Formas Farmacéuticas. Preformulación

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Concepto y clasificación formas farmacéuticas 1. 2. 3.

Repaso definiciones Concepto de preformulación Aspectos biofarmacéuticos 1. 2. 3.

4.

Biodisponibilidad Vía de administración Factores limitativos Tamaño de partícula Polimorfos Punto de fusión Solubilidad 1. 2. 3. 4. 5.

5. 6. 5.



MEDICAMENTO, según la nueva ley del medicamento, es toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones, destinada a prevenir, diagnosticar, curar o aliviar cualquier tipo de enfermedad. SUSTANCIA MEDICINAL, FARMACO O PRINCIPIO ACTIVO es una materia, sea cual fuere su origen, a la que se atribuye propiedad medicamentosa.



Determinacion pKa. Dependencia del pH Influencia temperatura Coeficiente de reparto Solubilización Velocidad de disolución.

Propiedades de flujo Estabilidad. Liberacion inmediata Liberación modificada

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La Farmacia Galénica es la ciencia que enseña a preparar medicamentos estables, seguros y eficaces.

Formas Farmacéuticas 1. 2.





Aspectos fisicoquímicos y farmacotécnicos 1. 2. 3. 4.

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FORMAS FARMACEUTICAS, −

1) ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA, que es un medicamento con una forma farmacéutica determinada de composición definida, con una dosificación específica, acondicionado para la dispensación al público e inscrito en el Registro de Especialidades Farmacéuticas. − 2) FORMULA MAGISTRAL, que es un medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por el farmacéutico a partir de una prescripción médica. − 3) PREPARADO o FORMULA OFICINAL, que es un medicamento elaborado y garantizado por el farmacéutico, dispensado en su oficina o servicio de farmacia y descrito en el Formulario Nacional.

El principio activo adicionado de excipientes y preparado para ser administrado al organismo constituye una FORMA FARMACÉUTICA, FORMA DE DOSIFICACION O FORMA GALÉNICA. Son formas farmacéuticas, por ejemplo, los comprimidos, los inyectables, los supositorios, etc.

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Normalmente, un principio activo no puede utilizarse directamente como medicamento. Es necesario adicionarle otras materias denominadas EXCIPIENTES que sirven de vehículo para su administración.

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Consideraciones previas Características Propiedades

farmacodinámicas Finalidad terapéutica Toxicidad Reacciones adversas

farmacocinéticas

−Dosis −Intervalo de dosificación Características Aceptación

del paciente medicamento

Coste

Aspectos Biofarmacéuticos Biodisponibilidad Vía de administración Características biofarmacéuticas de la formulación

Aspectos fisicoquímicos y farmacotécnicos Cristalinidad

y Polimorfismo Punto de fusión Solubilidad

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Estabilidad Compatibilidad

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Fluidez

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Disgregación

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Los estudios de preformulación consisten en la aplicación de los conceptos biofarmacéuticos a las características fisicoquímicas del principio activo con el objetivo de diseñar el sistema de liberación adecuado, es decir la forma farmacéutica.



Enlace recomendado:



http://www.pharmquest.com/source/ddg/steps/preclinical/preformulation/index.html

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La caracterización del fármaco es uno de los pasos fundamentales durante la preformulación e incluye el estudio de: − − − − − −

Solubilidad intrínseca y pKa Velocidad de disolución Coeficiente de reparto Perfil de estabilidad química Propiedades cristalinas y existencia de polimorfos Tamaño de partícula y superficie específica.

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pH of dissolution medium 1 2

100

Ka =10e-6 Ka=10e-7 Ka=10e-8 Ka=10e-9

10

ka

Kb

solubility 100*(S/So)

solubility 100*(S/So)

100 100 100 100 100 100 11 2 1.1 1.01 1.001 1.0001 1.00001 1.000001 1.00E-08 1.00E-07 1.00E-06 1.00E-05

1000 3

1000

4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

100

100 100 100 100 100 100 100 100 100 11 11 2 2 1.1 1.1 1.01 1.01 1.001 1.001 1.0001 1.0001 1.00001 1.00001 1.000001 1.000001 1.0000001 1.0000001 1.00000001

100 100 100 11 2 1.1 1.01 1.001 1.0001 1.00001 1.000001 1.0000001 1.00000001 1

10

0.000001 0.0000001 0.00000001 1E-09

1

1 0

2

4

6

8

10

12

14

0

2

4

6

⎛ ⎞ Ka ⎟ ⎜ S a = S0 ⋅ ⎜ 1 + + ⎟ ⎜ ⎡⎢ H 3O ⎤⎥ ⎟ ⎦⎠ ⎝ ⎣

11.8 6.24262127 19293.0646 6.24262127 11.9 6.234571 24257.2076 6.234571 6.22817644 6.22309706 12.2 6.21906237 48279.0974 6.21906237 12.3 6.2158575 60748.4609 6.2158575 12.4 6.21331178 76446.4596 6.21331178 12.5 6.21128965 96209.0689 6.21128965 12.6 6.20968341 121088.72 6.20968341 12.7 6.20840752 152410.345 6.20840752 12.8 6.20739406 191841.935 6.20739406 12.9 6.20658903 241483.365 6.20658903 13 6.20594957 303978.223 6.20594957 13.1 6.20544163 382654.588 6.20544163 13.2 6.20503817 481702.263 6.20503817 Curve 13.3 2 6.20471768 606395.899 6.20471768 142253.493 13.4 6.20446311 763375.885 6.20446311 13.5 6.20426089 961001.978 6.20426089 112997.812 13.6 6.20410027 1209798.49 6.20410027 89759.1982 13.7 6.20397268 1523014.74 6.20397268 71300.1113 13.8 6.20387133 1917330.64 6.20387133 56637.5375 13.9 6.20379083 2413744.94 6.20379083 44990.6411 14 6.20372689 3038693.52 6.20372689 35739.1824 14.1 6.20367609 3825457.17 6.20367609

H3C

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Drug

MW

LogD@pH

Sol(mg/mL)@pH

pKa

Propanolol HCl

259.34

-0.23@4

[email protected]

Base

9.5

Metoprolol tartrate

267.36

-1.72@4

3@3

Base

9.7

Acid

4.3

CH3

H2N O

Ketoprofen solubility Acid pKa 4.3

10

Ketoprofen

254.28

1.22@6

0.205@2

Ranitidine HCl

314.40

[email protected]

660@4

Acid pKa1 8.64 Acid pKa2 2.23 Base

100

1 0

2

4

6

28390.4876 22553.2118 17916.4988 14233.4268 11307.8587 8983.99733 7138.08865 5671.83126 4507.14162 3581.99576 2847.12628 2263.3987 1799.7274 1431.4202 1138.86338 906.47725 721.886382 575.260643 458.791679 366.277092 292.790144 234.417386

solubility mg/mL

solubility mg/mL

100

+

NH2

O

14

pH of dissolution medium

OH

12 6.22817644 30506.6934 Atenolol solubility Base pKa 9.6 12.1 6.22309706 38374.3299

1000

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Weak bases

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⎛ ⎡ H O+ ⎤ ⎞ ⎜ ⎢ 3 ⎦⎥ ⎟ Sb = S0 ⋅ ⎜ 1 + ⎣ K a ⎟⎟ ⎜ ⎝ ⎠

Weak acids

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8 pH

pH

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Kb =10e-8 Kb=10e-7 Kb=10e-6 Kb=10e-5

pH

O

OH H3C O

8

10

12

14

10

1

Atenolol

266.34

-1.84@4

30.9@9

Furosemide

330.74

[email protected]

[email protected]

Acid pKa1 3.32 Acid pKa2 10.46

Piroxicam

331.35

[email protected]

[email protected]

Base pKa1 1.86 Acid pKa2 5.46

0.1 0

2

4

6

8

10

12

14

pH

9.6

Data from Gastroplus 3.1.3. Depto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica

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fasted

Stomach

1.4 - 2.1

Duodenum 4.9 - 6.4 Jejunum

8

Average pH

Site

Average physiological pHs in GI tract. Fasted/fed

Site

fasted

fed

Stomach

1.4 - 2.1 3.0 - 7.0

6

4

Duodenum 4.9 - 6.4 5.1 - 5.2 2

4.4 - 6.5

Jejunum

8

Average pH

Average physiological pHs in GI tract. Fasted/fed

4.4 - 6.5 5.2 - 6.2

6.5 - 8.0

fasted

Ileum ileum jejunum duodenum stomach

Adapted from Dressman et al. Pharm.Res 15(1) 11-22(1998) Depto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica

4

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fasted fed

ileum jejunum duodenum stomach

Adapted from Dressman et al. Pharm.Res 15(1) 11-22(1998) ©

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6.5 - 8.0 6.8 - 8.0

6

0

0

Ileum

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Forma farmacéutica de APLICACION TOPICA; (uso externo). Este tipo de formas farmacéuticas presupone que no hay absorción del principio activo o bien que la velocidad de absorción es despreciable, de tal modo que nunca se alcanzan en sangre niveles suficientes para que aparezca cualquier tipo de respuesta farmacológica; en otras palabras, se persiguen efectos terapéuticos localizados cerca del punto de aplicación. 

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Forma farmacéutica de ACCION SISTEMICA destinada a ejercer su efecto en el organismo en conjunto. En este caso se denomina y presupone una absorción del principio activo que pasa a la sangre, distribuyéndose por todo el organismo hasta alcanzar la biofase o lugar de acción. Este tipo de formas también se habían denominado de uso interno.

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Formas farmacéuticas de Liberación inmediata: La liberación de la sustancia activa no está deliberadamente modificada por un diseño de formulaciónn particular ni por un método de fabricación especial. La velocidad de disolución del principio activo depende de sus propiedades intrínsecas. Ejemplo aplicado a la via oral: 

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Formas de liberación modificada: La velocidad y lugar de liberación de la sustancia activa es diferente del de la forma de liberación inmediata del mismo principio activo. Esta modificación se consigue por un diseño de la formulación o por un método de fabricación especial. 

− − − −

Controlada Prolongada Retardada Pulsátil

   

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Beneficios terapéuticos Reducción efectos adversos Aceptación del paciente Reduccion de costes ©

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Ejemplos vía oral: Depto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica

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