FARMACOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO

Isabel Hartman FARMACOLOGÍA – MEDICINA - UNNE 2014

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO I. Antisecretorios Inhiben la secreción del ácido en la membrana apical de la célula parietal

a) Inhibidores de la bomba de protones (IBP) • Omeprazol • Pantoprazol • Esomeprazol Inhiben en la membrana basolateral de la célula parietal, el estímulo secretor de ácido

b) Antagonistas del receptor H2 de la histamina • Ranitidina • Cimetidina • Famotidina c) Antagonistas muscarínicos • Pirenzepina

II. Protectores de la mucosa • Sucralfato • Misoprostol • Sales de bismuto III. Antiácidos • Bicarbonato de sodio • Compuestos de Al • Compuestos de Mg • Compuestos de Ca

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (1) Inhibidores de la bomba de protones (IBP)

Antagonistas no competitivos o irreversibles (enlaces covalentes) de la bomba H+/K+-ATPasa (enzima). Requiere la síntesis de nuevas enzimas para la restitución de la secreción ácida (vida media corta / acción farmacológica prolongada)

Primera generación

Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol

Bases débiles que en el ambiente ácido del canalículo secretor de la célula parietal, se ionizan y quedan atrapados.

Segunda generación

Rabeprazol Esomeprazol

(isómero óptico del omeprazol)

-Inhiben la secreción ácida basal (secreción nocturna) y la generada por diversos estímulos. -Mayor eficacia antisecretora por la mañana, antes de la primera comida o con la primera comida (cuanto mayor número de bombas de protones se encuentren integradas en el canalículo de la célula parietal)

-Inhibe el crecimiento de E. Pylori (integra diferentes pautas de tratamiento)

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (2) Inhibidores de la bomba de protones (IBP)

Administración: Oral Parenteral: omeprazol

Primera generación

Absorción: duodeno (bases débiles)

Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Segunda generación

Rabeprazol Esomeprazol (isómero óptico del omeprazol)

Biodisponibilidad VO: buena (omeprazol inicialmente es baja pero se incrementa con el paso de los días posiblemente por alcalinización del pH gástrico)

MTB: hepático – sistema microsomal (metabolitos inactivos) rabeprazol no es metabolizado por el sistema microsomal

Eliminación: Orina (80%) – Bilis (20%) Fármacos seguros que NO requieren ajuste de dosis cuando se altera su aclaramiento.

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (3) Inhibidores de la bomba de protones (IBP)

Interacciones: repercusión clínica limitada Absorción: alcalinización del contenido gástrico disminuyen la absorción de: ketoconazol, warfarina.

Disminuyen el MTB hepático de: fenitoína, carbamazepina, warfarina, diacepam.

Primera generación

Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Segunda generación

Rabeprazol Esomeprazol (isómero óptico del omeprazol)

Efectos adversos: -Hipergastrinemia (5-10%): por supresión prolongada de la secreción ácida gástrica. La hipergastrinemia estaría asociada a la aparición de tumores gástricos por su efecto trófico sobre células enterocromafines y parietales????????

-Gastrointestinales (dosis-dependientes): nauseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.

-Hipersecreción ácida de rebote: up-regulation -Cefalea -Incremento riesgo de fracturas (>1año) …alteraciones en la absorción de calcio??

IBP + clopidogrel?? Riesgo cardiovascular por disminución del nivel plasmático de clopidogrel: mientras no se aclare la situación lo más prudente es limitar la asociación de clopidogrel con cualquier IBP a aquellos pacientes en los que sea estrictamente necesario.

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (4) Antagonistas H2 Ranitidina Cimetidina

Antagonistas competitivos y reversibles del receptor histamínico H2 de la membrana basolateral de la célula parietal.

(1076)

Famotidina Nizatidina Roxatidina

Inhiben la secreción ácida basal (secreción nocturna) y la generada por diversos estímulos. Administración: -oral: antes de acostarse -parenteral Absorción: rápida Primer paso hepático: elevado Biodisponibilidad VO: baja Distribución: amplia. Pasa BHE, placentaria y llega a leche MTB: hepático Excreción: renal AJUSTAR LA DOSIS: IR, ancianos, recién nacidos (disminución del aclaramiento renal) y quemados (disminución del volumen de distribución).

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (5) Antagonistas H2 Ranitidina Cimetidina (1076)

Famotidina Nizatidina Roxatidina

Interacciones farmacológicas: -METABOLISMO: inhibición del citocromo P450 por cimetidina. teofilina, warfarina, ATD tricíclicos, difenilhidantoina: -Absorción: alcalinización intraluminal AINE, ketoconazol -Biodisponibilidad de antagonistas H2 disminuye en presencia de antiácidos. Sugerencia: espaciar las tomas 2 o 3 hs.

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (6) Antagonistas H2 Ranitidina Cimetidina (1076)

Famotidina Nizatidina Roxatidina

Efectos adversos: poco frecuentes -Gastrointestinales: diarrea, estreñimiento.

-Fatiga, dolor muscular y cefalea -Hiperprolactinemia (galactorrea y ginecomastia): altas dosis de cimetidina (++++) o ranitidina (+).

-Impotencia y pérdida de la líbido: cimetidina a dosis alta puede antagonizar la unión de la dihidrotestosterona a su receptor.

-Cardiovasculares: bradicardia, bloqueo A-V, paro cardíaco (precaución al administrar EV en pacientes con antecedentes cardiovasculares)

-Neurológicos: confusión, agresividad, letargia, alucinaciones, etc (generalmente en ancianos, IR, insuficiencia hepática o gravemente enfermos)

Hipersecreción ácida de rebote: up-regulation de receptores H2 to.

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTISECRETORIOS (7) Antagonista muscarínico Pirenzepina Antagonista selectivo del receptor muscarínico M2 de la membrana basolateral de la célula parietal. Utilizados en la década de 1980. NO es un fármaco de primera elección en el tratamiento de la enfermedad ulceropéptica.

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: PROTECTORES DE LA MUCOSA (1) Sucralfato

VO: 6 horas de duración Acción local Efecto citoprotector: -Sal básica de Al y sacarosa que en medio ácido se polimeriza y origina una pasta que se adhiere a las células epiteliales, sobre todo a las proteínas del cráter ulceroso. Efecto reparador: -Se une a la bilis y a la pepsina. -Estimula la síntesis local de Pg y óxido nítrico, aumentando el flujo sanguíneo mucoso y la afluencia de factores de crecimiento.

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: PROTECTORES DE LA MUCOSA (2) Sucralfato

Requiere un medio ácido para actuar: administrar antes de las comidas y no asociar con otros antiácidos o separar las tomas.

Biodisponibilidad 3-5%: eliminación renal inalterada. La mayor parte se elimina por las heces. Efectos adversos: -muy seguro y de baja toxicidad. -Constipación: poco frecuente (por su contenido de Al) -Evitar administrar en pacientes con IR y asociado a antiácidos que contengan Al. Interacciones: -Interfiere la absorción de fármacos -Administrar con un intervalo de 2 hs.

En la prevención de la úlcera por estrés de pacientes hospitalizados, produce menos neumonía nosocomial: al NO alterar el pH.

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: PROTECTORES DE LA MUCOSA (3) Misoprostol

Misoprostol: Análogo sintético del alprostadil (PgE1) administrado VO, de acción farmacológica más duradera. Las Pg tienen efecto……… CITOPROTECTOR: -Vasodilatación en la mucosa -Estimulan la secreción de moco y bicarbonato ANTISECRETOR: -Inhiben la secreción ácida gástrica……

VO: comienzo de acción a los 30 minutos y dura unas 3 hs. Unión a las proteínas plasmáticas: alta (80%) Metabolismo hepático: misoprostol ácido (con acción farmacológica) Excreción renal.

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: PROTECTORES DE LA MUCOSA (4) Misoprostol

Efectos adversos: -Gastrointestinales: dolor abdominal, flatulencia, diarrea, náuseas, vómitos ….ABANDONO DEL TRATAMIENTO

-Aumenta la contractilidad uterina (riesgo de abortos en mujeres embarazadas), metrorragias y ABORTOS

-Erupciones cutáneas -Hipotensión arterial (por vasodilatación)

Enfermedad ulceropéptica: -Dosis de tratamiento: 800 µg/día – en 2 a 4 tomas – con los alimentos. -Dosis profiláctica: 200 µg/día – en 2 a 4 tomas

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: PROTECTORES DE LA MUCOSA (5) Sales de bismuto

Compuestos inorgánicos. Efecto citoprotector: -Acción local -Quela aminoácidos y proteínas del lecho ulceroso formando un coágulo evitando la acción de diversos irritantes. Requiere un medio ácido para actuar. No administrar en forma conjunta con otros antiácidos o espaciar las tomas. Efecto bactericida sobre E. Pylori: -Forma complejo de bismuto con la pared bacteriana. -Inhibe Ez bacterianas (ureasa, catalasa y lipasa). -Bloquea la adherencia de la bacteria a las células epiteliales. Se usan en terapias combinadas para erradicar a E. pylori (como segunda línea de tratamiento).

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: PROTECTORES DE LA MUCOSA (6) Sales de bismuto

VO. Biodisponibilidad muy baja: acción local La mayor parte se excreta por material fecal. Genera heces negras: acción de bacterias colónicas sobre sales de bismuto

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTIÁCIDOS Bicarbonato de sodio Hidróxido de Al Hidróxido de Mg Carbonato de Ca

VO

Compuestos inorgánicos Neutralizan el ácido de la secreción gástrica. Efecto inmediato Corta duración

Interacciones: ABSORCIÓN: -Alcalinización del contenido gástrico. -Quelación de fármacos en la luz intestinal: Al y Mg disminuyen la biodisponibilidad del Fe, fenitoína, tetraciclinas. EXCRECIÓN: -Alcalinización del pH urinario. Recomendación: Administrar 2 o 3 hs antes o después de la toma de otro medicamento sobre todo de los que tengan estrecho índice terapéutico.

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTIÁCIDOS Efectos adversos: -Complicaciones GI: Diarrea por Mg: por efecto osmótico al formar sales no absorbibles con aniones presentes en el tubo digestivo . Constipación por Al: por relajación del músculo GI Flatulencia y distensión abdominal: bicarbonato de Na y carbonato de Ca generan exceso de CO . 2

-Intoxicación aguda: alcalosis metabólica (por consumo de dosis muy elevadas de bicarbonato de Na).

-Intoxicación crónica: en pacientes con IR. La biodisponibilidad del Mg es del 15-30% y se elimina por riñón (estado catártico: depresión del SNC y arritmias cardíacas). La biodismponibilidad del Al es del 17-30% y se elimina por riñón (el Al retenido genera neurotoxicidad con demencia alumínica). -Osteopenia y osteoporosis alumínica: quela fosfato produciendo hipofosfatemia y resorción ósea.

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: ANTIÁCIDOS Efectos adversos: -Sindrome de leche y alcalinos (Regimenes terapéuticos ya no utilizados) hipercalcemia + alcalosis metabólica Hipercalcemia con supresión de la PTH, retención de fosfato , precipitación de calcio en riñones e IR. Irritabilidad, cefalea, debilidad muscular, ……

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: tratamiento farmacológico

Remisión de los síntomas Curación de las lesiones

1- Control de la secreción ácida 2- Erradicación de E. pylori (si existe infección) Diagnóstico de infección por E. pylori: -Métodos invasivos: FEDA + biopsia (cultivo, prueba rápida de ureasa, PCR) -Métodos no invasivos: test del aliento (urea marcada isotópicamente) serología (Ac contra E. pylori en sangre, saliva u orina)

ENFERMEDAD ULCEROPÉPTICA: tratamiento farmacológico

Remisión de los síntomas Curación de las lesiones

-Úlcera gastroduodenal sin E. pylori: IBP (90% de cicatrización para úlceras duodenales y 80% para úlceras gástricas).

-Úlcera gastroduodenal con E. pylori: Pautas de tratamiento: IBP omeprazol 20 mg/12 hs + amoxicilina 1 gr/12 hs + claritromicina 500 mg/12 hs /7d -Úlceras con hemorragia digestiva alta: IBP parenteral -Úlcera por estrés: sucralfato (no altera el pH gástrico) -Reflujo gastroesofágico: IBP … + procinético -Sindrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma): dosis alta de IBP por períodos prolongados (Omeprazol 60-100 mg/día)

-Dispepsia funcional si se asocia con dolor o ardor epigástrico: fisiopatología??? Heterogeneidad de los síntomas. Antagonistas H2 por períodos cortos

GASTROPATÍAS por AINE: mecanismo

SISTÉMICO: es el más importante y se debe a la inhibición de la COX1 constitucional, con disminución de los mecanismos citoprotectores gástricos: secreción de moco y bicarbonato, y el desplazamiento de la síntesis hacia la cascada de las lipoxigenasas, con formación de leucotrienes que favorecería la aparición de lesiones ulcerosas. LOCAL: al ser ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula parietal y la protección del moco.

GASTROPATÍAS por AINE -Lesiones sobre todo en antro gástrico -15 a 40% presentan dispepsia -40% presentan lesiones endoscópicas -50 a 60% de los que desarrollan úlcera o complicación grave eran asintomáticos. -Las complicaciones graves ocurren en un 1.5%: evitar con las medidas de gastroprotección

son las que se tratan de

GASTROPATÍA POR AINE: la gastroprotección debe indicarse en pacientes de alto riesgo -Antecedentes de úlcera o complicación GI. -Edad avanzada (>65 años) - > de 60 años 3,5 veces más riesgo y los >75años 9 veces más riesgo de complicación ulcerosa -Tratamiento prolongado con AINE a dosis alta -Uso concomitante de corticoides -Uso concomitante anticoagulantes y antiagregantes sangrado en pacientes con daño gastrointestinal)

(predispone al

-Presencia de comorbilidades graves (enfermedad cardiovascular, renal, hepática)

Boletín INFAC – volumen 11 – Nº 7 - 2003

GASTROPATÍAS POR AINE: medidas preventivas -Utilizar el AINE menos gastrolesivo: paracetamol o ibuprofeno más…….. -Misoprostol (200 mg/6hs): agonista prostaglandínico por lo que sería lo ideal pero no es tolerado por sus efectos adversos: dolor abdominal, nauseas, vómitos, diarreas y en Argentina no se comercializa como monodroga (misoprostol + diclofenac)

-Omeprazol: bloqueador de la bomba de protones (20 mg/día)

FÁRMACOS PROCINÉTICOS

Isabel Hartman FARMACOLOGÍA-MEDICINA-UNNE 2014

FÁRMACOS PROCINÉTICOS: Clasificación I. Benzamidas sustituidas • Metoclopramida • Cleboprida • Cisaprida • Cinitaprida II. Butirofenonas • Domperidona III. Betanecol IV. Tegaserod (SFC) V. Macrólidos • Eritromicina • Azitromicina • Claritromicina VI. Antagonistas de colecistocininas • Loxiglumida (SFC) • Devacepida (SFC)

Generan el efecto terapéutico principalmente a través de tres vías: 1- Colinérgica 2-Serotoninérgica y dopaminérgica 3-Motilina, somatostatina y colecistocinina

FÁRMACOS PROCINÉTICOS: benzamidas sustituidas (1) Metoclopramida Cleboprida Cisaprida Cinitaprida Alizaprida

Antagonistas dopaminérgico D2 central: efecto antiemético (efectos adversos) Antagonistas serotoninérgico 5-HT3 : efecto antiemético (efecto terapéutico)-----metoclopramida Agonistas serotoninérgicos 5-HT4 (estimula la liberación de Ach): efecto procinético-----cisaprida motilidad esofágica y del EEI vaciado gástrico tránsito intestinal Administración: -oral -parenteral Absorción: rápida Biodisponibilidad VO: variable (30-80%) Distribución: amplia. Pasa BHE, placentaria y llega a leche MTB: hepático Excreción: renal (40% de metoclopramida se elimina por vía renal sin metabolizar)

FÁRMACOS PROCINÉTICOS: benzamidas sustituidas (2) Metoclopramida Cleboprida Cisaprida Cinitaprida Alizaprida

Reacciones adversas: Principalmente por Antagonismo dopaminérgico D 2 central NO son frecuentes a dosis habituales

-Sedación leve -Reacciones extrapiramidales: distonías faciales y cervicales (más en niños), parkinsonismo (más en ancianos), discinesia tardía (puede ser irreversible). Desde 2011 en España su uso tiene restricciones: se contraindica en niños menores de 1 años y no se recomienda entre los 1 y 18 años.

-Hiperprolactinemia: galactorrea, ginecomastia y amenorrea. -Crisis hipertensivas: metoclopramida + feocromocitoma -Arritmias graves: prolongación del QT y torsada de punta (cisaprida ha sido retirada del mercado en muchos países y en otros se ha limitado su uso en adultos para el tratamiento de las manifestaciones agudas y graves de gastroparesias crónica de origen idiopático o diabético; y en niños y lactantes para el tratamiento del reflujo gastroesofágico cuando han fracasado otros tratamientos)

Interacciones farmacológicas: -Por aceleración del tránsito gastrointestinal: disminuye la biodisponibilidad de algunos fármacos (digoxina)

FÁRMACOS PROCINÉTICOS: butirofenonas Domperidona Derivado del haloperidol (neuroléptico)

Antagonistas dopaminérgico D2 del tallo encefálico por fuera de la BHE Efecto antiemético +++++ Efecto procinético incierto: no actúa sobre receptores serotoninérgicos Administración: oral Primer paso intestinal y hepático elevado Biodisponibilidad VO: baja (15%) Distribución: alta unión a las proteínas del plasma NO atraviesa BHE Excreción: heces Reacciones adversas: Muy poco frecuente

-Cefalea -Hiperprolactinemia: ginecomastia, galactorrea y amenorrea (por el antagonismo dopaminérgico en hipófisis)

-Reacciones extrapiramidales: poco frecuentes – descriptas a pesar de que no atraviesa la BHE.

-Cardiovasculares: prolongación del QT – torsada de punta -Por vía EV arritmias y crisis convulsivas por lo que están proscriptas por esta vía. La presentación EV fue retirada del mercado en la década de los 80

FÁRMACOS PROCINÉTICOS: betanecol Betanecol

Agonistas colinérgico o muscarínico (principalmente sobre los receptores M ) 2

Efecto procinético dudoso: aumenta la amplitud de las contracciones del músculo liso gastrointestinal, pero no mejora su coordinación, ni acelera el tránsito.

Administración: oral Reacciones adversas: -GI: Diarrea, sialorrea, dolor abdominal -Cardiovasculares: Bradicardia, hipotensión, -Visión borrosa -Incontinencia urinaria Actualmente en desuso por existir alternativas terapéuticas de mayor eficacia y por sus efectos adversos.

FÁRMACOS PROCINÉTICOS: tegaserod Tegaserod (sfc)

Agonistas parcial serotoninérgico Efecto procinético. 2007: La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) suspendió por Disposición Nº 3110/2007, la comercialización de las especialidades medicinales que contengan el principio activo Tegaserod. La medida comprende a todas las marcas que contienen esta droga, en todas sus concentraciones y formas farmacéuticas. La decisión se fundamenta en antecedentes que indican un aumento en el riesgo de sufrir eventos adversos cardiovasculares debido al consumo de este principio activo. http://www.anmat.gov.ar/webanmat/Comunicados/prensa/2007/Comunicado_Te gaserod.pdf

FÁRMACOS PROCINÉTICOS: Macrólidos: Eritromicina Azitromicina Claritromicina

Agonistas de los receptores de la motilina

Antagonistas de la CCK4: (sfc) Loxiglumida Devacepida

Efecto procinético limitado y potencialmente litogénicos.

Efecto procinético.

FÁRMACOS PROCINÉTICOS: usos I. Indicaciones terapéuticas: -Enfermedad del reflujo gastro-esofágico II: Indicaciones sintomáticas: -Vómito -Gastroparesia: antes de las comidas. -Dispepsia funcional: sobre todo si está asociada a enlentecimiento del vaciamiento gástrico -Sindrome del intestino irritable asociado a constipación: No son fármacos de primera elección

FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS

Isabel Hartman FARMACOLOGÍA-MEDICINA-UNNE 201

FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS: Clasificación I. Benzamidas sustituidas • Metoclopramida • Cleboprida II. Butirofenonas • Domperidona III. Fenotiacinas • Clorpromacina (neuroléptico) • Tietilperacina (SFC) IV. Antagonistas de receptores 5-HT3 • Ondansetrón V. Antihistamínicos • Dimenhidrinato (cinetosis) VI. Anticolinérgicos • Atropina • Escopolamina (SFC)...cinetosis VII. Cannabinoides (marihuana) VIII. Glucocorticoides • Dexametasona VIII. Antagonistas de la sustancia P • Aprepitant

Antagonistas serotoninérgico 5-HT3 centrales (zona de gatillo) y periféricos Farmacocinética: VO y parenteral Biodisponibilidad 50% Alta unión a proteínas del plasma MTB hepática Eliminación renal Efectos adversos: escasos -Cefalea, mareo, vértigo, constipación, aumento reversible de transaminasas. Indicaciones: Profilaxis y tratamiento de los vómitos asociados a agentes antineoplásicos.