FACTORES ETIOLÓGICOS ASOCIADOS CON LA FISURA LABIO PALATINA NO SINDRÓMICA Ethman Ariel Torres Liliana Otero M. INTRODUCCIÓN Las causas de las fisuras orofaciales son complejas e involucran factores genéticos y del medio ambiente. Los genes involucrados en esta anomalía interfieren con el desarrollo craneofacial normal por esta razón el conocimiento de su fisiopatología conlleva aun mejor entendimiento de los mecanismos involucrados en la neoformación y crecimiento de las estructuras que hacen parte del cráneo y la cara. El desarrollo facial normal comienza con la migración de las células de la cresta neural que se combinan con las células mesodérmicas para establecer el primordio facial. El crecimiento del primordio facial a partir de células indiferenciadas que se convierten finalmente en estructuras finamente detalladas de la cara y el cráneo está regulado genéticamente. Estos procesos dependen de moléculas de señalización, factores de transcripción y factores de crecimiento. Hasta el momento se han identificado varios genes que intervienen en el desarrollo craneofacial , particularmente en la neoformación de maxilares y labios (TGFA , END1 , RARA , TGFB, SKI , MSX1, DLX1/2, PITX2 , PAX 9 , AP2 , TTF2 )(26 ). La lista de genes involucrados en este proceso crece diariamente y esto refleja la complejidad de los mecanismos involucrados en este crecimiento y en la genética de las fisuras orofaciales. Cuando la estructura o la función de alguno de estos genes está alterada, se puede presentar una fisura orofacial. La genética y la embriología sugieren que las fisuras del paladar duro involucran mecanismos diferentes a las fisuras que afectan el paladar blando. Hasta el momento los estudios sugieren que aproximadamente el 70% del labio fisurado con o sin paladar es de origen no sindrómico. El 30% de casos sindrómicos pueden ser subdivididos en anomalías cromosómicas, síndromes mendelianos, teratogénicos y síndromes no categorizados. Las anomalías cromosómicas identifican cinco regiones en las cuales existe una frecuencia significativamente mayor de las fisuras asociadas con deleciones específicas (4p16-14, 4q31-35 o 1q25), o con duplicaciones (3p26-21 o 10p15-11), o con deleciones y duplicaciones asociadas al cromosoma X (30,31). Esto sugiere que muchos genes están asociados al desarrollo craneofacial y que las fisuras, son una demostración fenotípica de la alteración de este desarrollo. Aproximadamente 300 síndromes presentan fisuras orofaciales dentro de sus características clínicas, pero el síndrome de Van der Woude es de particular interés debido a que sus características fenotípicas son muy similares a las del labio y /o paladar no sindrómico. Los factores genéticos en las fisuras orofaciales se han establecido a través de los análisis de segregación, asociación y ligamiento, así como también en los estudios de gemelos; sin embargo algunos factores ambientales parecen interactuar con determinados genes para producir esta patología. El propósito de este artículo es describir los factores genéticos y del medio ambiente que han sido asociados a la fisura labio palatina No sindrómica, y establecer algunas pautas terapéuticas para el manejo de esta patología.

GENÉTICA DE LAS FISURAS OROFACIALES: La naturaleza de la contribución genética en la etiología del labio/paladar no sindrómico sigue siendo hoy en día muy discutida. Al respecto algunos investigadores han sugerido un modelo de herencia multifactorial, mientras que otros sugieren un modelo autosómico dominante con o sin contribuciones multifactoriales, y otros autores proponen un modelo oligogénico. Los estudios de ligamiento y de asociación en casos de labio/paladar fisurado no sindrómico han sugerido diferentes locus para fisuras sobre diferentes regiones cromosómicas tales como 2p, 4q, 6p, 17q y 19q. Recientemente diferentes grupos han investigado la localización de un gen putativo para labio/paladar fisurado sobre el cromosoma 6 denominado OFC1. Sin embargo estos estudios han arrojado resultados controvertidos. Korman-Bortolotto y col en 1990, encontraron aberraciones cromosómicas en el brazo corto del cromosoma 6. Más recientemente Davies y colaboradores en 1995, designaron un locus para fisuras dentro de la región 6p24.3 cerca de los genes HGP22 y AP2, los cuales potencialmente están involucrados en el desarrollo facial. Por otra parte el locus HLA localizado en 6p 21.3 ha provisto resultados positivos y negativos. Blanton y colaboradores en 1.996, encontraron heterogenicidad genética para pacientes con labio/paladar fisurado en la región cromosómica 6p23 y otros estudios han confirmado estos hallazgos. Ardinger y colaboradores describieron una asociación entre el locus para TGFA, situado en el brazo corto del cromosoma 2, en la región 2p13, y el labio/paladar fisurado. Este locus ha sido convencionalmente denominado OFC2. La asociación con el alelo C2 del locus del TGFA ha sido confirmada por algunos autores, pero no por otros. Los resultados controvertidos a cerca del TGFA pueden ser producto del pequeño número de familias analizadas o de la heterogenicidad genética mostrada también en estos pacientes. Otros autores recientemente han demostrado una fuerte asociación entre las madres fumadoras y una variante genética del TGFA como un factor de riesgo para el desarrollo de la fisura. Según un estudio realizado por Farrall y Holder en 1992, muchos locus pueden contribuir a la formación de una fisura orofacial. Cuatro de siete diferentes genes, podrían estar involucrados en el desarrollo de esta malformación. En recientes investigaciones un análisis de segregación compleja examinó una muestra de 636 recién nacidos con labio y/o paladar fisurado que habían sido registrados en el noroeste de Italia. Los autores de este estudio propusieron un modelo de dos locus con un locus dominante y otro locus que puede ser modificado por el medio ambiente. Se ha propuesto también un efecto interactivo que involucra dos locus uno localizado en el cromosoma 6p23 y otro en el cromosoma 2p13 estas dos regiones cosegregan con la malformación de una fisura orofacial en 30 de 38 familias analizadas. Sin embargo aún no se ha encontrado la naturaleza de la interacción de estos dos genes. Murray en 1995, sugirió un papel primario para el gen OFC1/6p y para OFC2/2p13 una función moduladora del estado de la fisura. Sin embargo aún no es claro como interactúan estos genes localizados en estas regiones cromosómicas. Stein y colaboradores, en 1995 investigaron el posible papel de 23 diferentes genes que codificaban para factores de crecimiento, para colágeno, y para genes homeóticos que causaban labio y paladar fisurado. En este estudio se encontró una fuerte evidencia que mostraba el papel de BCL3, un protoocogen mapeado en 19q13.2, para 17 familias de las 39 familias examinadas. Estos autores asumen la heterogenicidad genética y este locus adicional ha sido convencionalmente denominado OFC3. Otros estudios realizados recientemente han encontrado resultados positivos para BCL3 en la fisiopatogenia del labio y paladar fisurado. Por otra parte los estudios de asociación y ligamento también reportan una región positiva para fisuras orofaciales en el brazo largo del cromosoma 4 en el locus

localizado en el área 4q25-4q31.3, y en el cromosoma 17 en la región 17q21.1. Este último locus parece contener los genes que codifican para RARA (receptor Alfa para el Acido retinoíco). MODELO ANIMAL Otros locus candidatos para el labio y paladar fisurado han sido propuestos basados en modelos transgénicos de ratón con fisuras. Mientras muchos ratones mutantes incluyen fisuras del labio y paladar como parte de su fenotipo, los mejores candidatos para establecer una comparación válida con las fisuras de los humanos son aquellos en los cuales las fisuras aparecen sin otra anormalidad. Estas incluyen CRS1, CRS2, CPS-1, DCP-1, DCP2. Para que un gen sea fuerte candidato de fisura debe resultar en un fenotipo de fisura en el ratón transgénico y ser expresados en un tiempo crítico y en un tejido relevante al desarrollo del labio y paladar. Los tres mejores ejemplos de estos son: MSX1, TGFB3 y AP-2 en los cuales la expresión genética soporta el papel de estos genes en el desarrollo craneofacial de los ratones transgénicos. Para MSX1 el resultado de la descendencia en los ratones transgénicos es el 100% e incluye fisura palatina. En humanos la deleción de MSX1 está presente en del síndrome 4p, el cual comúnmente incluye fisuras orofaciales. Cuando se observa el comportamiento del gen TGFB3 en los ratones transgénicos, éstos presentan su fenotipo con fisura palatina. Además recientes publicaciones muestran el papel exógeno del TGFB3 en su capacidad para inducir fusión palatina en los pollos que normalmente presentan una fisura. De otro lado, en el caso del gen AP-2, la descendencia de ratones transgénicos resulta en alteraciones estructurales mas generalizadas. Recientemente, los experimentos en ratones transgénicos han sugerido el gen endotelina 1 como posible candidato del locus OFC1 y han sugerido que este gen, junto con el factor de transcripción dHAND y MSX1 forman una cascada de signos que regulan el desarrollo de las células mesenquimatosas de la cresta neural. IDENTIFICACION GENÉTICA Un procedimiento alternativo para identificar factores genéticos en la fisura no sindrómica es estudiar un desorden que exhiba un claro patrón mendeliano de herencia y que sea muy cercano al fenotipo que presenta el labio/paladar no sindrómico. De los aproximadamente 300 desordenes mendelianos que incluyen labio y paladar fisurado el 50% son autosómicos recesivos, el 40% son autosómicos dominantes y el 10% son ligados a X. Aproximadamente 30 genes han sido clonados de humanos donde existen disturbios genéticos que pueden inducir una fisura como parte de su fenotipo. Uno de los mejores modelos mendelianos para el labio y paladar fisurado no sindrómico es el síndrome de Van Der Woude, que es un desorden autosómico dominante caracterizado por fisuras labiales paramedianas en la labio inferior, fisura labial, con o sin paladar fisurado, paladar fisurado aislado, y ocasionalmente hipodoncia. El desorden no tiene otra anomalía craneofacial y esta asociado con inteligencia normal. Los genes que codifican para este síndrome se encuentran localizados en el locus 1q32, pero aún no han sido identificados. Esta identificación contribuirá a un mejor entendimiento de la forma como los genes juegan un papel importante en el desarrollo craneofacial.

INTERACCIONES DEL MEDIO AMBIENTE Un componente ambiental para la fisura ha sido reconocido por muchos autores. Las deficiencias nutricionales han sido asociadas con el labio y paladar fisurado. Además de teratógenos causantes de fisuras como la fenitoína, el ácido valproico y la talidomina. Otras exposiciones más comunes como el alcohol materno, el cigarrillo y la exposición de la madre a pesticidas también pueden producir labio y paladar fisurado. Estas exposiciones son importantes porque sugieren una alteración de la vías metabólicas involucradas en el crecimiento y desarrollo craneofacial. Los corticoesteroídes los estrógenos y algunas otras drogas están también involucrados en la etiopatogenia del labio y paladar fisurado. Los estudios epidemiológicos soportan un papel muy importante del medio ambiente en la producción de fisuras, especialmente en regiones de estrato socioeconómicos bajos. En Filipinas la incidencia del labio y paladar fisurado es de 1 en 500 en las poblaciones indigentes mientras que es de 1 en 1000 en los filipinos nativos que viven en áreas de estrato socio-económico alto. El área geográfica y la raza también pueden contribuir directamente a la etiología de estas fisuras. Aunque la interacción del medio ambiente y los genes en la etiopatogenia del labio y paladar fisurado aún no esta totalmente aclarada diversos estudios han reportado un efecto positivo entre las madres fumadoras y TGFA. Otros estudios reportan interacciones entre el alcohol y factores nutricionales con el MSX1 y TGB3 adicionalmente al TGFA. El síndrome de alcohol fetal puede incluir fisuras en el labio y/o paladar como parte de su fenotipo. La vitamina A y sus congéneres tales como el acutano son conocidas por inducir anomalías craneofaciales. Otros estudios sugieren que el suplemento con ácido fólico puede reducir la incidencia de la fisura, sin embargo esos datos aún son objeto de controversia. Otros factores de riesgo incluyen estrogénos ambientales o dioxinas ,las cuales se unen a receptores nucleares endógenos que sirven como factores de transcripción la dioxima y el ácido retinoíco también alteran la expresión del TGFB3 y produce efectos teratogénicos fuertes en el humano. TEORIAS ACERCA DE LA FISIOPATOLOGIA DEL LABIO Y PALADAR FISURADO. Aunque está demostrado que en la etiología del labio y el paladar fisurado intervienen los genes y el medio ambiente, la forma como lo hacen aún no es clara. Al respecto se han formulado diferentes hipótesis: -Una mutación en el gen HOXA2 impide al músculo hiogloso descender y en esta forma se produce la fisura. Este hecho es real para ratones, además en estos animales el LHX-8 ocasiona falta de contacto entre los pilares palatinos. -El aumento en el ácido retinoíco impide la expresión de algunos genes involucrados en el desarrollo temprano del crecimiento craneofacial. -La interacción del cigarrillo con una variante alélica del TGFB3 y del alcohol con MSX1 han sido postuladas también como factores importantes para el desarrollo del labio y paladar fisurado. PALADAR FISURADO AISLADO El paladar fisurado aislado es menos frecuente que el labio y paladar fisurado porque la prevalencia es de aproximadamente 6.5 en 10.000 nacimientos. El modo de herencia del paladar fisurado no sindrómico todavía no es claro, aunque muchos estudios han demostrado una agregación familiar. Christiansen y colaboradores en 1996 proponen

además etiologías diferentes para el labio y paladar fisurado que involucra paladar duro del que involucra paladar blando únicamente. Recientemente Clemente y colaboradores en 1997 reportan los resultados de un análisis de segregación complejo hecho en 357 familias con recién nacidos consecutivamente con paladar fisurado aislado no sindrómico registrados en el noroeste de Italia. Ellos demuestran un locus que contiene un gen recesivo con baja penetrancia. Interesantemente estudios previos han demostrado una asociación significativa entre los alelos del TGFA y CPO. Sin embargo estudios de asociación entre TGFA y paladar fisurado aislado, no demuestran estos resultados. Otros autores han postulado un locus en la región 2q13, en el locus 6p23-24 y en el locus 2q32. CIGARRILLO Y ALCOHOL COMO FACTOR DE RIESGO DE LABIO Y PALADAR HENDIDO. MECANISMO MOLECULAR DE LA TOXICIDAD DEL ALCOHOL. El consumo de alcohol constituye uno de los principales problemas de la salud pública ya que produce alteraciones en casi todos los órganos y en el desarrollo de los fetos, como, el síndrome alcohólico fetal. Este síndrome aparece en hijos de madres alcohólicas y se caracteriza por alteraciones faciales, retraso mental, y alteraciones en el comportamiento. Con los adelantos en biología molecular se han reproducido gran parte de las alteraciones del síndrome de alcoholismo fetal en descendientes de ratas hembras alcohólicas y mediante la utilización de estos animales y cultivos celulares de células neuronales se estudia la toxicidad del etanol durante el proceso de desarrollo. Así se determino que el incremento en la producción de radicales libres, procesos de lipoperoxidación y estrés oxidativo se ve implicado en los mecanismos de la toxicidad del etanol, principalmente a nivel hepático. Estudios recientes indican que el consumo de alcohol induce una isoforma del citocromo P450 (CYP2E1) en hígado, que seria responsable de la producción de radicales libres. Trabajos de laboratorio han demostrado que la exposición al alcohol durante el desarrollo de cerebro, daña los astrocitos corticales tanto funcional como estructuralmente. Las células astrogliales son responsables de guiar la migración neuronal, promover el crecimiento de las neuritas y regular la captura e inactivación de ciertos neurotransmisores e iones, además, que los astrocitos liberan durante su desarrollo diferentes neurotrofinas que parecen esenciales para la supervivencia y migración neuronal. De tal modo se propone que un daño en las células astrogliales puede producir alteraciones en la sintesis, secreción, expresión y distribución final de algunas neurotrofinas y/o sus receptores, así como de algunas Moléculas de adhesión celular tales como los NCAM. Estos resultados son de interés, ya que muestran el efecto del alcohol sobre la embriogénesis y en especial sobre la migración neuronal. La migración de estas células, como las de la cresta neural puede producir alteraciones craneofaciales cuando no se lleva a cabo normalmente. Un ejemplo de esto son los síndromes treacher collins y goldenhar. Estudios de laboratorio han mostrado que estas células posean múltiples receptores para interacciones con Moleculas de matriz extracelular y que de esta capacidad de adhesión y relación dependen muchos de los procesos de la embriogenesis. CONSUMO DE ALCOHOL COMO FACTOR DE RIESGO PARA LABIO Y/O PALADAR HENDIDO. Diversos estudios en los últimos años, han tratado de buscar una asociación entre el consumo de alcohol en la madre gestante durante los primeros meses y la presencia

de hendiduras orofaciales. Sin que se demuestre una asociación directa, esto dependería de la dosis de consumo y varios factores adicionales. Munger y Romitti, 1996, universidad de Iowa, realizaron un estudio de casos y controles para establecer la asociación entre el uso de alcohol materno y el riesgo de hendiduras orales. Los resultados se obtuvieron de 302 pacientes controles, 118 con labio hendido, 56 con paladar hendido, 51 labio hendido más malformaciones y 62 paladar hendido más malformación. Encontrando una asociación con labio aislado que se incrementaba según la frecuencia de tomar, 1-3 tragos por semana, (1.5 veces). 410 tragos por semana (3.1 veces), y mas de 10 tragos por semana (4.7 veces). De tal manera que ellos no encontraron asociación entre consumo de alcohol y paladar aislado o niños con múltiples defectos, pero si con labio hendido con o sin paladar hendido. Gary Shaw y Lammer en 1999, investigaron si el consumo de alcohol materno periconcepcional incrementaba el riesgo de niños con hendiduras orofaciales, en un estudio de casos y controles en niños de California nacidos durante 1987- 1989, la información de consumo de alcohol se obtuvo mediante entrevistas telefónicas a madres de 731 niños con hendiduras orofaciales y 734 madres control de niños sin malformaciones. Los resultados mostraron que 31 % madres control y 42% madres de niños con hendidura, reportaron haber ingerido bebidas alcohólicas 1 mes antes concepción y tres meses después de la concepción , sin que se muestre riesgo de que los niños nazcan con hendiduras, sin embargo las madres que reportaron mas de 5 tragos por ocasión, comparadas con las que no tomaron si mostraron un incremento en el riesgo de que los ñaños nacieran con labio hendido, concluyendo que un alto consumo de alcohol incrementa los riesgos de hendidura y en especial de labio hendido. Lorente y Cordier en 2000, examinaron la relación entre consumo de alcohol y tabaco durante el primer trimestre de embarazo y la presencia de hendiduras orales, los datos se obtuvieron de varios centros europeos en un estudio de casos y controles que incluyo 161 niños con hendiduras orales y 1134 infantes controles. El análisis multivariado mostró un riesgo incrementado de paladar hendido con el consumo de alcohol (OR 2.28, 95 % CI= 1.07, 3.04) se establecieron dos categorías para el consumo de alcohol, mas de 70 gramos y menos de 70 gramos. Natsume, Kawai, 2000, determinaron los factores de riesgo para labio y paladar hendido, en un estudio de casos y controles, evaluaron a 306 madres sobre sus preferencias alimenticias durante los primeros meses de embarazo, en donde se incluía el consumo de alcohol, comparadas con otras 306 madres de niños sanos que vivían en el mismo entorno y condiciones, ellos a diferencia de otros estudios encontraron que las madres de niños con hendidura consumieron menos alcohol que la de niños sanos, 236 comparadas con 199 , p=0.001. sugieren la integración de varias muestras para un mejor entendimiento de los resultados. EL CIGARRILLO COMO FACTOR DE RIESGO DE LABIO Y PALADAR HENDIDO. El cigarrillo contiene al menos 55 elementos carcinogénicos, algunos de estos requieren bioactivación para llegar hacer carcinogénicos, existiendo en algunos casos un balance entre activación metabólica y desintoxicación que depende de cada individuo y que determina el riesgo. La fase uno de este proceso se da por un proceso de oxigenación por parte de las isoformas del citocromo P450, esto resulta en la formación de epoxidos reactivos químicos que tienen el potencial de iniciar, o promover la mutagénesis, carcinogénesis, o teratogénesis El efecto del fumar durante el embarazo se ha investigado en los últimos años, esto se ha asociado con el hecho que los niños nazcan con bajo peso (Kullander and Kallen,

1971.Kramer1987) nacimientos pretermino (Simpson 1957) muertes perinatales (Ericson 1991). Además de afectar el sistema neurocognitivo del niño y su desarrollo psicomotor. La realización metodológica de estos estudios ha sido difícil y los resultados diversos, teniéndose claro que la prevención de fumar durante el embarazo es primordial. Wang , Tager, 1997, realizaron un estudio prospectivo de cohortes, para examinar la relación entre nacimientos pre-término y alteraciones en el desarrollo del niño con la intensidad y tiempo de madres fumadoras activas y pasivas, estimado mediante autoreportes y las concentraciones de cotinina en la orina materna durante etapas de gestación,, temprana, media y tardía. El estudio de cohorte incluyo 740 madres blancas e hispánicas que recibieron sus controles prenatales en el hospital materno de Boston entre 1986 y 1992. Cada visita antenatal se le realizaba una encuesta a la madre sobre si era fumadora activa o pasiva y se median las concentraciones de cotinina en la orina. Los resultados mostraron una relación significativa inversa entre las concentraciones de cotinina en la orina materna y el tamaño del niño al momento del nacimiento, siendo la relación menos clara, cuando solo se comparo con el autoreporte de la madre. Al momento del nacimiento un incremento en 1000 ng de concentraciones de cotinina en la orina fue asociado con una reducción en peso de 59 a 9 gramos, reducción en longitud de 0.25 a 0.05 y 0.12 +_ 0.03 en reducción de circunferencia de la cabeza, respectivamente. En el caso de fumadoras pasivas, las pequeñas diferencias no permiten dar conclusiones, ellos concluyen que el prevenir y reducir que las madres fumen durante el embarazo tiene un efecto positivo sobre el tamaño del niño al nacimiento. Existiendo aun controversia si el fumar durante el embarazo puede causar malformaciones congénitas especificas, se ha estudiado especialmente los efectos en el pulmón y la presencia de hendiduras orofaciales. Los resultados de la investigación epidemiológica que ha buscado una posible asociación entre el fumar durante el embarazo y el riesgo de fisuras orales ha sido inconscitente ,se han realizado diversos estudios, desde 1972 por Andrews y Mcgary en un total de 30 casos y encontrando un riesgo relativo de 2.4 . La inconsistencia de estos estudios es debida a las limitaciones epidemiológicas y lo difícil de medir el uso del tabaco, además de la heterogeneidad genética de la población y diversidad de patologías presentes en estos pacientes.(8). Shawt et al. 1991. En estudio de casos y controles, 731 casos y 734 controles, encontraron riesgo relativo de la siguiente manera: .Labio y paladar hendido: 348 pacientes, si fumaban de 1-9 cigarrillos por día OR 1.6 (1.2-2.3) y si fumaban mas de 20 cigarrillos por día OR= 2.1. . Paladar hendido aislado: 141 pacientes, 1-9 cigarrillos día OR= 1.4 (0.9-2-3) y si fumaban mas de 20 cigarrillos día OR= 2.2 (1.1-45) . Labio y paladar + malformación: 99 pacientes, 1-9 cigarrillos día OR= 1.3 (0.7-2.2) y si fumaban mas de 20 cigarrillos día OR= 1.7 (0.7-4.1) . Paladar aislado + malformación: 74 pacientes, 1-9 cigarrillos día OR= 0.99 (0.5-1.9) Y si fumaban mas de 20 cigarrillos día OR= 1.4 (0.5, 3.8). (9). Susan Lief y olshan, 1999, en un estudio de casos y controles evaluaron los efectos del consumo de cigarrillo por mujeres embarazadas durante el primer trimestre de embarazo con la presencia de hendiduras orales en sus hijos, incluyeron otros factores como dieta, suplementos de hierro, y antecedentes de labio y paladar. Los datos se obtuvieron de 3.774 madres atendidas entre 1976 y 1992 por la unidad de epidemiología en las areas de Boston, Massachusetts y Pennsylvania. Niños con labio hendido (n= 334) , paladar y labio (n=494) , paladar hendido ( n=244), labio hendido + otra malformación (n=58), labio y paladar +malf (n=140) , y paladar + malf ( n=209), los controles fueron niños con malformaciones que no se relacionan con cigarrillo. No se encontró una asociación directa, pero si una respuesta dosis positiva

para niños con labio y paladar hendido que dependía de cantidad de cigarrillos así: para fumadoras leves (1-14 cigarrillos día) OR=1.09 (95% CI: 0.6-1.9) , Fumadoras moderadas (15-24 cigarrillos día ) OR= 1.84 (95% CI= 1.2, 2.9 ) Y Fumadoras severas ( mas de 24 cigarrillos día) OR= 1.85 (95% CI: 1.0- 3.5). Kallen, 1997. Investigo la posible asociación entre fumar durante el embarazo y la presencia de hendiduras orales, el estudio fue realizado usando registros de salud de Sweden de infantes nacidos con hendiduras orales (N=1834) que se seleccionaron de 1.002.742 niños nacidos entre 1983 y 1992 con datos de exposición al cigarrillo conocidos. Encontrando una asociación estadística significativa, la asociación entre fumar durante el embarazo y la presencia de labio hendido con o sin paladar hendido , OR= 1.16 (95%CI : 1.021.32) y para casos de paladar hendido aislado OR= 1.29 (95% CI: 1.08-1.54). De tal manera que este estudio basado en gran cantidad de casos si muestra que el fumar durante el embarazo se asocia con un incremento de riesgo de labio y paladar hendido. Se considero como fumadora en este estudio la madre que fumaba más de 10 cigarrillos al día. El estudio de Lorente y Cordier, realizado en 161 niños mostró un incremento del riesgo a tener niños con labio hendido, con o sin paladar hendido OR= 1.79 (95% CI= 1.07-3.04) de igual manera que encontró riesgo con el consumo de alcohol. Wyszynski , 1997, realizó un meta-análisis de estudios publicados entre 1966 y 1996 que fueran de casos y controles o de cohortes, se seleccionaron 11 estudios y el OR promedio de los estudios fue el siguiente: labio y paladar hendido 0R=1.29 (95% CI= 1.18-1.42) y para paladar hendido OR=1.32 (95% CI=1.10-1.62). Este meta-análisis sugirió una pequeña pero significativa asociación, entre fumar durante el primer trimestre de embarazo y el riesgo de tener un niño con labio y/o paladar hendido. El ultimo reporte a este respecto lo obtenemos de la universidad de Boston, Wyszynsky 2002, evalúo la relación entre consumo de cigarrillo por mujeres embarazadas y el riesgo de tener un niño con hendidura oral, diseño un estudio de casos y controles consistente de 2029 casos de niños con hendiduras orales no sindrómicos y 4050 controles no malformados nacidos en 1997. Encontrando una asociación de entre cigarrillo materno y hendiduras orales de. OR=1.16 (95% CI= 1.01- 1.33), muy similar a los resultados de nacidos en 1996 que reporto un OR= 1.33 (95% CI= 1.21-1.46). Ellos concluyen que el fumar durante el embarazo es solo un factor de riesgo menor para hendiduras orales. FACTORES SOCIODEMOGRÁFICOS ASOCIADOS A FISURA LABIO PALATINA El labio y paladar fisurado es más común en hombres que en mujeres en una razón de 2 a 1. Sin embargo otros estudios han demostrado mayor incidencia de paladar fisurado en mujeres que en hombres. Por razones desconocidas, el labio y paladar fisurado es más común en el lado izquierdo de la cara que en el lado derecho. En cuanto a la prevalencia del labio y paladar fisurado sigue distintos patrones de distribución étnica, ocurriendo más frecuentemente en Blancos y Mestizos y con menor frecuencia en Negros. Según la investigación realizada por Melnick y Col, esta entidad ocurre frecuentemente en la población de Asia, América Latina con una proporción de (1:500), siguiendo la población Europea (1:700) y en menor porcentaje en la población Africana (1:1000). En cuanto a la etiología de esta entidad aún no esta bien establecida, puesto que no hay un único factor causal y las diferentes investigaciones reportan que muchos factores contribuyen a la aparición de la malformación; por esta razón se dice que tiene una etiología Multifactorial ya que intervienen tanto factores genéticos (herencia), como factores del medio ambiente. Numerosas investigaciones en cuanto a la etiología del Labio y Paladar Fisurado establecen correlación positiva entre factores sociodemográficos. Historia de

embarazo, deficiencia de nutrientes, enfermedades infecciosas con la Hendidura de Labio y Paladar, los cuales, implicarían que los factores ambientales, a que está expuesta la madre durante el embarazo juegan un papel importante en la etiología de esta malformación. Algunos estudios han demostrado que factores tales como la exposición al cigarrillo en el embarazo, o la deficiencia de vitaminas incrementan el riesgo de hendiduras en los hijos. Varios reportes han mostrado que el suplemento de algunas vitaminas como la B6 y el Ácido Fólico durante el primer trimestre de embarazo, reducen la aparición de la fisura del labio y paladar hendido. Muchos agentes teratogénicos que afectan a la madre durante el embarazo son llamados agentes causales de las hendiduras. La ingesta de cortisona durante el primer trimestre de embarazo, ha demostrado que tiene una alta incidencia en la formación de la fisura, así como también el uso de anticonvulsionantes, salicilatos, vitamina A, Aminopterina, Busulfan, Solventes orgánicos, Exposición de la materna al cigarrillo, Hipoxia, enfermedades como la Rubeola y Diabetes Mellitus durante el primer trimestre de embarazo, así lo demuestran los estudios de laboratorio realizados en ratones, en los cuales al administrarse vitamina A en grandes cantidades durante la semana 15 a18 de embarazo reportaban una alta asociación con la formación del labio y paladar fisurado. Estos son algunos de los agentes y factores que juegan un papel importante en la formación de la fisura del labio y paladar. Otras variables que tienen alta incidencia en el labio y paladar hendido incluyen: edad materna y paterna, ocupación de la madre o el padre, grupo étnico, clase social, lugar de residencia, género y consanguinidad. Amidei, Hamman y col, realizaron un estudio teniendo en cuenta la prevalencia del labio y paladar fisurado en Colorado según el género, grupo étnico y la variación geográfica, encontrando que el género masculino presentaba una mayor incidencia, y la raza blanca en cuanto al grupo étnico, presentó la mas alta incidencia de labio y paladar fisurado y en cuánto a la variación geográfica, el mayor porcentaje de labio y paladar fisurado se dio en el área no metropolitana. En otros estudios realizados por Loffredo, Yunes y col. En el cual analizaron 450 casos, establecieron la asociación del labio y paladar fisurado con las siguientes variables: lugar de residencia de la madre (urbana o rural), polución, enfermedad parenteral (enfermedad de la madre en los 4 primeros meses de gestacion), ingesta de drogas durante este período, herencia, hábitos como el cigarrillo y el alcohol, exposición de la madre a rayos X. Con respecto al labio y paladar fisurado los factores de riesgo mas relevantes fueron herencia, (r=4.96), epilepsia en la madre (r=2.39) e ingesta de drogas tales como sustancias antinflamatorias, en los primeros 4 meses de embarazo (r=2.59) demostrando así la relación de los factores sociodemográficos con el labio y paladar fisurado. Cristensen y col. Realizaron un estudio en el cual mostraron que la recurrencia del labio y paladar fisurado, no estaba relacionado con el cambio de residencia de la madre, pero si demostró diferencias estadísticamente significativas con el cambio de conyugue, el cual redujo el riesgo en la madre de tener un segundo hijo con este defecto. Pérez, Molina, Alfaro y col. Determinaron la prevalencia del labio y paladar fisurado con algunos factores de riesgo, como antecedentes de otras malformaciones en la familia y amenaza de aborto durante el embarazo soportando el papel de la herencia en la etiología multifactorial del labio y paladar fisurado. Otros estudios han demostrado que el incremento en la edad materna (madres entre 35 y 40 años), está asociado con un incremento en el riesgo de la presencia de hendiduras y otras anormalidades, sin embargo el efecto de la edad materna no tuvo significancia estadística con hendiduras aisladas. En otros estudios la edad materna y el bajo peso del infante al nacer fueron asociados con hendiduras sindròmicas pero no

con hendiduras no sindrómicas, aunque Czeizel y Tusnadi, reportaron un incremento significativo de hendiduras no sindròmicas en niños con bajo peso al nacer. Estos mismos autores en 1971, también investigaron los efectos del orden de nacimiento de los hijos, encontrando que los primeros hijos tenían mayor riesgo de tener la hendidura de labio y paladar no sindrómica, sin embargo otros investigadores (Emmanuel y col.1.973, Cheng 1.974), no encontraron tal correlación. Jonesy col, estudiaron el efecto de los niveles de Corticoesterona materna y su influencia en la aparición de hendiduras en ratones, encontrando que el incremento en los niveles de esta hormona juegan un papel importante en la formación de las fisuras orofaciales en ratones. Los agentes teratògenos usados en este estudio fueron el aloperidol (HAL),ácido 2,4,5tricoro fenoxiacètico (2,4,5-t) y la fenitoìna (PHT), de èstos la fenitoìna fue la mayor inductora del labio y paladar fisurado ya que eleva el nivel de corticoesterona en el plasma en animales maternos. Estas exposiciones son muy importantes porque sugieren una alteración de las vías metabólicas involucradas en el crecimiento y desarrollo craneofacial del feto. Otros estudios, como el realizado en Tailandia de 1989 a991, han reportado asociación del labio y paladar fisurado en la ingesta de drogas y analgésicos con un porcentaje de 52.74%. También se ha demostrado una alta incidencia de labio hendido en infantes expuestos al anticonvulsionante Idantoin, y también se ha demostrado en infantes expuestos al Trimetradione y Acido Valproico. Las variaciones en la concentraciòn de oxigeno del aire inspirado de la materna se ha visto que tiene un efecto significativo sobre el labio hendido. La hipoxia se ha visto que afecta la proporción de crecimiento de las prominencias faciales embrionarias. El alcohol debido a su efecto sobre la migración y diferenciación de las células de la cresta neural, también ha sido sugerido como un factor etiológico. La hormona de crecimiento también ha sido asociada con labio y paladar hendido. Otra de las teorías es el papel que juegan los factores nutricionales en el desarrollo del labio hendido pero esto ha sido difícil de demostrar. Por medio de las investigaciones que se han realizado en modelo animal para probar esta teoría se ha demostrado que esta deficiencia disminuye el crecimiento de los procesos faciales embrionarios conduciendo a proporciones elevadas de labio hendido en ratas. PLAN DE TRATAMIENTO INTERSDISCIPLINARIO EN FLPNS FASE I: NACIMIENTO- 18 MESES. El manejo del paciente se inicia con la atención inmediata a las necesidades del recién nacido, en estos niños se observan trastornos de alimentación, que dificultan una nutrición adecuada, por lo que parte de la labor es enseñar a la madre como alimentar a su bebé y realizar una higiene adecuada en la hendidura. Solo se utilizan placas obturadoras pasivas, cuando la hendidura es demasiado grande, e imposibilita una alimentación adecuada, en la mayoría de los pacientes se inicia con manejo de técnicas de lactancia materna y remisión a los demás integrantes del grupo interdisciplinario. El tratamiento ortopédico en esta edad continúa siendo objeto de controversia. En la literatura se encuentran numerosos reportes de utilización de ortopedia prequirúrgica en esta edad. Desde 1950, Mc Neil preconizó el uso de aparatos ortopédicos en el tratamiento inicial prequirúrgico de niños con labio y/o paladar fisurado, con el

propósito de guiar los segmentos separados hacia una correcta configuración del arco. Actualmente se considera que estos métodos ofrecen menos ventajas a largo plazo de lo que se pensaba, por lo que en la actualidad no son muy empleados. De igual modo algunos centros utilizaron injertos óseos en estas edades y actualmente existe el convencimiento casi unánime, de que los injertos primarios del proceso alveolar están contraindicados, ya que tienden a interferir con el crecimiento posterior. Los defensores de esta técnica, aseguran que al utilizarlos se previene el colapso de la zona anterior y permiten la adecuada erupción de todos los dientes, pero los resultados muestran que son más los efectos adversos provocados, que los resultados positivos obtenidos, razón por la cual, no se manejan en esta clínica. Durante la primera fase se constituye en el primer acercamiento del grupo con el paciente y su familia, se busca despejar todos los temores y brindar confianza y asesoría en las dudas que se presenten a los padres, mediante asesoría genética y psicológica. FASE II: FASE DE DENTICION TEMPORAL. El tratamiento durante esta fase del desarrollo dental tiene como objetivo fundamental establecer y mantener una adecuada salud bucal. Se debe manejar una meticulosa higiene oral diaria e insistir en el papel de los padres en este campo, se realizan visitas cada tres o cuatro meses que permitan al odontólogo interceptar los signos de daño. Este régimen preventivo se mantiene durante todas las fases de manejo del paciente y debe ser un objetivo común de todos los integrantes del grupo. El esquema de prevención ha de ser individual para cada paciente, según la susceptibilidad y el daño ocasionado a las estructuras dentarias (alteraciones en la estructura del esmalte: hipoplasias, hipocalcificaciones). Otro aspecto que debe ser considerado es la presencia de dientes supernumerarios, evento muy frecuente en estos pacientes. Estos dientes deben ser extraídos, cuando ocasionan apiñamiento o interferencias con la erupción dental normal, pero deben ser conservados, si existe la posibilidad de mantener con ellos, la altura del hueso alveolar. Varios de los problemas de oclusión que presentan los niños con fisuras palatinas en la edad de dentición temporal, no se deben propiamente a la fisura, si no a los efectos de las técnicas quirúrgicas, que repercuten en el crecimiento craneofacial. El cierre del labio deja inevitablemente alguna constricción en la parte anterior del arco superior y el cierre del paladar provoca algún grado de constricción lateral. Estas dos circunstancias ocasionan una mordida cruzada anterior y posterior. Por razones funcionales, sobre todo en lo que hace referencia al lenguaje, estos procedimientos deben realizarse, y por lo tanto el tratamiento de ortodoncia en estos pacientes es necesario para la rehabilitación integral. El ortodoncista debe valorar y realizar exámenes periódicos que permitan identificar anormalidades y tratarlas de manera oportuna. Las discrepancias transversales y sagitales pueden ser tratadas mediante placas de expansión, quad-helix, máscara facial o la combinación de cualquiera de ellos. El objetivo es mantener unas relaciones intra e interarco adecuadas que permitan un crecimiento normal. FASE III: FASE DE DENTICION MIXTA. Muchos de los problemas que surgen al ortodoncista durante esta fase de desarrollo dental se originan en la erupción ectópica de los incisivos permanentes laterales y centrales, o en las mordidas cruzadas de los segmentos posteriores y anteriores. Los problemas más frecuentes en esta edad son: mordidas cruzadas posteriores, incisivos permanentes desalineados, mordida cruzada anterior, y discrepancias verticales.

Para corregir las mordidas cruzadas posteriores, se realiza expansión, teniendo en cuenta que no existe sutura palatina media y que la cicatriz, después de la palatorrafia puede agravar el colapso del arco. Debido al crecimiento continuo del paciente, en la dentición permanente, puede ser necesario el uso de aparatos fijos o removibles, para realizar una nueva expansión. Para corregir los incisivos mal alineados, que pudieran estar predispuestos a la fractura, o interfiriendo con el lenguaje, se puede utilizar aparatología fija con brackets. Para el tratamiento de discrepancias anteroposteriores el aparato de elección es la máscara facial, porque dirige la fuerza extraoral hacia abajo y adelante en el área canina. Se recomienda iniciar la protracción del maxilar superior en la dentición decidua o mixta temprana. La retención se maneja con aparatos funcionales tipo Frankel. Los injertos óseos se realizan con los siguientes objetivos: ™ Dar continuidad al maxilar ™ Proveer una vía de erupción adecuada para el canino ™ Facilitar los movimientos ortodóncicos ™ Aportar soporte periodontal a los dientes vecinos ™ Cerrar la fístula oro-nasal remanente a nivel del vestíbulo oral ™ Brindar sustrato para la colocación de prótesis o implantes si son necesarios ™ Proporcionar un soporte al ala nasal. En la institución se realizan injertos autólogos y el sitio donante se selecciona de acuerdo con el volumen del defecto. Son realizados por el departamento de cirugía maxilofacial. En resumen, El ortodoncista debe valorar cuidadosamente a cada paciente y procurar mantener unas relaciones transversales y sagitales adecuadas durante toda esta fase. La utilización de uno u otro aparato es una decisión individual, idealmente el paciente debe ser valorado periódicamente por todo el grupo interdisciplinario, fijando unos objetivos claros y precisos a cumplir. FASE IV: FASE DE DENTICION PERMANENTE. En la dentición permanente el tratamiento ortodontico se dirige a la corrección de dientes mal alineados, corrección de discrepancias sagitales, horizontales y verticales con el fin de establecer unas relaciones oclusales óptimas. El ortodoncista ha de ser cuidadoso en el proceso diagnóstico, con todas las ayudas necesarias y disponibles. El paciente antes de iniciar el tratamiento, debe ser presentado en junta interdisciplinaria (cirujano plástico, maxilofacial, rehabilitador, periodoncista, fonoaudiólogo, otorrinolaringólogo y ortodoncista) con el fin de elegir la mejor opción terapéutica para el paciente. Algunos pacientes solo necesitarán tratamiento ortodóncico correctivo, otros ortodoncia y cirugía, y en otros pueden ser necesarios tratamientos de rehabilitación, periodoncia y endodoncia. El ideal es que el paciente llegue a esta etapa de tratamiento con el mínimo de discrepancias y este ha de ser el objetivo común de todo el grupo. En los años setenta, la mitad de los pacientes necesitaban prótesis fija y un 10 % o 15% necesitaban la cirugía ortognática, a finales de los ochenta, Semb y col (Oslo) reportaron que menos del 10% de sus pacientes requerían tratamiento protésico y raras veces realizaban cirugías ortognáticas. Pero en algunos pacientes con esta patología, el crecimiento continuado de la mandíbula tras finalizar tratamiento ortodoncico, da lugar a recidivas de mordidas cruzadas anteriores y posteriores, por lo cual la cirugía ortognática puede ser requerida hacia el final de la última fase del tratamiento (18 años).

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