxinas que producen las bacterias se clasifican en dos grupos: exotoxinas y endotoxinas. A continuación se presentan las principales características de los dos grupos. Características de las exotoxinas y endotoxinas.

Exotoxinas

Endotoxinas

Parte integral de la pared celular Excretadas por células vivientes,concentración grande en de bacterias gramnegativas.Liberadas al morir el medio líquido. la bacteria,y en parte durante el crecimiento. A veces no necesitan liberarse para mostrar su actividad biológica. Producidas por bacterias gramnegativas y grampositivas.

Sólo se encuentran en bacterias gramnegativas.

Polipéptidos de peso molecular de Lipopolisacáridos complejos. La 10 000 a 90 000. porción lípido A tal vez confiere la toxicidad. Relativamente inestables; toxicidad con frecuencia destruida con rapidez mediante calentamiento a temperatura mayores de 60ºC.

Relativamente estable; resiste el calor a temperaturas mayores de 60ºC durante horas sin perder su toxicidad. Pueden resistir al autoclave.

Altamente antígena ;estimulan al aumento de títulos de la antitoxina. La antitoxina neutraliza la toxina.

Débilmente inmunógena; los anticuerpos son antitoxina y protectores. La interrelación entre los títulos del anticuerpo y la protección de la enfermedad es menos clara que con las exotoxinas.

Convertida en toxoide antígeno, No se convierte en toxoide. no tóxico, mediante formalina, ácido, calor, etcétera. Los toxoides se emplean para inmunizar (ej., toxoide tetánico). Altamente tóxica; mortal para animales en cantidades de microgramos o menores. Dosis letal pequeña.

Moderadamente tóxica; mortal para animales en cantidades de 10 a 100 microgramos. Dosis letal muy grande.

Suele unirse a receptores específicos sobre la célula.

No se encuentran receptores específicos sobre las células.

Por lo general no produce fiebre en el hospedero.

En general produce fiebre en el hospedero por liberación de interleucina-1 y otros mediadores.

Con frecuencia se controla por genes extracromosómicos (por ejemplo, plásmido).

Síntesis dirigida por genes cromosómicos.

Específicos para ciertos tipos de función celular.

Varios efectos pero principalmente síntomas de choque generalizado o

hipersensibilidad. EXOTOXINAS BACTERIANAS Muchas bacterias gramnegativas y grampositivas producen exotoxinas de considerable importancia médica. Algunas de estas toxinas han desempeñado importantes funciones en la historia de la humanidad. Por ejemplo, el tétanos causado por la toxina del C. tetani mató a más de 50 000 soldados de las fueras del Eje en la Segunda Guerra Mundial; sin embargo, las fuerzas Aliadas, vacunaron a su personal militar contra el tétanos y muy pocos fallecieron por esta enfermedad. Se han desarrollado vacunas para algunas de las enfermedades mediadas por exotoxinas que aún son importantes en la prevención de enfermedades. Estas vacunas (llamadas toxoides: toxinas microbianas solubles, de toxicidad disminuidas por medio de tratamientos físicos y químicos.el antígeno resultante menos tóxico se llama toxoide) se elabora a partir de exotoxinas modificadas para hacerlas no tóxicas. Muchas exotoxinas constan de subunidades A y B: la subunidad B generalmente media la adherencia del complejo toxina a una célula hospedera y ayuda a la exotoxina a entrar a la célula hospedera. Las exotoxinas son difusibles y eliminadas por la célula productora al medio que la rodea, o al sistema circulatorio y tejidos del hospedero. El medio puede ser, por ejemplo, una lata de vegetales contaminada por Clostridium botulinum, o la red sanguínea, como cuando el bacilo de la difteria ( Corynebacterium diphtheriae) se desarrolla en la garganta del hombre o cuando el Clostridium tetani crece en los tejidos muertos que rodea una herida. Se ha demostrado que, al menos en cultivo, no todas las exotoxinas se difunden cuando la célula está intacta. Si la célula se lisa, la cantidad de toxina obtenida es mayor. Las extoxinas son proteínas. Pierden su toxicidad cuando se las calienta o trata con ácidos. Hay datos de que su toxicidad se debe a la configuración especial de los aminoácidos en sus moléculas. Cuando este arreglo se altera, se pierde la toxicidad y las sustancias resultantes se conocen como toxoide. Las toxinas y los toxoides tienen la propiedad de estimular la producción de antitoxinas, las cuales neutralizan las toxinas en el cuerpo del hospedero. Esto es muy importante en la protección de hospederos susceptibles de las enfermedades producidas portoxinas bacterianas. Los microorganismos patógenos a los que no se les ha demostrado que produzcan toxinas, generalmente tienen alto poder de invasión. Sin embargo, algunas bacterias tienen muy limitada la capacidad de invasión pero producen toxinas extremadamente potentes. Clostridium tetani no puede invadir ni desarrollarse en tejidos sanos, pero cuando se introduce en tejidos dañados o muertos ( en ausencia de aire, ya que es anaerobio estricto) se desarrolla y produce una toxina que causa contracciones musculares espasmódicas o tétanos, entonces e producen contracciones de las mandíbulas o "trismo"; de allí el nombre popular "risa sardónica" que se le da a la enfermedad producida por ese microorganismo. Otro bacilo anaerobio esporulado, Clostridium botulium, en raras ocaciones invade tejidos sanos o

muertos, pero bajo ciertas circunstancias, en una lata de carne o vegetales mal esterilizada produce una toxina extremadamente potente que causa enfermedad grave o la muerte cuando es ingerida por el hombre u otros animales. Debido a que las diferentes exotoxinas de las bacterias tienen una característica en cuanto a su modo de actuar; enseguida presentamos algunos ejemplos de mecanismos patógenos vinculados con las exotoxinas. Son producidos por las bacterias vivas y la extensión hacia fuera libremente en las áreas alrededor. Son agentes de gran alcance (la toxina de la difteria es 1000 veces más venenosa de la que el estricnina) y son responsables de la mayoría de los síntomas clínicos serios de ciertas enfermedades incluyendo difteria, coqueluche y tétano. LA DIFTERIA: El C. diphtheriae es un bacilo grampositivo que puede crecer sobre la mucosa de las vías respiratorias superiores o en heridas menores de la piel. Las cepas de C. diphtheriae portadoras de un bacteriófago temperado con el gen estructural para la toxina son toxígenas, producen toxina diftérica y pueden causar difteria.Muchos Factores regulan la producción de la toxina; cuando el factor limitante de la tasa de crecimiento es la disponibilidad de hierro inorgánico, se observa la máxima producción de toxinas. La toxina se secreta como una molécula de polipéptido simple (PM 62 000). Esta toxina nativa se descompone enzimáticamente en dos fragmentos A y B, reunidos por un enlace disulfuro. El fragmento B (PM 40 700) se une a receptores específicos de la célula hospedera y facilita la entrada del fragmento A (PM 21 150) al interior del citoplasma. El fragmento A inhibe el factor EF-2 de alargamiento de la cadena de péptido mediante la canalización de una reacción que produce nicotinamida libre además de un complejo adenosina-difosfato-ribosa-EF-2 inactivo. La interrupción de síntesis de proteínas alteran las funciones fisiológicas normales. Es decir la toxina diftérica, una exotoxina del C. diphtheriae infectado con un fago lisogénico específico, cataliza la ADP ribosilación del eEF-2 en las células de mamíferos. Esta modificación inactiva el eEF-2, y por tanto inhibe de manera específica la síntesis de proteínas en los mamíferos. Muchos animales ( por ej.,el ratón ) son resistentes a la toxina diftérica. Esta resistencia se debe a la incapacidad de la toxina diftérica para cruzar la membrana celular, mas que a la insensibilidad de la eEF-2 del ratón a la ADP robosilación por NAD, catalizada por la toxina diftérica. La toxina diftérica puede ser mortal en dosis de 40ng. EL TETANO: El C. tetani es un bacilo anaerobio grampositivo que produce tétanos. El C. tetani del ambiente contamina las heridas, y las esporas germinan en el ambiente anaerobio de los tejidos desvitalizados. La infección es mínima y con frecuencia inaparente desde el punto de vista clínico. Las variedades vegetativas del C. tetani producen la

toxina tetanospasmina (PM 150 000). La toxina liberada posee dos péptidos (PM 50 000 y 100 000) enlazados por puentes disulfuro. El péptido mayor se une a gangliósidos, en tanto que el péptido menor parece conferir la actividad tóxica. Esta toxina alcanza el sistema nerviosos central por transporte retrogrado a lo largo de los axones y a traves de la circulación sistémica. Actúa al impedir la liberación de un mediador inhibitorio en la sinapsis de las neuronas motoras. Como resultado se producen espasmos musculares, al inicio localizados y después generalizados. Cantidades muy pequeñas de toxinas pueden ser mortales para los humanos. En personas con un sistema inmunitario normal, el tétanos puede prevenirse mediante inmunización con toxoide tetánico. EL BOTULISMO: El C. botulinum, que causa el botulismo, se encuentra en el suelo o en el agua y puede crecer en los alimentos (enlatados, empacados al vacío, etc.); en condiciones anaerobias produce una toxina muy potente (la más potente que se conoce). Es termolábil y se destruye con suficiente calor. Existen diferentes tipos serológicos de toxina. Los tipos A,B y E se vinculan mas comúnmente con la enfermedad humana. La toxina se absorbe en le intestino y alcanza los nervios motores, donde impide la liberación de acetilcolina en la sinapsis y en las uniones neuromusculares. Suprime la contracción muscular y se produce parálisis. La toxina botulínica b es una de las toxinas mas letales que se conocen, y la causa más seria de envenenamientos por alimentos. Un componente de esta toxina es una proteasa que parece que se adhiere sólo a la sinaptobrevina; de esta manera inhibe la liberación de la acetilcolina en la unión neuromuscular y podría ser fatal, dependiendo de la dosis ingerida. BIBLIOGRAFIA MICROBIOLOGIA MEDICA, de Jawetz, Melnick y Adelberg. MICROBIOLOGIA, Pelczar. BIOLOGIA, Alvin Nason. BIOQUIMICA DE HARPER, Robert K. Murria, Daryl K. Granner, Meter A. Mayes, Victor W. Rodwell. http://www.casadevacinasgsk.com.br/bac_exotoxinas.asp

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