UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS (Universidad del Perú, DECANA DE AMERICA)

FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE POST GRADO

PROGRAMA DE SEGUNDA ESPECIALIZACIÓN EN MEDICINA HUMANA ESPECIALIDAD PEDIATRIA TRABAJO DE INVESTIGACIÓN “HIPOACUSIA NEUROSENSORIAL E HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL” AUTOR RENZO ÁNGEL CRUZ BACA LIMA - PERU

ÍNDICE

1.

RESUMEN:................................................................................................................ 5

2.

INTRODUCCIÓN ................................................................................................... 7

3.

PLANEAMIENTO DE ESTUDIO ........................................................................ 8 3.1

Planteamiento del problema: Formulación ..................................................... 8

3.2

Antecedentes del problema................................................................................ 9

3.3

Marco teórico....................................................................................................... 12

3.4

Formulación del Problema ............................................................................... 29

3.5

Hipótesis .............................................................................................................. 29

3.6

Objetivos.............................................................................................................. 29

3.6.1 General....................................................................................................................29 3.6.2 Específicos ..............................................................................................................29

4.

MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................................... 31 

Tipo de estudio....................................................................................................... 31



Diseño de investigación ....................................................................................... 31

Universo y población a estudiar ...............................................................................31



Criterio de inclusión.............................................................................................. 31



Criterios de exclusión........................................................................................... 31



Descripción de variables ...................................................................................... 32



Tareas específicas para el logro de resultados ................................................. 34



Procesamiento de datos ........................................................................................ 35



Aspectos éticos ....................................................................................................... 35

5.

RESULTADOS ....................................................................................................... 36

6.

DISCUSION ........................................................................................................... 47

7.

CONCLUSIONES .................................................................................................. 53

8.

RECOMENDACIONES........................................................................................ 54

9.

BIBLIOGRAFIA ..................................................................................................... 55

10.

GLOSARIO ............................................................................................................. 60

11.

ANEXOS .................................................................................................................. 62

2

DEDICATORIA

A mi madre Elsa, por su apoyo incondicional, por su amor sin límites y por su ejemplo de vida.

A mi padre Ángel, porque a pesar del paso de los años tengo la certeza de que siempre puedo contar con su ayuda.

A Zindy, mi esposa y amiga, por su eterna paciencia y comprensión.

A mi hijo Martín, por quien siempre deseo seguir adelante.

A mi hijo Joaquín, la sonrisa más bella del mundo y mi razón de existir.

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AGRADECIMIENTO

Al Dr. Eduardo Cavero, médico neonatólogo del Hospital Santa Rosa, mi mayor gratitud por su generosidad al facilitarme la materia prima de esta tesis. A la Dra. Ana Apac Ascayo, médico neonatólogo del Hospital Santa Rosa, por su gran apoyo. Al Dr. Edgard Delgado, médico neonatólogo del Instituto de Salud del Niño, asesor de la tesis, gran profesional, excelente ejemplo y buen amigo. A todos aquellos amigos que facilitaron en alguna medida el logro de este trabajo. A todos Ustedes, muchas gracias.

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1. RESUMEN:

INTRODUCCIÓN: Hasta el 60% de los recién nacidos a término presentan hiperbilirrubinemia. La hiperbilirrubinemia es un factor de riesgo neonatal que tiene probada asociación con la hipoacusia neurosensorial. OBJETIVO: Identificar la prevalencia y características de la hipoacusia neurosensorial en recién nacidos a término con hiperbilirrubinemia neonatal. MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio descriptivo, retrospectivo de corte transversal, se incluyen todos los recién nacidos a término con hiperbilirrubinemia sin otro factor de riesgo conocido para hipoacusia nacidos en el Servicio de Neonatología del Hospital Santa Rosa durante el período 2004-2011 con evaluación audiológica mediante Potenciales evocados auditivos de tallo cerebral (PEATC). RESULTADOS: Se estudiaron 36 pacientes. Hubo un predominio del sexo femenino (61.1%), el peso promedio al nacer fue 3149.4 ± 558 gramos, la edad promedio al alta fue 2.186 ± 1.99 días, la edad promedio al momento del reingreso fue 6.46 ± 3.46, el valor promedio de bilirrubina total fue de 23.6 ± 5.25. Se encontraron 5 pacientes (13,9%) con hiperbilirrubinemia moderada, 15 pacientes (41.7%) con hiperbilirrubinemia severa, 9 casos (25%) con hiperbilirrubinemia extrema y 5 casos (13.9%) con hiperbilirrubinemia fulminante. En 16 (44.4%) se reportó incompatibilidad sanguínea. El tipo más común de incompatibilidad fue ABO, con 8 casos de tipo OA (22.2%) y 8 casos OB (22.2%). Se utilizó fototerapia en 34 (94.4%) y fenobarbital en 19 (52.8%) pacientes En 7 (19.4%) pacientes se practicó exanguinotransfusión. A ningún paciente se le administró albúmina. La tasa de prevalencia de hipoacusia en recién nacidos hiperbilirrubinémicos fue de 72.2% en el primer control de PEATC y de 29% en el segundo control. CONCLUSIONES: La tasa de prevalencia de hipoacusia en recién nacidos hiperbilirrubinémicos fue de 72.2% en el primer control de PEATC, y de 29% en el segundo control. PALABRAS CLAVE: HIPERBILIRRUBINEMIA, HIPOACUSIA, POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS DE TALLO CEREBRAL

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INTRODUCTION: Up to 60% of term infants have hyperbilirubinemia. Hyperbilirubinemia is a risk factor that has proven neonatal association with sensorineural hearing loss. OBJECTIVE: Identify the prevalence and characteristics of sensorineural hearing l oss in term infants with neonatal hyperbilirubinemia. MATERIAL AND METHODS: A descriptive, retrospective cross section, including all term infants with hyperbilirubinemia without other known risk factors for hearing loss born Neonatology Service of Santa Rosa Hospital during the period 20042011 with audiological evaluation by auditory evoked potentials brainstem (ABR). RESULTS: There was a predominance of females (61.1%), the average birth weight was 3149.4 ± 558 grams, the average age at discharge was 2186 ± 1.99 days, the average age at the time of readmission was 6.46 ± 3.46, the average value of total bilirubin was 23.6 ± 5.25. We found 5 patients (13.9%) with moderate hyperbilirubinemia, 15 patients (41.7%) with severe hyperbilirubinemia, 9 cases (25%) with extreme hyperbilirubinemia and 5 cases (13.9%) with fulminant hyperbilirubinemia. In 16 (44.4%) reported blood incompatibility. The most common type was ABO incompatibility with OA type 8 cases (22.2%) and OB 8 cases (22.2%). Phototherapy was used in 34 (94.4%) and phenobarbital in 19 (52.8%) patients in 7 (19.4%) patients underwent exchange transfusion. No patient was given albumin. The prevalence of hearing loss in newborns hyperbilirubinaemic was 72.2% in the first control of ABR and 29% in the second control. CONCLUSIONS: The prevalence of hearing loss in newborns Hyperbilirubinaemic was 72.2% in the first control of ABR, and 29% in the second control. KEYWORDS: HYPERBILIRUBINEMIA, HEARING LOSS, AUDITORY EVOKED POTENTIALS BRAINSTEM

6

2. INTRODUCCIÓN

En 1847, Hervieux realizó la primera observación del efecto de la hiperbilirrubinemia sobre el sistema nervioso central (SNC) al describir la coloración amarillenta que se impregnaba en los núcleos del tronco cerebral en niños afectados por enfermedad hemolítica del recién nacido. En 1903, Schmorl etiquetó este fenómeno con el nombre de "kernicterus". Hasta la fecha se han realizado múltiples estudios que comprueban la naturaleza neurotóxica de la bilirrubina indirecta en especial sobre la audición. A pesar que no hay una correlación clara entre el nivel de bilirrubina alcanzado y la magnitud de la afectación auditiva, se va observando cada vez más a menudo hipoacusia en recién nacidos con niveles de bilirrubinas antes considerados “seguros”.

Los primeros 2 años de vida son únicos e

irremplazables en el desarrollo del ser humano, a la formación de células neuronales en el cerebro le sigue una secuencia bien coordinada de migración y diferenciación celular in útero. Desde el cuarto mes de vida la mielinización gradual de nervios periféricos facilita la conducción nerviosa. La estimulación auditiva se inicia in utero alcanzando su máximo pico alrededor de los 6 meses de vida. Estudios recientes refrendan que la estimulación auditiva temprana es la piedra fundamental para al óptimo desarrollo del habla y el lenguaje durante el primer año de vida. Diversas noxas pueden intervenir en este complejo proceso, entre ellas la hiperbilirrubinemia significativa, y muy alto el precio a pagar por la hipoacusia resultante como consecuencia de un diagnóstico tardío. En Perú existen algunas iniciativas en implementación de medidas de detección precoz de la hipoacusia, pero aún carecemos de un programa precoz y articulado que permita un manejo y seguimiento oportuno en estos recién nacidos con factores de riesgo. Esperamos que nuestro estudio contribuya en alguna medida para la implementación de dicho programa, nuestros niños así lo demandan. 7

3. PLANEAMIENTO DE ESTUDIO 3.1 Planteamiento del problema: Formulación

Aproximadamente el 60% de los niños nacidos a término y el 80% de los prematuros presentan ictericia durante la primera semana de vida. La ictericia o coloración amarillenta de piel y escleras suele deberse

a la

acumulación de la bilirrubina total y se manifiesta clínicamente cuando los niveles séricos alcanzan los 5 mg/dl. La bilirrubina es producto del catabolismo de la hemoglobina por el sistema retículo endotelial en un 75% y por eritropoyesis ineficaz en otro 25%. La hemoglobina es transformada primero a biliverdina en una reacción catalizada por la hem oxigenasa y luego a bilirrubina indirecta o no conjugada por la biliverdin reductasa. La bilirubina no conjugada es problemática dada su insolubilidad en agua y dificultad para excretarse; a bajos niveles es considerada antioxidante pero es neurotóxica en concentraciones elevadas. La bilirrubina no conjugada es posteriormente captada por los hepatocitos donde es conjugada y luego excretada en la bilis. Esta bilirrubina conjugada o directa no es neurotóxica, pero indica la existencia de trastorno hepático importante.1

La hiperbilirrubinemia neonatal puede ser por tanto un evento transitorio que refleja la inmadurez metabólica de todo recién nacido, dada por un desequilibrio entre la excesiva carga de bilirrubina y una capacidad hepática de aclaramiento de bilirrubina disminuida. Hay considerable evidencia que demuestra el efecto tóxico de la hiperbilirrubinemia sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) en especial con la audición. Estudios in vitro han demostrado una serie de alteraciones asociadas con la hiperbilirrubinemia: modificación del metabolismo energético, lesión morfológica y funcional de membranas celulares, 8

alteración de enzimas intracelulares, inhibición de la síntesis de ADN y alteración en la síntesis de neurotransmisores. Este proceso es generalmente reversible si la reducción de la bilirrubina sérica es rápida. 2-4 En caso contrario, la hiperbilirrubinemia significativa se relaciona con un espectro de enfermedad que va desde alteraciones “leves” como trastornos cognitivos, hipoacusia aislada o neuropatía auditiva hasta cuadros severos de encefalopatía hiperbilirrubinémica aguda o crónica.

Debido a que la hipoacusia perinatal es de etiología multifactorial (sepsis, medicamentos ototóxicos, prematuridad, etc.), se decidió excluir todos estos factores y estudiar un grupo de neonatos a término con hiperbilirrubinemia neonatal y en cuyo seguimiento se haya evaluado la audición mediante Potenciales Evocados Auditivos de Tallo Cerebral (PEATC), y determinar de esta manera la prevalencia y características de la hipoacusia neurosensorial. 3.2 Antecedentes del problema

Clarke et al. (1978) realizaron un estudio caso control en 327 neonatos, se encontró 6 (3.3%) neonatos con hipoacusia bilateral y en 5 (2,7%) hipoacusia unilateral neurosensorial de alta frecuencia, al aplicársele análisis de correlación se determinó el nivel de bilirrubina y el tiempo en incubadora como predictores significativos de hipoacusia neurosensorial. 5 Stennert et al (1978) en

su estudio retrospectivo con 193 pretérminos,

encontró 24 (12.4%) con hipoacusia neurosensorial definitiva, sin embargo no encontró correlación significativa con los niveles de bilirrubina sérica. 6

Abramovich (1979) demostró el nivel de bilirrubina indirecta sérica y los períodos de apnea como predictores de hipoacusia.

9

7

Pallota (1984) estudió la relación entre hipoacusia neurosensoral y niveles de bilirrubina moderadamente elevados ( 1500 grs. (p 2mg/dl durante los primeros días de vida. La bilirrubina es el producto final del catabolismo del hem y producida por la degradación de la hemoglobina. Existe en diversas formas en la sangre pero predominantemente está unida a la albúmina sérica. En esta forma la bilirrubina indirecta no puede atravesar la barrera hematoencefálica. La bilirrubina indirecta libre puede ingresar en el sistema nervioso central y resulta tóxica para las células. 10

12

Metabolismo de la bilirrubina:

La bilirrubina es un compuesto antioxidante a bajas dosis (in vitro) y neurotóxico a dosis alta (in vivo). La mayor parte de la bilirrubina se genera a partir del grupo hem, que está en un 80% en los eritrocitos senescentes y en un 20% en el citocromo P450, mioglobina y otros. El factor hem por la acción de la enzima hemo-oxigenasa se transforma en biliverdina, produciéndose además monóxido de carbono que se elimina por vía respiratoria y hierro libre que puede ser reutilizado en la síntesis de hemoglobina. La biliverdina se convierte en bilirrubina por acción posterior de la biliverdina reductasa (NADPH). Esta bilirrubina se denomina indirecta o no conjugada y es un anión liposoluble y tóxico en su estado libre. Un gramo de hemoglobina produce 35 mg de bilirrubina y aproximadamente se forman 8-10 mg de bilirrubina al día por cada kilogramo de peso corporal. La estructura química de la bilirrubina contiene subgrupos polares (con hidrógeno), que se encuentran más hacia el interior de la molécula. Por esto la molécula de la bilirrubina inicial es extremadamente poco hidrosoluble. Para poder circular en el plasma, debe ir unida a albúmina. La albúmina capta dos moléculas de bilirrubina indirecta. La primera se une fuertemente a la bilirrubina, pero la segunda tiene una unión lábil y puede liberarse fácilmente en presencia de factores clínicos (deshidratación, hipoxemia, acidosis), agentes terapéuticos (ácidos grasos por alimentación parenteral) y algunas drogas (estreptomicina, cloranfenicol, alcohol benzílico, sulfas, ibuprofeno y algunas cefalosporinas), que compiten con esta unión y liberan bilirrubina en forma libre a la circulación. Un gramo de albúmina puede unir hasta 8, 2 mg de bilirrubina. La bilirrubina indirecta libre penetra fácilmente al tejido nervioso causando encefalopatía bilirrubínica. Al llegar la bilirrubina al hepatocito se desprende de la albúmina y es captada en sitios específicos por las proteínas

13

Y-Z (ligandinas), cuyos niveles son bajos los primeros 3-5 días de vida, las cuales transportan la bilirrubina indirecta al interior del hepatocito hacia el retículo endoplásmico liso, donde se lleva a cabo la conjugación, siendo la enzima más importante la uridil difosfoglucuronil transferasa-UDPGT y el producto final un compuesto hidrosoluble, la bilirrubina directa o glucuronato de bilirrubina. La bilirrubina directa o conjugada es excretada activamente hacia los canalículos biliares, la vesícula biliar y luego al intestino, donde la acción de las bacterias la transforman en urobilinogeno. La ausencia o escasa flora bacteriana, el inadecuado tránsito intestinal y la enzima beta glucuronidasa produce desconjugación de la bilirrubina que es reabsorbida por el intestino, incrementando la circulación entero hepática. 10-11

Causas de hiperbilirrubinemia neonatal:

La hiperbilirrubinemia neonatal se puede producir por 3 mecanismos: 

Incremento en la producción de bilirrubina: o Isoinmunización (Rh, ABO u otros grupos menores) o Defectos estructurales del hematíe (Esferocitosis, etc) o Defectos enzimáticos del hematíe (Déficit de G6PD, etc ) o Sepsis o Policitemia o Extravasación sanguínea (cefalohematoma, etc)



Disminución en la eliminación de bilirrubina: o Síndrome de Crigler-Najar (tipo 1 UGT2) o Síndrome de Gilbert neonatal o Síndrome de Arias syndrome (tipo II UGT) o Hiperbilirrubinemia familiar transitoria neonatal (Síndrome de Lucey-Driscoll): raro, por inhibidor de la UGT en la leche materna. 14



Incremento en la circulación enterohepática: o Prematuridad o Desnutrición o Hipomotilidad intestinal o Estenosis pilórica u obstrucción intestinal o Demora en la colonización bacteriana intestinal

Neurotoxicidad de la bilirrubina En el recién nacido la hiperbilirrubinemia se presenta en una de las dos formas: hiperbilirrubinemia directa e hiperbilirrubinemia indirecta, tienen diferentes causas y potenciales complicaciones. La forma indirecta es neurotóxica para los neonatos en determinadas concentraciones y en diversas circunstancias. La bilirrubina directa no es neurotóxica. 11 La bilirrubina indirecta es liposoluble y puede atravesar la barrera hematoencefálica, llega al cerebro por difusión, si se sobrepasa la capacidad para captar bilirrubina de la albúmina y otras proteínas plasmáticas, se aumentan los niveles plasmáticos de bilirrubina libre. También la bilirrubina llega al cerebro cuando se produce algún deterioro en la barrera hematoencefálica como consecuencia de asfixia, hiperosmolaridad o acidosis.11 No se sabe la concentración sanguínea exacta por encima de la cual la bilirrubina indirecta o libre tiene efectos tóxicos para un determinad o niño, pero rara vez aparece ictericia nuclear (Kernicterus) en los recién nacidos a término sanos y en ausencia de hemólisis si los niveles séricos son inferiores a 25mg/dl. Las neuronas ejecutan múltiples funciones y están altamente especializadas para el procesamiento y transmisión de señales celulares. Las células de la glía (astrocitos, microglia y oligodendrocitos) no solo tienen un rol de 15

soporte y nutritivo para las neuronas sino que también forman mielina y juegan un papel como defensa inmunológica y contra el estrés oxidativo. La bilirrubina indirecta a un radio molar con la albumina de 0.5,

se ha

evidenciado tóxica para todos los tipos celulares señalados, induciendo apoptosis. También tiene un efecto inmunoestimulante sobre los astrocitos y la microglia, favoreciendo la liberación de citoquinas proinflamatorias asociadas a daño neuronal secundario. Asimismo la bilirrubina indirecta puede dañar los oligodendrocitos comprometiendo la biosíntesis de la mielina y por tanto la función axonal. La injuria neuronal ocurre cuando el nivel de bilirrubina total excede la capacidad neuroprotectiva del neonato. La neurotoxicidad se evidencia a nivel de ganglios basales, vías auditivas centrales y periféricas, hipocampo, diencéfalo, núcleos subtalámicos,

núcleos pontinos y mesencefálicos

diseñados para el control respiratorio, neurohumoral y electrolítico, asi como núcleos auditivos y oculomotores y el cerebelo, principalmente en el vermis.

La evidencia también indica que la bilirrubina interfiere con la homeostasia intracelular del calcio alterando la función y expresión de la kinasa II calcio/calmodulina, disminuyendo selectivamente las proteínas de unión al calcio en áreas bulbares específicas e incrementando el calcio en determinadas

zonas,

sensibilizando

a

las

células

neuronales

o

desencadenando apoptosis. También se cree que la bilirrubina pueda interferir con la cadena mitocondrial y por tanto con la producción de energía.13-14 Aunque la asociación entre sordera neurosensorial y toxicidad por hiperbilirrubinemia está bien documentada, no se ha determinado con precisión la ubicación anatómica de la lesión en la vía auditiva. Estudios en 16

lactantes y ratas Jun, sugieren el compromiso de los núcleos auditivos del tronco encefálico, en niños con sordera consecutiva a hiperbilirrubinemia neonatal la prueba de PEATC sugirió que el daño del nervio auditivo (más que la lesión coclear) era responsable de la mayoría de los casos de hipoacusia 14-20 .

ESPECTRO CLÏNICO DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA:

Kernicterus: hallazgo patológico dado por tinción amarillenta de los ganglios basales y núcleos del tallo cerebral. 21 Encefalopatía bilirrubínica aguda (EBA): síndrome clínico caracterizado por letargia, hipotonía, pobre scucción, hipertonía (con opistótono y retrocolli), llanto y fiebre que eventualmente puede progresar a convulsiones y coma.

Encefalopatía bilirrubínica crónica (EBC): secuela clínica de la EBA caracterizado por parálisis cerebral atetoide, epilepsia secundaria, trastornos auditivos, oculares y retardo mental.22

Disfunción Neurológica inducida por bilirrubina (BIND): del inglés “bilirubin-induced neurological dysfunction”, concepto recientemente ampliado por Johnson y Bhutani y definido como un desorden del procesamiento del lenguaje, del habla y de la audición así como trastornos visuales, motores y cognitivos asociados a fallos en el control motor fino (usualmente signos extrapiramidales), que son aparentes en niños expuestos previamente a niveles de hiperbilirrubinemia moderada a severa de duración variable con niveles diversos de albúmina fijada a bilirrubina y además con una predilección genética, familiar o social. 23

17

FACTORES

DE

RIESGO

PARA

LA

APARICIÓN

DE

HIPERBILIRRUBINEMIA SEVERA: Se denomina hiperbilirrubinemia severa a niveles de bilirrubina sérica total > 20 mg/dl. La Guía de ictericia neonatal del 2004 de la Academia Americana de Pediatría (AAP)

25-26

reconoce 2 categorías de factores de

riesgo de hiperbilirrubinemia severa, sin hacer gran distinción entre ellos: Factores de riesgo importantes para hiperbilirrubinemia severa: Útiles principalmente para proveer un seguimiento adecuado así como también la necesidad de estudios clínicos y de laboratorio adicionales. 

Valores de bilirrubina sérica total o bilirrubina transcutánea previos al alta en zona de riesgo intermedio alto o alto.



Baja edad gestacional.



Lactancia materna exclusiva, principalmente asociado a pérdida de peso excesiva.



Ictericia observada las primeras 24 horas.



Anemia hemolítica.



Hermano previo con ictericia.



Cefalohematoma.



Raza asiática.

Factores de riesgo para neurotoxicidad por hiperbilirrubinemia: Utilizados fundamentalmente

para

valorar

el

inicio

exanguinotransfusión como medida terapéutica. 

Anemia hemolítica isoinmune



Déficit de Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa



Asfixia



Sepsis

18

de

fototerapia

o



Acidosis



Albúmina sérica 25 años



Deshidratación

Un aspecto fundamental en la prevención de la neurotoxicidad inducida por bilirrubina es la adecuada valoración del neonato previa al alta. La AAP 2004 recomienda 2 opciones usadas individualmente o en combinación: 

Determinación previa al alta de los valores de bilirrubina sérica total o bilirrubina transcutánea.



Evaluación clínica de factores de riesgo.

Evidencia más reciente sostiene que el uso combinado de estrategias clínicas y de laboratorio sería más efectivo en predecir casos de hiperbilirrubinemia severa.27-28 El uso de normogramas horarios como el de Buthani incorpora una vertiente cuantitativa a la valoración. MANEJO DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA FOTOTERAPIA: Terapia de elección para reducir los niveles de bilirrubina en un plazo de 2-4 horas independientemente de su causa, su uso adecuado debe realizarse en conjunto con la valoración del normograma de Buthani. La fototerapia convierte la bilirrubina en fotoisómeros amarillos y productos de oxidación, los cuales son menos lipofílicos que la bilirrubina y no requieren conjugación hepática para su excreción. 31 Recientemente Buthani

19

publicó un reporte técnico sobre efectividad de la fototerapia en el cual se consignan las siguientes recomendaciones: 

Emisión de luz en el rango azul-verde con espectro de 460–490 nm



Irradiación de al menos 30 μW.cm-2 ·nm-1



Iluminación máxima de la superficie corporal



Demostración de un descenso en la concentración de bilirrubina total durante las primeras 4 a 6 horas de exposición.

El inicio y la duración de la fototerapia dependerán del rango de bilirrubina total según la edad del neonato y de la potencial neurotoxicidad de la bilirrubina. Sin embargo la fototerapia se le ha visto asociada ha incremento en el stress oxidativo y la peroxidación lipídica así como a deficiencia de riboflavina. Reportes recientes la asocian a melanoma maligno y daños del ADN, se requieren más estudios al respecto. 32-33 EXANGUINOTRANSFUSIÓN: Procedimiento invasivo que reduce los niveles de bilirrubina total en 1 o 2 horas, debe ser realizado solo por personal altamente calificado y en centros especializados. Se realiza según normograma de Buthani. Debe ser considerado también cuando hay signos de EBA o en casos que a pesar que no sean sintomáticos los valores de bilirrubina total sean mayores de 30 mg/dl, cuando pese a fototerapia contínua no se consigue una disminución adecuada en los valores de bilirrubina total (0.5 mg/dl/hora o > 2 mg/dl en 4 horas). 34 Las guías británicas de ictericia neonatal desaconsejan descontinuar la fototerapia múltiple,

realizar

un

intercambio

sanguíneo

único

o

asociarlo

sistemáticamente a calcio o albúmina. 35 OPCIONES FARMACOLÓGICAS: Albúmina: Su uso previo a la exanguinotransfusión tendría la ventaja de incrementar la bilirrubina conjugada y por lo tanto disminuir el ingreso de 20

bilirrubina no conjugada al cerebro. Sin embargo esto no se ha visto reflejado en los estudios en cuanto a disminución de bilirrubina sérica, duración promedio de fototerapia adjunta o en el nivel de ictericia de rebote.35-36 Fenobarbital: Favorece la conjugación hepática de la bilirrubina. Estudios clínicos controlados no evidencian que el uso de fenobarbital mas fototerapia reduzca la realización de exanguinotransfusión comparados con los controles (fototerapia sola) por lo cual no se aconseja su uso. Su efecto es limitado en pretérminos 10 mg/dl



Recién nacidos a término con edad gestacional entre 37-40 semanas

Criterios de exclusión 

Sepsis neonatal



Uso de medicamentos ototóxicos.



Malformaciones craneofaciales o sospecha de Síndrome de Down



Madres con Diabetes o Hipotiroidismo.



Antecedentes familiares de hipoacusia.



Necesidad de Ventilación Mecánica

31



Descripción de variables Nombre de variable

Definición Conceptual

Sexo

Condición orgánica que distingue al macho de la hembra.

Definición Operacional Género del sujeto de estudio

Nivel de medición Masculino

Escala Nominal

Femenino Patología durante el Embarazo

Enfermedades maternas ocurrida durante el período de gestación

Enfermedades durante el embarazo

Controles prenatales

Control prenatal es el conjunto de acciones y procedimientos sistemáticos y periódicos, destinados a la prevención, diagnóstico y tratamiento de los factores que puedan condicionar morbimortalidad materna y perinatal Nosocomio donde se produjo el parto

Hospital de nacimiento

Nominal

Número de controles prenatales

Infección urinaria Vulvovaginitis Condilomatosis Vulvar Amenaza de parto pretérmino Otros N° de controles

Hospital de nacimiento

Hospital Santa Rosa

Nominal

Escala

Hospital Vitarte Hospital Puente Piedra C.S. Magdalena Clínica particular Edad gestacional

Número de semanas luego de la concepción que transcurren hasta el momento del nacimiento

Número de semanas luego de la concepción que transcurren hasta el momento del nacimiento.

Tipo de parto

Vía por donde se produce el nacimiento del producto Condición médica que motivó la cesárea

Vía del parto

Peso al nacer

Peso expresado en gramos al momento del nacimiento

Talla al nacer

Talla al nacimiento expresada en centímetros

Perímetro cefálico al nacer

Perímetro cefálico al nacer expresado en centímetros.

Apgar1

Puntuación del test de Apgar al minuto del nacimiento

Apgar 5

Puntuación del test de Apgar a los 5 minutos del nacimiento

Edad de alta

Edad donde se produce el alta hospitalaria.

Peso expresado en gramos al momento del nacimiento Talla al nacimiento expresada en centímetros Perímetro cefálico al nacer expresado en centímetros Puntuación del test de Apgar al minuto del nacimiento Puntuación del test de Apgar a los 5 minutos del nacimiento Edad en días del recién nacido cuando se dio el

Razón de cesárea

32

Razón de la cesárea

Semanas

Escala

Vaginal Cesárea Cesárea previa Gemelar Incompatibilid ad cefalopélvica Prolongado Podálico Condilomatosis Gramos

Nominal

Centímetros

Escala

Centímetros

Escala

1-10

Escala

1-10

Escala

Días

Escala

Nominal

Escala

Reingresos

Edad de reingreso

Bilirrubina total Bilirrubina Indirecta

Máxima bilirrubina total

Nuevo ingreso hospitalario producido luego del alta hospitalaria. Edad del recién nacido al momento del reingreso.

Producto de degradación del anillo porfirínico de la hemoglobina. Producto de degradación del anillo porfirínico de la hemoglobina unida a albúmina Nivel máximo de bilirrubina total obtenido durante toda la estancia hospitalaria,

egreso hospitalario N° de veces que reingreso al hospital Edad en días del recién nacido cuando se produce el 1 er reingreso Valor de bilirrubina total obtenida, Valor de bilirrubina indirecta obtenido

N° veces

Escala

Días

Escala

mg/dl

Escala

mg/dl

Escala

Máximo valor de bilirrubina total obtenido,

mg/dl

Escala

Máxima bilirrubina Indirecta

Nivel máximo de bilirrubina indirecta obtenido durante toda la estancia hospitalaria,

Valor máximo de bilirrubina indirecta obtenida, expresada en mg/dl

mg/dl

Escala

Severidad de la hiperbilirrubinemia

Medida de severidad de la hiperbilirrubinemia usado por el “ Pennsylvania Center for Kernicterus”

Severidad de la hiperbilirrubinemia según clasificación vigente.23

Muy bajo Bajo Moderado Severo Extremo Fulminante

Nominal

Edad de hiperbilirrubinemia

Edad en días cuando acude al centro hospitalario por ictericia.

Incompatibilidad sanguínea

Afección inmunológica autoinmunitaria en la cual la vida del hematíe está acortada como resultado de la acción de anticuerpos maternos que pasaron a través de la placenta y que son específicos contra antígenos de origen paterno presentes en las células rojas del recién nacido Subclasificación de incompatibilidad sanguínea según sistemas ABO o RH

Edad en días cuando acude al centro hospitalario por ictericia. Incompatibilidad sanguínea de grupo ABO : madre O e hijo A, b o AB o factor Rh: madre Rh – e hijo Rh + referidos en la historia clínica

Tipo de incompatibilidad Hipoacusia

Deficiencia debida a la pérdida o alteración de la función anatómica y/o fisiológica del sistema auditivo que provoca una discapacidad para oír

Tipo de incompatibilidad sanguínea Umbrales de audición mayor a 20 decibeles tomados por Potenciales Evocados de tallo cerebral (PEATC)

PEATC 1

Acrónimo de Potenciales auditivos de tallo cerebral, prueba del campo de la audiología que mide la actividad del nervio auditivo hasta el encéfalo que se excita con un estímulo acústico Primer cribaje.

Primer informe del registro de Potenciales auditivos de tallo cerebral tomado en el recién nacido.

PEATC 2

Acrónimo de Potenciales auditivos de tallo cerebral, prueba del campo de la audiología que mide la actividad del nervio auditivo hasta el encéfalo que se excita con un estímulo acústico segundo cribaje.

Segundo informe del registro de Potenciales auditivos de tallo cerebral tomado en el recién nacido.

Uso de Fenobarbital

Empleo de la benzodiacepina

Uso de fenobarbital

33

Escala Días

Si

Nominal

No

OA OB RH Si

Nominal

Nominal

No

Normal Ausentes Coclear bilateral Coclear derecho Coclear izquierdo Normal Ausentes Coclear bilateral Coclear derecho Coclear izquierdo Si

Ordinal

Ordinal

Nominal

fenobarbital como inductor enzimático en el tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal.

como inductor enzimático

Dosis de fenobarbital

Dosis empleada de fenobarbital como inductor enzimático.

Mg/kg/día

Escala

Transfusión sanguínea

Restitución de sangre o de alguno de sus componentes por productos similares de origen humano obtenidos y conservados mediante procedimientos apropiados. Uso de Albúmina endovenosa como parte del tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal basado en su propiedad de unión a la bilirrubina. Número de días de permanencia hospitalaria desde el nacimiento hasta el alta

Dosis de fenobarbital consignada en la historia clínica dividida entre el peso del día. Uso de transfusión de sangre o hemoderivados

Si

Nominal

Requerimiento de uso de Albúmina endovenosa

Si

Necesidad de uso de albúmina

Días de hospitalizaCión

Fototerapia

Procedimiento mediante el cual a través de la administración de radiaciones lumínicas directamente a la piel dan lugar a fotoisomerización de la bilirrubina, con formación de fotobilirrubina o lumibilirrubina hidrosoluble.

Días de Fototerapia Exanguinotransfusión



Número de días de uso de Fototerapia Medida terapéutica que permite eliminar por medio del intercambio de sangre del neonato el 85-90% de los hematíes sensibilizados, hemolizados o predispuestos a serlo.

Número de días de permanencia hospitalaria desde el nacimiento hasta el alta Uso de Fototerapia durante su estancia hospitalaria

No

No Nominal

No

Días

Escala

Si

Nominal

No

Número de días de uso de Fototerapia Uso de exanguinotransfusión

Días

Escala

Sí

Nominal

No

Tareas específicas para el logro de resultados: 

Solicitud de permiso a la Jefatura del Servicio de Neonatología del

Hospital General Santa Rosa para la recolección de datos, una vez que el proyecto de investigación haya sido aprobado por la Oficina de Capacitación y Docencia del IESN y su equivalente en el hospital en mención. 

Recolección de la lista de sujetos de estudio a partir del registro de

recién nacidos del Servicio de Neonatología del Hospital General Santa Rosa con evaluación audiológica a través de PEATC. 

Búsqueda en archivo de las historias clínicas seleccionadas .



Depuración de las historias clínicas de estudio de acuerdo a los

criterios de inclusión y exclusión. 

Llenado de las fichas de recolección de datos.

34



Vaciado de los datos en programa Microsoft Excel 2007 y análisis de

sus resultados en el Programa SPSS versión 20. 

Elaboración del Informe Final y presentación a las oficinas de

capacitación y docencia del INSN, Hospital General Santa Rosa y a la Unidad de Post Grado de la UNMSM 

Procesamiento de datos Se utilizará el programa Excel 2007 y SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versión 20 para el procesamiento de los datos. Se analizarán las diversas variables a través de medidas para estudios descriptivos: frecuencias, porcentajes, promedios y desviaciones estándar, se construirá tablas simples y de doble entrada, gráficos circulares y de barras.

 Aspectos éticos Todos los procedimientos del presente estudio tratan de preservar la integridad y los derechos fundamentales de los pacientes sujetos a investigación, de acuerdo con los lineamientos de las buenas prácticas clínicas

y

de

ética

en investigación biomédica.

confidencialidad de los datos obtenidos.

35

Se

garantiza la

5. RESULTADOS: Durante el período de Octubre del 2004 hasta Julio del 2011 se obtuvieron 52 pacientes con resultados de PEATC, se excluyeron 17 pacientes: en 5 casos no se encontró la historia clínica en archivo, 3 no tenían datos completos, 8 no cumplieron criterios de inclusión (7 prematuros y 1 con sepsis que recibió medicamentos potencialmente ototóxicos) y 1 se excluyó por antecedentes familiares de sordera (madre sordomuda). Encontramos 14 pacientes del sexo masculino (38.9%) y 22 del sexo femenino (61.1%). Gráfico 1. GRÁFICO 1. DISTRIBUCIÓN POR SEXO DE RECIÉN NACIDOS CON HIPERBILIRRUBUNEMIA- HOSPITAL SANTA ROSA 2004-2011

36

No se reportaron antecedentes patológicos prenatales maternos en 25 (69.4%) pacientes, 7 madres (19.4) tuvieron infección del tracto urinario (ITU), 2 madres (5.6%) con vulvovaginitis, 1 (2.8%) con amenaza de parto pretérmino y 1 (2.8%) con condilomatosis vulvar. Gráfico 2. GRÁFICO 2. ANTECEDENTES PATOLÓGICOS PRENATALES EN MADRES DE RECIÉN NACIDOS CON HIPERBILIRRUBINEMIAHOSPITAL SANTA ROSA 2004-2011

Las madres tuvieron en promedio 4.94 ± 2.29 controles prenatales La vía de elección del parto fue vaginal 23 (63.9%) de los casos y cesárea electiva 13 (36.1%). Gráfico 3. 37

GRÁFICO 3. TIPO DE PARTO EN MADRES DE RECIÉN NACIDOS CON HIPERBILIRRUBINEMIA- HOSPITAL SANTA ROSA 2004-2011

Los motivos de cesárea fueron: cesárea previa 4 (11.1%) casos, gemelar 4 (11.1%) casos, presentación podálica 2 (5.6%) casos, incompatibilidad céfalo-pélvica 1 (2.8%) caso, embarazo en vías de prolongación 1 (2.8%) y condilomatosis vulvar 1 (2.8%). Gráfico 4.

38

GRÁFICO 4. MOTIVO DE CESÁREA EN MADRES DE RECIÉN NACIDOS CON HIPERBILIRRUBINEMIA- HOSPITAL SANTA ROSA 2004-2011

Los partos se produjeron en el Hospital Santa Rosa en 30 casos (83.3%) y los 6 restantes fueron transferidos de otras instituciones: 2 (5.6%) del Centro de Salud “Magdalena”, 1 (2.8%) del Hospital de Vitarte, 1 (2.8%) del Hospital de San Juan de Lurigancho, 1 (2.8%) del Hospital de Puente Piedra y 1 (2.8%) de una clínica privada. Gráfico 5.

39

GRÁFICO 5. HOSPITAL DE PROCEDENCIA DE MADRES DE RECIÉN NACIDOS CON HIPERBILIRRUBINEMIA- HOSPITAL SANTA ROSA 20042011

Se obtuvo una valoración de Apgar al minuto de 8.54 ± 0.817 y a los 5 minutos de 8.97 ± 1.71. Solo en 1 caso se obtuvo una valoración de 25mg/dl). Estudios epidemiológicos en Estados Unidos reportan incidencias de hiperbilirrubinemias severas de 0.16 % y fulminante (>30mg/dl) de 0.032%, aproximadamente 1 en 10000 casos. 42 Asimismo una cohorte británica e irlandesa 43 seguida por 2 años informa una incidencia de hiperbilirrubinemia severa (>30mg/dl) de 7.1/100 000 nacidos vivos (95% CI 5.8-8.6). Keren 27 estudió 823 neonatos a término y casi a término, encontrando una prevalencia de hiperbilirrubinemia significativa de 6 %. Gonçalvez et al. 46 realizó un estudio de validación con 483 neonatos > 35 semanas hallando una prevalencia de hiperbilirrubinemia neonatal de 11%, esta diferencia de prevalencias con el estudió de Keren se atribuye al predominio de raza blanca en el primer estudio. Esta amplia diferencia en cuanto a severidad, reportada en la literatura internacional probablemente se vea motivada por la falta de un grupo control en nuestro estudio, que llevó a la inclusión de pacientes exclusivamente con resultados de screening auditivo y por tanto con mayores niveles de bilirrubina total. La incompatibilidad sanguínea de grupo ABO o factor RH es reconocida como factor de riesgo mayor para desarrollar hiperbilirrubinemia severa.

25

En nuestro estudio se encontró un prevalencia de incompatibilidad sanguínea 44.4% principalmente del tipo ABO, cifras algo menores se reportan en cohortes británicas 43 (38%). No se reportaron en las historias clínicas

otras

causas

de

hemolisis

como

déficit

de

G-6-P-D o

hemoglobinopatías estructurales.

La fototerapia se ha venido utilizando en el tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal desde la década de los 60. En la actualidad se considera que su implementación en las unidades neonatales ha disminuido drásticamente la necesidad de exanguinotransfusión, especialmente en neonatos de muy bajo peso al nacer47 En nuestra serie la fototerapia fue 49

utilizada en más del 94 % de niños pero en promedio menos tiempo que otras series reportadas. El estudio español 3 informa promedios de uso de fototerapia de 3.87 ± 1.6 días vs 2.18±1.44 días en nuestra serie. Diversos reportes enfatizan la importancia de la duración de la fototerapia. Un estudio demostró que el 36% de pretérminos