FARMACOVIGILANCIA UN ÁREA DE OPORTUNIDAD EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA

M. En C. DOLORES MINO LEON Investigadora en Ciencias Médicas Instituto de Geriatría, SSA.

Noviembre 2011

CONOCIMIENTO

EMPÍRICO Vs CIENTÍFICO

CONOCIMIENTO EMPÍRICO

• Información que se recibe o transmite sin una crítica previa de la fuente ni de las razones que le dan validez.

• Forma común, corriente y espontánea de conocer y se adquiere de la interacción con personas y objetos.

• SUBJETIVO, ASISTEMÁTICO Y ACRÍTICO

CONOCIMIENTO CIENTÍFICO • Posee explicaciones objetivas, que se pueden confirmar y verificar. • Se basa en una severa crítica del procedimiento que se ha seguido para obtenerlo y de las fuentes utilizadas. • Se caracteriza por ser metódico, sigue reglas lógicas y procedimientos técnicos en su adquisición. • Sin embargo; este conocimiento nace y se desarrolla en el marco del conocimiento empírico.

FASES DEL MÉTODO CIENTÍFICO 1. Identificación del problema o duda 2. Estudio de antecedentes 3. Construcción de hipótesis 4. Verificación de la hipótesis 4.1 Observación 4.2 Experimentación 5. Aceptación o rechazo de la hipótesis 6. Nueva información

7. Planteamiento de nuevos problemas

¿QUÉ ES LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA?

Proceso de búsqueda y generación de conocimientos que incluye aunque sea en forma mínima y/o incidental la participación de seres humanos y/o sus productos como sujetos de estudio.

Una investigación clínica es científica cuando cumple con los siguientes criterios:

1.Originalidad 2.Generación y / o apoyo de hipótesis

3.Es susceptible de ponerse a prueba 4.Da como resultado el planteamiento

de nuevas ideas

DISEÑOS METODOLOGICOS

MENOR

Notificación de un caso Serie de casos Estudio transversal Estudio de casos y controles Estudio de cohortes

MAYOR

Ensayo clínico controlado

ASIGNACIÓN ALEATORIA

EXPERIMENTALES

SIN ASIGNACIÓN ALEATORIA

OBSERVACIONALES

DESCRIPTIVOS

ANALÍTICOS

OBSERVACIONALES

DESCRIPTIVOS

ANALÍTICOS

 TRANSVESALES O

 CASOS Y CONTROLES

DE PREVALENCIA

 CHORTE

ESTUDIOS OBERVACIONALES, DE PREVALENCIA O TRANSVERSALES

Examinan la relación entre una enfermedad y una serie de variables en una población determinada y en un momento del tiempo.

Lo que define un diseño trasversal es: La falta de secuencia temporal entre la medición de un factor de riesgo y una enfermedad

DISEÑOS DE CASOS Y CONTROLES EN FARMACOVIGILANCIA • Se identifican CASOS que son pacientes con un determinada enfermedad y se comparan con CONTROLES, que no padecen la enfermedad. • Se determinan las frecuencias de uso de fármacos en ambos grupos.

Estudios de Casos y Controles Ventajas

 Útiles para estudiar enfermedades poco frecuentes  Para enfermedades con períodos largos de latencia  Evaluar múltiples factores de riesgo para una sola enfermedad  Duración relativamente corta  Estimar el riesgo de padecer una enfermedad en relación a la exposición

Se debe considerar al emplear este diseño que…

son eficientes para estudiar enfermedades poco frecuentes pero necesitan que el fármaco tenga un elevado consumo. Ejemplo: Carcinoma vaginal y dietiletilbestrol.

BMJ 2004; 329: 44-7

Limitaciones de los estudios de casos y controles  Introducción de errores sistemáticos (sesgos).

 En ocasiones, difícil establecer la secuencia temporal entre la exposición y la enfermedad.  No se puede estudiar más de una enfermedad simultáneamente.  No permiten calcular incidencia.

ESTUDIOS DE COHORTES EN FARMACOVIGILANCIA • Se identifican dos grupos de sujetos, • Uno EXPUESTO al agente etiológico objeto de estudio (fármaco) . Ejemplo: mujeres usuarias de contraceptivos orales • Y otro NO EXPUESTO a este agente; mujeres usuarias de otros métodos de anticoncepción • Los dos grupos se supervisan durante el tiempo suficiente para evaluar la incidencia de la patología de desenlace de interés. Eventos tromboembólicos.

Ventajas de los estudios de cohorte  Los individuos se seleccionan a partir de la exposición, lo que permite establecer una correcta secuencia temporal.  Se pueden examinar varios efectos (desenlaces) de una sola exposición.  Permite el cálculo directo de la incidencia en el grupo expuesto y en el no expuesto.

Desventajas de los estudios de cohorte

 Son de la larga duración.  Requiere un numero considerable de participantes.  Posibilidad de pérdidas en el seguimiento.  Costosos.

ESTUDIOS ANALÍTICOS

ENSAYO CLÍNICO

PILARES DEL ENSAYO CLÍNICO 1. Origen y tamaño de la muestra 2. Asignación aleatoria 3. Exposición a la maniobra 4. Enmascaramiento o cegamiento

DISEÑO DEL ESTUDIO

VENTAJAS

ECC aleatorizado



Cohortes

DESVENTAJAS

Diseño más sólido





Estudiar múltiples desenlaces  Incidencia  Datos verídicos de exposición



Casos y controles



Estudiar múltiples exposiciones  Enfermedades poco comunes  Logística fácil y rápida  Barato



Series de casos



Cuantifica incidencia



Reporte de caso



Barato y fácil y permite generar hipótesis



Costoso  Artificial  Dificultades de logística  Objeciones éticas Costoso  Tiempo de ejecución largo  Posibilidad de sesgo en el desenlace Dificultad elección de controles  Posibilidad de sesgo al obtener información de la exposición  Variables de confusión

No hay grupo control y no se prueban hipótesis No es útil para probar hipótesis

El Medicamento y el Sistema de Salud

Farmacovigilancia Salud Pública Clínica Uso racional de Economía medicamentos (eficiencia) Sistemas de Salud

Investigación en Ciencias Básicas

Investigación aplicada Ensayos clínicos

- Investigación en Servicios Salud - Estudios de efectividad - Investigación para la evaluación de resultados en condiciones habituales

APLICACIÓN EN SERES HUMANOS

APLICACIÓN EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Mejora de la Salud Pública JAMA 2004; 291: 1120

CARACTERÍSTICAS DEL MERCADO FARMACÉUTICO EN MÉXICO • 2004 se vendieron 14.4 billones de dólares en productos farmacéuticos. • Lo que representó el gasto de 138 dólares per capita. • Y que equivale al 20.9% del gasto total en salud. • Entre 1999 y 2004 el crecimiento anual del gasto en productos farmacéuticos fue del 8%, el quinto más alto de entre 24 países de la OCDE. DELSA/HEA/HWP(2007)1

• En el mercado privado medicamentos de patente.

predominan

los

• De acuerdo con información de la OMS, en el año 1999 la mitad de las prescripciones del sector público fueron de genéricos. • Para el año 2003 se reportó que el gasto de bolsillo fue el 88%. DELSA/HEA/HWP(2007)1

Con respecto a los productos farmacéuticos… • Hay en el mercado aproximadamente 7,000. • Y cada año 600 nuevos productos ingresan al mercado. • Aproximadamente 5% dejan de ser utilizados, con lo que el total de reserva disponible aumenta en menos el 1% por año. • Una característica es que muchos fármacos son “viejos” y ya no están en uso o su consumo es muy bajo, en países con elevado ingreso per capita. DELSA/HEA/HWP(2007)1

De todos los fármacos que salieron al mercado a nivel global entre 1995 y 2001, la mayoría de ellos se comercializaron en México dentro de los primeros 4 años de su lanzamiento y el 73% estuvieron disponibles a los 5 años. En México se ha estimado que aproximadamente en el 60% de las consultas médicas se proporciona una o más prescripciones.

DELSA/HEA/HWP(2007)1

Los productos farmacéuticos no incluyen información (prospecto) de precauciones o de reacciones adversas. Y la auto-prescripción es un problema importante.

DELSA/HEA/HWP(2007)1

Impacto del perfil epidemiológico y el consumo de medicamentos FARMACOS

USA

CANADÁ

MEXICO

Enf. Cardiovasculares Anti-infecciosos uso sistémico

17.6%* 8.4%

25.1% 5.3%

8.6% 15.7%

* Porcentaje de ventas, 2005

DELSA/HEA/HWP(2007)1

Y la investigación…. De acuerdo con datos de la OCDE se refiere que México:

1. El total de investigadores es 0.56 por cada 1,000 trabajadores. 2. El número de investigaciones que se realiza en el sector público es bajo. 3. El gasto que realiza el gobierno en investigación y desarrollo en el 2001 fue del 0.15% lo que se encuentra por debajo del promedio de los países de la OCDE(0.27%). DELSA/HEA/HWP(2007)1

Diez principales causas de defunción 2008 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Diabetes Mellitus Enfermedades isquémicas del corazón Enfermedad cerebrovascular Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado Accidentes de vehículo de motor Enfermedades hipertensivas Infecciones respiratorias agudas bajas Ciertas afecciones originas en el periodo perinatal Agresiones (homicidios)

Fuente.: Secretaría de Salud/Dirección General de Información en Salud. Elaborado a partir de la base de datos de defunciones 1979-2008 INEGI/SS y las proyecciones de la Población de México 2005-2050, y proyección retrospectiva 1990-2004. COPAPO 2006.

2009 1. Enfermedades isquémicas del corazón 2. Diabetes Mellitus 3. Tumores malignos 4. Accidentes 5. De tráfico con vehículos motor 6. Enfermedades del hígado 7. Enfermedad alcohólica del hígado 8. Enfermedades cerebrovasculares 9. Agresiones 10. Enfermedades pulmonares obstructivas crónicas Fuente: INEGI, estadísticas de moralidad. Actualizado al 6 de octubre de 2011 .

Diez primeras causas de mortalidad infantil Nacional (menores de un año), 2008 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Ciertas afecciones originadas en el periodo perinatal Malformaciones congénitas del corazón Infecciones respiratorias agudas bajas Enfermedades intestinales Desnutrición calórico proteica Anencefalia y malformaciones similares Defectos de la pared abdominal Infecciones respiratorias agudas altas Nefritis y nefrosis Síndrome de Down

Fuente.: Secretaría de Salud/Dirección General de Información en Salud. Elaborado a partir de la base de datos de defunciones 1979-2008 INEGI/SS y las proyecciones de la Población de México 2005-2050, y proyección retrospectiva 1990-2004. COPAPO 2006.

DIEZ PRINCIPALES CAUSAS DE MORBILIDAD HOSPITALARIA, 2000. HOMBRES. POBLACIÓN DERECHOHABIENTE VS NO DERECHOHABIENTE DERECHOHABIENTE 1.

Traumatismos, envenenamientos y fracturas 2. Ciertas afecciones originadas periodo perinatal 3. Enfermedad isquémica del corazón 4. Insuficiencia renal 5. Tumores malignos 6. Diabetes mellitus 7. Enfermedades del apéndice 8. Hernia de cavidad abdominal 9. Infecciones respiratorias agudas 10. Enfermedades infecciosas intestinales

NO DERECHOHABIENTE 1.

Traumatismos, envenenamientos y fracturas 2. Ciertas afecciones originadas periodo perinatal 3. Influenza y neumonía 4. Hernia de cavidad abdominal 5. Enfermedades infecciosas intestinales 6. Enfermedades del apéndice 7. Tumores malignos 8. Malformaciones congénitas. 9. Enfermedades del corazón 10. Diabetes mellitus Revista Salud Pública Mex; 2002; 44: 158

DIEZ PRINCIPALES CAUSAS DE MORBILIDAD HOSPITALARIA, 2000. MUJERES. POBLACIÓN DERECHOHABIENTE VS NO DERECHOHABIENTE DERECHOHABIENTE 1. 2. 3.

Causas obstétricas directas Parto único espontáneo Traumatismos, envenenamientos y fracturas 4. Colelitiasis y colecistitis 5. Tumores malignos 6. Enfermedades del corazón 7. Ciertas afecciones originadas periodo perinatal 8. Diabetes mellitus 9. Aborto 10. Insuficiencia renal

NO DERECHOHABIENTE 1. 2. 3. 4.

Parto único espontáneo Causas obstétricas directas Aborto Traumatismos, envenenamientos y fracturas 5. Ciertas afecciones originadas periodo perinatal 6. Colelitiasis y colecistitis 7. Atención para anticoncepción 8. Tumores malignos 9. Diabetes mellitus 10. Hernia de cavidad abdominal Revista Salud Pública Mex; 2002; 44: 158

LABOR “TITÁNICA” DE CAPACITACIÓN DE PERSONAL DE SALUD Personal médico en instituciones públicas de salud al año 2009 ----- 186,289 médicos. Enfermeras al 2009, en instituciones públicas de salud ---- 530,224

Fuente: Boletín de información estadística. Recursos físicos, materiales y humanos (2003-2009); México. DF

EQUILIBRIO

Beneficios

Riesgos

Hay dos sistemas para detectar reacciones adversas: 1. Literatura Médica 2. Centros de vigilancia nacionales e internacionales

La primera es un sistema de advertencia eficiente, permite reconoce reacciones adversas raras y grupos de alto riesgo.

Limitaciones de los Sistemas de Reporte Espontáneo •

Información limitada.

•

Notificación selectiva.

•

Poca estabilidad de las tasas de notificación.

•

Falta de información sobre incidencia

Premisas: Se supone que tan pronto como una reacción adversa es considerada como señal, surge una hipótesis la cual necesita ser formalmente probada.

Algunas preguntas se dirigirán hacia establecer que tan frecuente ocurre, que tanto aumenta el riesgo por el hecho de estar presente el fármaco, cuál es su potencial mecanismo.

Sustentación de la evidencia Considerar que los sistemas de reporte espontáneo son sistemas de generación de “hipótesis”, para comprobarlas será necesario utilizar métodos.

WHO Geneva 2011

Farmacovigilancia y Seguridad Espacio entre el conocimiento y acción que surge debido al aumento en el conocimiento de los medicamentos en los últimos años; por lo que es necesario profundizar en el conocimiento de las causas de las RAMs prevenibles para desarrollar métodos que las mitiguen o eviten así como evaluar su efectividad. WHO Geneva 2011

Los centros de FV se han ido involucrando en otras actividades como: 1. 2. 3. 4.

Información de medicamentos Promoción de la seguridad de pacientes Uso racional de medicamentos Proporcionar información de intoxicaciones y/o envenenamientos 5. Introducción de vigilancia activa de cohortes de pacientes.

REPORTES DE LOS CONSUMIDORES Un proyecto de la OMS y del Centro de Monitoreo de Uppsala cuyos objetivos son: 1. Reforzar el reporte de RAM de los consumidores a través de la revisión de los métodos de reporte que existen.

2. Identificar métodos óptimos para capacitar a los consumidores. WHO Geneva 2011

ESTUDIOS PARA VALIDAR LA SOSPECHA DE UNA RAM 1. Estudios en los que la tasa de sospecha de RAM pueda ser estimada. 2. Empleo de diseños: observacionales (casos y controles / cohorte) y experimentales (ensayos clínicos, modelos in vitro e in vivo). 3. Hipótesis para probar posibles mecanismos involucrados en el desarrollo de RAMs.

ESTO PERMITIRÁ…. 1. VERIFICAR

2. CUANTIFICAR

LA REALIDAD ES QUE …..

En la práctica muchas de la señales de potenciales eventos adversos no se siguen mediante un proceso sistemático para ser verificados y cuantificados. BMJ 2004; 329: 44-7

ALGUNOS MOTIVOS: • El periodo entre la señal y su confirmación (TIEMPO) • Se requiere diseñar y realizar la investigación (CONOCIMIENTO) • Algunos grupos de investigación pueden interesarse, (DINERO) pero….. • NO SE HA ESTABLECIDO QUIEN ES EL RESPONSABLE DE REALIZARLO BMJ 2004; 329: 44-7

OTRAS NECESIDADES DE INVESTIGAR AL COMERCIALIZARSE UN MEDICAMENTO 1. Efectividad de los medicamentos. 2. Comparación de la efectividad y de los riesgos con respecto a otros medicamentos para la misma indicación. 3. Identificación de grupos susceptibles de riesgo. 4. Nuevos conocimientos relacionados con el daño que puede ocasionar. 5. Identificación de errores de medicación. 6. Acciones para prevenir los daños. ENTRE OTROS….

Sistema de Notificación Espontánea

Efectividad Y Eficiencia

Detección de limitaciones

Plantear estrategias para corregirlas o minimizarlas

Ejemplo 1. Problema: Sub-registro Objetivo:

Evaluar el efecto de enviar de forma repetitiva cartas con información sobre RAMs a médicos y enfermeras de unidades de atención primaria sobre la tasa de notificación de RAMs y su calidad.

BMC Clin Pharmacol 2011; 11: 14-

Lugar: Región Västra Götaland, Suecia. Métodología: Ensayo aleatorizado. Universo: 115 unidades de atención primaria.

Intervención: Información escrita de RAMs (una página), enviada al encargado de la unidad, con la indicación de que se distribuyeran a todos los médicos y enfermeras de la unidad de atención a su cargo.

La información contenida: Descripción de un reporte de caso de una RAM e instrucciones de ¿qué y cómo reportar?. Medidas de resultado: Tasa de reportes (antes y después de la intervención) análisis independiente en cada una de las unidades estudiadas (intervención / control).

Número de reportes con alta calidad (comparación entre las unidades de intervención y control).

Conclusión: Los resultados obtenidos sugieren que las cartas con información de RAMs, enviadas de forma repetida no aumentan la tasa de reportes, pero favorecen el aumento en el número de reportes con alta calidad.

Ejemplo 2. Problema: Estimación de tasa de sub-reporte del 94%, por lo regular son graves y desconocidas. Se ha relacionado con inadecuado conocimiento de los MÉDICOS con respecto a las RAMs y a su actitud. Escasos estudios han evaluado la efectividad de las intervenciones educativas cuyo objetivo ha sido aumentar el reporte entre los médicos. JAMA 2006; 296; 9: 1086-93.

Objetivo: Evaluar la efectividad de una estrategia educativa para aumentar la tasa de reportes de RAMs, la calidad del reporte y la duración del efecto de la intervención dirigida a los médicos.

Lugar: Portugal. Metodología: Ensayo controlado, aleatorizado. Universo: Hospitales y centros de atención extrahospitalaria. JAMA 2006; 296; 9: 1086-93.

Intervención: Se elaboró de acuerdo con resultados de un estudio de casos y controles que se realizó previamente en la misma población de médicos en el cual se identificaron las actitudes asociadas a la probabilidad de reportar RAMs. Intervención médico-educativa en múltiples etapas que incluyeron: - Visitas educativas de una hora (10 a 20 médicos). - Tarjetas con recordatorios. - Formas de reporte.

JAMA 2006; 296; 9: 1086-93.

Medidas de resultado: - Número total de reportes - 4 indicadores de calidad:

1. Relevancia (número de RAMs graves) 2. Número de RAMs con evaluación de causalidad “definitiva” o “probable”. 3. Número de RAMs inesperadas. 4. Número de RAMs de medicamentos con una “vida” en el mercado menor a 5 años. JAMA 2006; 296; 9: 1086-93.

Conclusión: El programa de extensión educativa aumentó la tasa de reportes y su calidad por parte de los médicos y el efecto máximo de la estrategia se observó a los 4 meses.

JAMA 2006; 296; 9: 1086-93.

Ejemplo 3. Problema: Falta de información con respecto a las opiniones de los médicos relacionadas con actividades educativas de farmacovigilancia.

BMC Research Notes 2010; 3:311.

Objetivo: Conocer las opiniones de los médicos con respecto a recibir sesiones relacionadas con diferentes aspectos de la farmacovigilancia. Lugar: Barcelona, España.

Diseño: Encuesta Universo de trabajo: Médicos de un hospital tercer nivel. BMC Research Notes 2010; 3:311.

La encuesta evaluó tres áreas: 1. Interés

2. Satisfacción 3. Utilidad de la información

BMC Research Notes 2010; 3:311.

Conclusiones: Los médicos de “base” valoraron más alto el área de “interés” con respecto a los residentes. La “satisfacción” y la opinión de “utilidad” de las sesiones fue superior para los médicos internistas con respecto a los cardiólogos, neumólogos, hepatólogos, infectólogos y nefrólogos. BMC Research Notes 2010; 3:311.

Paciente / usuario No Identifica y no conoce

Presencia de potencial RAM

Identifica y conoce

Si Identifica y no conoce

Educación del médico paciente con respecto a:

al

• Uso correcto. • Información relacionada con efectos benéficos y potenciales RA. • Importancia de informar al médico. • Importancia del cumplimiento

Ejemplo 4. Problema: - Reportes de la literatura situaban como motivo de suspensión de los tratamientos antihipertensivos el hecho de presentar RAMs no tolerables.

- El Programa Institucional de Farmacovigilancia en el IMSS necesitaba ser fortalecido, debido al nulo reporte de notificaciones de RAMs que recibía. Rev Invest Clin 2007; 59: 8-14.

Objetivo primario:

Evaluar la frecuencia de falta de cumplimiento terapéutico debido a la presencia de RAMs con el uso de antihipertensivos. Objetivo secundario: Evaluar el impacto de una estrategia educativa dirigida a médicos de atención primaria para identificar y reportar RAMs. Rev Invest Clin 2007; 59: 8-14.

Lugar: México D.F. Universo: Una unidad de Medicina Familiar del IMSS. Metodología: Estudio observacional.

Características: Integración de una cohorte de pacientes hipertensos de reciente inicio de tratamiento antihipertensivo y seguimiento intensivo durante seis meses. Rev Invest Clin 2007; 59: 8-14.

Conclusiones: • La falta de cumplimiento terapéutico se observó en el 44% de los pacientes, únicamente el 7% fue secundario a RAMs. • La estrategia educativa para aumentar la identificación y notificación de sospechas de RAMs por los médicos tuvo un bajo impacto.

• De las 21 RAMs detectadas por las enfermeras durante el seguimiento, únicamente 4 fueron identificadas y reportadas por los médicos. Rev Invest Clin 2007; 59: 8-14.

ESTRATEGIAS EDUCATIVAS

EVALUACION DE MATERIALES EDUCATIVOS E INFORMATIVOS EVALUACION DE ESTRATEGIAS DE PROMOCION DE LOS PROGRAMAS DE FARMACOVIGILANCIA

EVALUACION DE TODAS LAS ACTIVIDADES QUE SE REALIZAN PARA MEJORAR LA FARMACOVIGILANCIA DESDE LA PERSPECTIVA DE LA INVESTIGACIÓN EN SISTEMAS DE SALUD

AL FINAL DEL CAMINO……

CONSIDERACIONES FINALES: (1) • La venta a gran escala de un nuevo fármaco, es de

hecho, un experimento a gran escala en una población. • Es más importante la vigilancia cuando se trata de moléculas nuevas o novedosas, ya que tienen un potencial para ocasionar nuevos efectos clínicos. • La venta de un nuevo fármaco lleva implícito el descubrimiento de efectos adversos, que obliga a desarrollar técnicas complementarias para DETECTAR, VERIFICAR Y CUANTIFICAR LO RELACIONADO CON LA SEGURIDAD.

(2) • En la práctica muy pocas señales de reacciones adversas potenciales siguen un proceso para ser verificadas y cuantificadas. • El empleo de las bases de datos que contienen información relacionada con el uso de medicamentos así como de la enfermedad son de utilidad para realizar estudios farmacoepidemiológicos.

(3) • Diferentes tipos de preguntas necesitan diferentes tipos de evidencia • La clasificación adecuada de la calidad de la evidencia va más allá de la cetegorización.

• La evaluación de la relación riesgo/beneficio se debe basar en una variedad de tipos de investigación.