FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Synercid ® polvo para solución para perfusión 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial de 500 mg contiene 150 mg de quinupristina y 350 mg de dalfopristina expresado como sales mesilato. Cada vial de 600 mg contiene 180 mg de quinupristina y 420 mg de dalfopristina expresado como sales mesilato. Excipientes, ver apartado 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión Masa compacta amarillenta a amarilla. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1.

Indicaciones terapéuticas

Synercid sólo debería utilizarse cuando se tenga la certeza de que no existen otros agentes antibacterianos activos frente al microorganismo(s) causante de la infección y cuando no se disponga de ningún otro fármaco que sea el adecuado para el tratamiento de la infección en un paciente concreto. Synercid está indicado en el tratamiento de las tres siguientes infecciones, cuando sea conocido que son causadas por microorganismos Gram-positivos sensibles y cuando se considera apropiada la terapia intravenosa • • •

neumonía nosocomial infecciones cutáneas y de tejidos blandos infecciones clínicamente significativas causadas por E. faecium vancomicina resistente.

(ver apartados 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.1 Propiedades farmacodinámicas) En caso de sospecha o certeza de una infección mixta, Synercid debería utilizarse en combinación con un agente(s) activo frente a microorganismos Gram-negativos. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de los agentes antibacterianos.

4.2

Posología y forma de administración.

Synercid debe administrarse a través de un catéter venoso central en solución de glucosa al 5 % durante un período de 60 minutos (ver apartado 6.2 Incompatibilidades) Es muy importante dar instrucciones firmes referentes a la dilución antes de su uso (ver apartado 6.6. Instrucciones de uso y manipulación) La seguridad y eficacia de una perfusión intravenosa de una duración inferior a 60 minutos no se ha evaluado en los ensayos clínicos, no debe utilizarse en períodos de administración más cortos. Tras completar la perfusión, debe hacerse un lavado de la vía con una solución de glucosa al 5 % para minimizar la irritación venosa. Debe evitarse el lavado con solución salina o con heparina inmediatamente después de la administración de Synercid. Synercid es incompatible con soluciones salinas La administración de Synercid a través de una vena periférica se asocia con reacciones adversas locales tales como tromboflebitis. Por tanto, Synercid debe administrarse a través de un catéter venoso central. Sin embargo, en caso de urgencia la primera dosis de Synercid puede iniciarse por perfusión intravenosa periférica hasta colocar el catéter central. Esquema de dosis recomendadas Indicación

Dosis (mg/kg) Frecuencia

Duración

Infecciones de la piel y estructuras cutáneas

7,5

Cada 8 horas

7 días

Neumonía nosocomial *

7,5

Cada 8 horas

10 días

Infecciones causadas por Enterococcus faecium Vancomicina resistente

7,5

Cada 8 horas

**

* La experiencia con Synercid en pacientes con neumonía nosocomial, de acuerdo con la indicación restringida (ver apartado 4.1. Indicaciones terapéuticas) es limitada. Las precauciones de uso de Synercid en tales pacientes están indicadas junto con todas las consideraciones necesarias para la terapia combinada con otros agentes antibacterianos eficaces, especialmente en infecciones polimicrobianas ** La duración de la terapia depende del lugar de la infección

Poblaciones especiales •

Ancianos :No se necesita un ajuste de la dosis para su uso en ancianos

•

Insuficiencia Renal: No se requiere ajuste de la dosis de Synercid en pacientes con insuficiencia renal y pacientes sometidos a diálisis peritoneal (ver apartados 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.2 Propiedades farmacocinéticas). Synercid no ha sido estudiado en pacientes anúricos y/o hemodializados.

•

Insuficiencia Hepática: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

En pacientes con insufic iencia hepática moderada (Puntuación de Child-Pugh B) se debería considerar una reducción de la dosis de hasta 5mg/kg, no obstante, esta recomendación esta basada en datos limitados y puede no ser adecuada. No se ha evaluado clínicamente la eficacia de este ajuste de dosis. Por tanto, en estos pacientes se debería monitorizar estrechamente la respuesta clínica al tratamiento. Synercid esta contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no se ha estudiado en esta población. (ver 4.3 Contraindicaciones, 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y Apartado 5.2 Propiedades farmacocinéticas). Además está contraindicado en pacientes con niveles de bilirrubina significativamente elevados (>3 veces por encima del limite normal) •

Pacientes Obesos: No se necesita ajuste de la dosis en pacientes obesos.

•

Pacientes Pediátricos : Aunque se han tratado pacientes pediátricos con Synercid, no se ha establecido su seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. Por tanto, hay insuficientes datos en los que basar una recomendación de dosis.

4.3 Contraindicaciones Synercid está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos quinupristina, dalfopristina o a otras estreptograminas (p. ej., pristinamic ina y virginiamicina) o a cualquiera de los excipientes. Synercid está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave así como en pacientes con niveles de bilirrubina significativamente elevados (>3 veces por encima del límite normal) (ver apartados 4.2. Posología y forma de administración, 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo). Debe evitarse la administración conjunta de Synercid con alcaloides derivados del ergot (p. ej., ergotamina, dihidroergotamina) y con fármacos que se metabolizan mediante el sistema enzimático del citocromo P450 3A4 y aquellos que pueden prolongar el intervalo QTc (ej: terfenadina, astemizol, cisaprida, disopiramida, quinidina y lignocaina) Debe evitarse la administración conjunta de Synercid con cualquier fármaco(s) que se metabolice por el CYP3A4 y en los cuales la ventana terapéutica sea estrecha, excepto en el caso en el que sea posible una valoración de los niveles del medicamento y/o un riguroso control clínico. (ver apartados 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.5 Interacciones). Está contraindicada cualquier otra administración de Synercid que no sea por perfusión lenta (ver Apartado 4.2 Posología y Forma de Administración).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Algunos estudios in vitro han indicado que la actividad de Synercid frente a S.aureus los cuales son constitutivamente resistentes a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas tipo B (MLSB-C resistentes), es reducida comparada con la que presenta frente a aislados que no poseen este mecanismo de resistencia. En general, la mayoría de los S.aureus meticilin resistentes (MRSA) expresan MLSB-C. Debido a la ausencia de monitorización ECG durante los ensayos clínicos, Synercid debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de arritmias cardíacas (p. ej., Síndrome QT

congénito, hipertrofia cardíaca, miocardiopatía dilatada, hipokalemia, bradicardia, hipomagnesemia, y administración conjunta con agentes que prolonguen el intervalo QT) (Ver apartado 5.3 Datos preclínicos de seguridad) Synercid es un inhibidor del CYP3A4. Se recomienda precaución siempre que Synercid se administre conjuntamente con cualquier medicamento que se metabolice por esta vía. En estas circunstancias debe evitarse la administración adicional de cualquier otro fármaco que inhiba el CYP3A4. (ver Apartados 4.3 Contraindicaciones, 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción y 5.2 Farmacocinética) Se han descrito casos de artralgia y mialgia, a veces severas, en pacientes tratados con Synercid. La interrupción del tratamiento ha supuesto la desaparición de los síntomas. La etiología de estas mialgias y artralgias está en estudio. En caso de insuficiencia hepática ver apartado 4.2 de Posología y forma de administración y 5.2 de Propiedades farmacocinéticas. En algunos pacientes, durante el tratamiento, puede producirse una hiperbilirrubinemia aislada (primariamente conjugada), posiblemente como resultado de la competencia para la excrección entre Synercid y bilirrubina. Además, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de quinupristina se ven incrementados en más de cinco veces cuando la bilirrubina total excede en tres veces el límite superior de la normalidad. No se conoce qué efecto, si lo hay, provoca este incremento de exposición a los metabolitos sobre la seguridad y eficacia de Synercid. Un aumento moderado y aislado de la bilirrubina (1/10; > 1/100, 1/1000, 1/10.000, 2 mg/L Para especies seleccionadas la prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo, por ello es conveniente disponer de información local sobre la resistencia, particularmente cuando se tratan infecciones graves. Esta información sólo proporciona una idea aproximada sobre las probabilidades de si los microorganismos serán sensibles a Synercid. A continuación se presentan las especies con tasa de resistencia variable y conocida dentro de la Unión Europea.

Espectro antibacteriano in vitro - Categorías con el rango de resistencia Europeo en los que se conoce que varía

Sensibles Microorganismos aerobios Gram-positivos: Enterococcus faecium1 1,5 – 2 % S.aureus eritromicin- sensible a 1-3 0 – 0,4 % S.aureus eritromicin 2 resistente 0– 5%

Stretococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes

0 - 0,5 %

Sensibilidad intermedia Microorganismos aerobios Gram-positivos Estreptococos grupo C Estreptococos grupo G

Microorganismos anaerobios Clostridium perfringes Peptostreptococcus spp.

No sensibles (Resistentes) Microorganismos aerobios Gram-positivos Enterococcus avium Enterococcus casseliflavus Enterococcus durans Enterococcus faecalis Microorganismos aerobios Gram-negativos Enterobacteriaceae Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Microorganismos anaerobios Bacterioides spp. Otros Clostridium spp. Fusobacterium spp. 1. 2. 3.

Enterococcus gallinarum Pediococcus spp. Streptococcus bovis

Gram-negativo no fermentadores, incl Pseudomonas spp.

Prevotella spp. Veillonella spp.

Se ha demostrado la eficacia clínica para aislados sensibles en indicaciones clínicas aprobadas. Entre los MRSA, la tasa de cepas MLSB -C resistentes es aproximadamente del 75 al 80 %; Synercid demuestra actividad no bactericida y efecto post-antibiótico moderado. Los datos clínicos son limitados. Entre los MSS, la tasa de cepas MLSB -C resistentes es aproximadamente del 5 – 20 % en la Unión Europea

5.2 Propiedades farmacocinéticas Quinupristina y dalfopristina son los principales componentes activos que circulan en plasma humano. Quinupristina y dalfopristina, son convertidos, sin embargo, rápidamente en sus respectivos metabolitos: dos metabolitos conjugados para quinupristina (uno con glutation y otro con cisteina) y uno no conjugado para dalfopristina (formado por hidrólisis del mismo). Los perfiles farmacocinéticos de quinupristina y dalfopristina en combinación con sus metabolitos se determinaron utilizando el bioanálisis tras perfusiones múltiples de Synercid de 60 minutos en dos grupos de varones jóvenes voluntarios sanos. Cada grupo recibió 7,5 mg/kg intravenosamente cada 12 horas o cada 8 horas hasta un total de 9 y 10 dosis, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables con los dos regímenes de dosificación. En la tabla siguiente se muestran los correspondientes al régimen de administración cada 8 horas: Media de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de quinupristina, dalfopristina y sus metabolitos (± SD) n = 10 Régimen de dosis Quinupristina y metabolitos Dalfopristina y metabolitos 1

C1 max (µg/ml) 3,20 ± 0,67 7,96 ± 1,30

Cmax = concentración plasmática máxima AUC =área bajo la curva concentración-tiempo t 1/2 = Semivida

2 3

AUC2 (µg.h/ml) 7,20 ±1,24 10,57 ± 2,24

t1/23 (hr) 3,07 ± 0,51 1,04 ± 0,20

Los aclaramientos de quinupristina y dalfopristina inalterados son similares (0,7 L/h/kg) y el volumen aparente de distribución para ambos productos es aproximadamente 1,0 L/kg. Las semividas de eliminación de quinupristina y dalfopristina son aproximadamente de 0,9 y 0,75 horas respectivamente. Quinupristina se une a albúmina y a alpha-1-glycoproteina. El grado de unión a proteínas oscila desde el 55 al 78 % para quinupristina y del 11 al 26 % para dalfopristina. La penetración de quinupristina y dalfopristina inalteradas en líquido biliar no inflamatorio corresponde a aproximadamente un 19 % y un 11 % respectivamente de lo que se estima en plasma. La penetración, en líquido biliar de quinupristina y dalfopristina en combinación con sus metabolitos principales fue en total de aproximadamente un 40 % comparado con la del plasma. Se demostró que la quinupristina y dalfopristina radiomarcadas penetran en macrófagos humanos ex vivo con grados de concentraciones intracelulares a extracelu lares de 60:1 para quinupristina y de 30:1 para dalfopristina después de una hora. Se completó una liberación lenta desde los macrófagos en 5 horas tanto para quinupristina como para dalfopristina. Metabolismo In vitro, la transformación de las sustancia s inalteradas en sus metabolitos principales se produce por reacciones no enzimáticas y es no dependiente de las actividades del citocromo P450 y del enzima glutation transferasa. Sin embargo, Synercid ha demostrado ser un inhibidor del isoenzima CYP 3A4. La administración conjunta de Synercid y de ciclosporina (dosis oral única), nifedipino (dosis oral repetida) y midazolam (dosis en bolus intravenoso) en voluntarios sanos produce una elevación plasmática de los niveles de estas drogas:: Cmax incrementado en un 25, 18 y 14 % (valores medios) respectivamente y AUC incrementados en un 63, 44 y 38 % (valores medios) respectivamente (ver apartado 4.5. Interacciones con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción). Eliminación La excreción fecal constituye la principal vía de eliminación para ambas sustancias y sus metabolitos (75 – 77 % de la dosis). La excreción urinaria es de 15 % de la dosis de quinupristina aproximadamente y un 19 % de la de dalfopristina. Los datos preclínicos en ratas han demostrado que aproximadamente el 80 % de la dosis se excreta en la bilis y sugiere que en el hombre la excreción biliar es probablemente la vía principal para la eliminación fecal. Ancianos/sexos/obesos : La farmacocinética de quinupristina y dalfopristina no se modifica en pacientes ancianos o en función del sexo. En pacientes obesos, la Cmax y el AUC de quinupristina aumenta en aproximadamente 1,3 veces y el AUC de dalfopristina en unas 1,4 veces. Insuficiencia renal: En un estudio farmacocinético de Synercid administrado en dosis repetidas de 7,5 mg/kg por vía IV a pacientes voluntarios con insuficiencia renal crónica moderada o grave, la alteración de la función renal no tuvo ninguna influencia significativa sobre la exposición sistémica al fármaco o sobre la cinética de eliminación de quinupristina o sus metabolitos ni la de dalfopristina y su metabolito activo No se ha realizado ninguna investigación en pacientes anuricos y/o hemodializados. No obstante, el elevado peso molecular de los dos componentes de Synercid sugiere que es poco probable que se elimine por hemodiálisis. En pacientes bajo CAPD, el aclaramiento por diálisis de quinupristina, dalfopristina y sus metabolitos es nulo.

Insuficiencia hepática: En un estudio farmacocinético con dosis repetidas de Synercid en pacientes voluntarios no infectados, con insuficiencia hepática, debida a cirrosis, la exposición a los componentes de Synercid y a sus metabolitos y a la suma de dalfopristina y RP12536 fue comparable en pacientes Child-Pugh B y voluntarios sanos. La exposición al metabolito de quinupristina aumentó significativamente en unas 1,8 veces en pacientes Child-Pugh A (dosis de 7,5 mg/kg) y 1,7 veces en pacientes Child Pugh B (dosis de 5 mg/kg), en comparación con voluntarios sanos, y esto puede explicarse por un deterioro de la excreción biliar La dosis reducida de 5 mg/kg en pacientes Child-Pugh B resultó una exposición de la suma de los componentes de quinupristina comparable a la observada en voluntarios sanos que habían recibido 7,5 mg/kg, pero la exposición a la suma de los componentes de dalfopristina fue aproximadamente un 45% inferior. Los datos de farmacocinética poblacional indican que las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de quinupristina se incrementan más de cinco veces cuando la bilirrubina total excede tres veces su límite de normalidad. Niños : La farmacocinética de Synercid en pacientes pediátricos no se ha estudiado. 5.3 Datos preclínicos de seguridad En los estudios de toxicidad animal, la incidencia y gravedad de las reacciones adversas sistémicas y locales, fueron reversibles y no acumulativas y variaron de acuerdo a la dosis, la concentración y la duración de la perfusión El tratamiento repetido con dosis altas se asoció con cambios dérmicos en monos y con parámetros menores en el recuento de glóbulos rojos en ratas y en monos. La liberación de histamina se observó en perros, monos y ratones con dosis de Synercid de 5, 20 y 103 mg/kg respectivamente. Sin embargo esto no se ha observado en voluntarios humanos sanos a dosis únicas de hasta 29,4 mg/kg y dosis múltiples de hasta 7,5 mg/kg cada 8 horas. Todos los estudios de toxicidad de la reproducción realizados en ratones y en ratas (toxicidad embriofetal, fertilidad y toxicidad peri/postnatal) se han realizado con dosis que no proporcionan ningún margen de seguridad en la exposición a humanos. No hubo evidencia de efectos teratogénicos cuando se administró Synercid a ratas y ratones. A niveles de exposición comparables a la dosis terapéutica en humanos, se observó una ligera inmadurez fetal en ratas y ratones. En ratas lactantes, se excretó quinupristina en la leche. Se ha observado prolongación de los intervalos QT y QTc en los monos que recibieron administraciones repetidas de Synercid en bolos, a una dosis próxima a la dosis terapéutica en humanos que proporciona mucho mayor exposición sistémica que la exposición terapéutica en humanos. Cuando Synercid se administró a los monos en condiciones similares al uso en humanos, no se observó prolongación de los intervalos QT o QTc. Carcinogénesis – Mutagénesis No se han realizado con Synercid estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales. Se realizaron estudios de toxicidad genética con Synercid, en tests bacterianos y mamíferos in vivo e in vitro. Los tests utilizados incluyeron la mutación reversa bacteriana (Test de Ames), el test de mutación del gen CHO/HGPRT, el test in vitro de síntesis no programada de ADN en hepatocitos de

rata, el test de aberración cromosómica en células CHO-K1 y el test in vivo del micronúcleo de ratón en médula ósea. Con estos tests no se detectó evidencia de actividad mutagénica in vitro, ni de inducción de la reparación del DNA, ni de efecto clastogénico in vivo de Synercid, quinupristina o dalfopristina. Synercid resultó negativo en el test de aberración cromosómica in vitro en células CHO-K1. Cuando se analizaron individualmente, se observó una respuesta positiva con dalfopristina a concentraciones altamente citotóxicas. Se observó una respuesta negativa con quinupristina. 6.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes Acido metanosulfónico, hidróxido de sodio. 6.2. Incompatibilidades SYNERCID NO DEBE DILUIRSE CON SOLUCIONES SALINAS YA QUE NO ES COMPATIBLE CON CLORURO DE SODIO. Synercid no puede mezclarse con otros medicamentos excepto aquellos que se mencionan en el apartado 6.6. 6.3. Período de validez El período de validez de los viales sin abrir es de 3 años. Los viales reconstituidos deben diluirse, de nuevo, dentro de los 30 minutos siguientes. Se ha demostrado que la solución diluida para perfusión es estable química y físicamente durante 5 horas a 25ºC. Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no es así, el tiempo y condiciones de conservación hasta su uso son responsabilidad del personal sanitario que lo vaya a administrar, pero en general serán: un tiempo de conservación no superior a 24 horas para unas condiciones de conservación entre 2-8° C, a menos que la reconstitución /dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas 6.4. Precauciones especiales de conservación Antes de la reconstitución: Conservar en nevera (entre 2ºC y 8°C). Después de la reconstitución/dilución: No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase Vial de 500 mg: Viales monodosis de 10 ml (vidrio tipo I) con un tapón de elastómero gris y una cápsula de aluminio con un dispositivo de apertura de color azul oscuro. Los estuches contienen un vial monodosis estéril de Synercid con 500 mg Vial de 600 mg: Viales monodosis de 10 ml (vidrio tipo I) con un tapón de elastómero gris y una cápsula de aluminio con un dispositivo de apertura de color rojo. Los estuches contienen un vial monodosis estéril de Synercid con 600 mg

No todos los tamaños de envase están comercializados. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación Viales para un solo uso, rechazar cualquier solución no utilizada. Preparación y administración de la solución: Synercid debe reconstituirse bajo condiciones estrictas de asepsia, ya que no contiene conservantes antimicrobianos. 1. Reconstituir el vial monodosis de 500 mg o de 600 mg por adición lenta de 5 ó 6 ml respectivamente de solución de glucosa al 5 % ó de agua estéril para inyección. 2. Mover suavemente el vial con movimientos rotatorios, sin agitar, para asegurar la dilución de su contenido limitando al mismo tiempo la formación de espuma. Esto puede suponer al menos 2 minutos. 3. Dejar reposar la solución durante al menos dos minutos hasta que haya desaparecido la espuma. La solución resultante debe ser clara. Como para otros medicamentos de administración parenteral, se debe inspeccionar visualmente si aparecen partículas, antes de la dilución y administración y debe rechazarse cualquier solución que contenga precipitados. Los viales reconstituidos de esta forma proporcionarán una solución de 100 mg/ml. La cantidad de solución que debe extraerse debe ajustarse al peso del paciente para obtener una dosis de7,5 mg/kg. El contenido del vial reconstituido debe ser diluido, de nuevo, en los 30 minutos siguientes. 4. Para administración venosa central, la solución de Synercid debe añadirse a 100 ml de solución de glucosa al 5 %. Para administración venosa periférica la solución de Synercid debe añadirse a 250 ml de solución de glucosa al 5 % (Ver apartado 4.2 Posología y forma de administración). 5. La dosis deseada debe administrarse en perfusión intravenosa durante 60 minutos. Compatibilidades : Synercid no debe mezclarse con, o añadirse físicamente a, otros medicamentos excepto aquellos para los que la compatibilidad con Synercid se ha determinado por perfusión en Y: Estabilidad de Synercid administrado por perfusión en Y a una concentración de 2 mg/ml

Aztreonam 20 mg/ml Ciprofloxacino 1mg/ml Fluconazol 2 mg/ml Haloperidol 0,2 mg/ml Metoclopramida 5 mg/ml Morfina hidrocloruro 1 mg/ml Cloruro de potasio 40 mmol/l

glucosa 5 % glucosa 5 % Utilizado como solución no diluida. glucosa 5 % glucosa 5 % glucosa 5 % glucosa 5 %

En el caso de que Synercid se administre conjuntamente con otro medicamento, cada uno de ellos deberá darse por separado, de acuerdo con su dosis recomendada y vía de administración. Cuando se realiza una perfusión intermitente de Synercid y otros medicamentos a través de una vía intravenosa común, ésta debe lavarse, antes y después de la administración de Synercid, con glucosa al 5%

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN AVENTIS PHARMA S.A. Avda de Leganés nº 62 28925 Alcorcón Madrid ESPAÑA 8. NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Nº de Reg.: 63.190 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 29 de Julio de 1999 Fecha de la última revalidación: 30 de Septiembre de 2004

10. FECHA DE REVISION DEL TEXTO Febrero 2005