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REVISIÓN

Gen de la apolipoproteína A5: asociación con el metabolismo de los triglicéridos y las enfermedades cardiovasculares

226.298

Marinez Oliveira Sousaa,b, Pedro Alíab y Xavier Pintóc a

Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas. Facultade de Farmacia. Universidade Federal de Minas Gerais. Belo Horizonte. Brasil. b Laboratorio de Bioquímica Hormonal y Génica. cUnidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España.

La hipertrigliceridemia constituye un factor de riesgo independiente para la enfermedad coronaria. El gen de la apolipoproteína A5 (ApoA5) es el miembro más recientemente descubierto del complejo ApoA1/C3/A4/A5, y su producto, la apolipoproteína A5, influye en los triglicéridos por un mecanismo todavía no aclarado. En fechas recientes se han descrito las consecuencias clínicas y los efectos funcionales de más de 10 variantes del gen ApoA5 asociadas con la arteriosclerosis. En estudios realizados en diferentes grupos étnicos se ha observado una gran variación en la distribución de los genotipos ApoA5 para los respectivos polimorfismos. Varios autores han descrito la asociación de los polimorfismos del gen ApoA5 con concentraciones elevadas de triglicéridos y aumento del riesgo cardiovascular. En este contexto, el gen ApoA5 se presenta como un posible marcador bioquímico y genético del aumento de la concentración de triglicéridos y del riesgo de enfermedad coronaria en algunas poblaciones.

Palabras clave: Gen ApoA5. Apolipoproteína A5. Polimorfismo genético. Triglicéridos. Factor de riesgo. Enfermedad coronaria.

Apolipoprotein A5 gene: association with triglyceride metabolism and cardiovascular disease Hypertriglyceridemia constitutes an independent risk factor for coronary disease. The gene apolipoprotein A5 (ApoA5) is a newly discovered member in the ApoA1/C3/A4/A5 cluster, and its product, apolipoprotein A5, influences on triglycerides through an unknown mechanism. Recently, there have been described the clinical consequences and the functional effects over more than 10 variants of the ApoA5 gene, associated with atherosclerosis. In different studies carried out in different ethnic groups, it has been observed a great variation in the distribution of the ApoA5 genotypes for the respective polymorphisms. Different authors have described associations among the ApoA5 gene, high triglyceride concentrations and an increase in the cardiovascular risk. In this context, the ApoA5 gene is considered as a probable biochemical and genetic marker of increased triglyceride concentrations and also a risk factor of coronary disease in some populations.

Key words: ApoA5 gene. Apolipoprotein A5. Genetic polymorphism. Triglycerides. Risk factor. Coronary artery disease.

Las enfermedades cardiovasculares, la diabetes mellitus y el cáncer se consideran los principales problemas de salud en la población mundial (EE.UU. y algunos países de Europa). La arteriosclerosis es una enfermedad de origen multifacto-

Trabajo realizado con la ayuda de una beca posdoctoral otorgada a M. Oliveira Sousa por el Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), de Brasil. Correspondencia: Dra. M. Oliveira Sousa. Laboratorio de Bioquímica Hormonal y Génica. Hospital Universitario de Bellvitge. Feixa Llarga, s/n. 08907 L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 11-10-2007; aceptado para su publicación el 12-12-2007.

rial, cuya prevención obliga a identificar y controlar un conjunto de factores genéticos y ambientales que son responsables directos o colaterales en su origen y progresión1. Los avances en el conocimiento de la genética y la biología del sistema cardiovascular, junto al enorme progreso de la terapéutica farmacológica, han revolucionado la historia natural de las enfermedades cardiovasculares de origen ateromatoso. En la última década, las agencias de salud pública han empezado a examinar las probables aplicaciones de la investigación genética para la promoción de la salud. Actualmente la epidemiología genética de las enfermedades cardiovasculares se centra en diferentes aspectos, tales como: a) la prevalencia del gen en diferentes poblaciones; b) la magnitud del riesgo cardiovascular; c) la forma en que las variantes genéticas contribuyen a la presentación de la enfermedad; d) la evaluación de la magnitud del riesgo de la enfermedad asociado con las interacciones gen-gen y gen-ambiente, y e) la evaluación del impacto de los análisis genéticos en la prevención y tratamiento de diversas enfermedades2. Diversos polimorfismos de genes que codifican proteínas relacionadas con factores etiológicos de la enfermedad cardiovascular se han asociado con un aumento del riesgo de desarrollarla. Sin embargo, esta asociación difiere en función de factores como la edad, el sexo, la dieta o la etnia, entre otros. Entre los genes relacionados con el metabolismo lipídico que tienen una mayor relación con el origen de la arteriosclerosis destacan los de la apolipoproteína E (ApoE, localizado en la región cromosómica 19q), apolipoproteína B (ApoB, localizado en 2p), apolipoproteína C3 (ApoC3, localizado en 11q), lipoproteinlipasa (localizado en 8p) y proteína transportadora de ésteres de colesterol (localizado en 16q)2. De ellos se han descrito numerosas variantes genéticas con una asociación significativa en el complejo origen y progresión de la arteriosclerosis. Actualmente los métodos genómicos comparativos (con la integración y el procesamiento de la información genética de diferentes especies) ofrecen un arsenal de herramientas de bioinformática con amplias aplicaciones en la identificación de nuevos genes y sus funciones, factores importantes para descifrar la base molecular de las enfermedades humanas3. En los últimos años se ha desarrollado una importante base de conocimientos sobre el gen de la apolipoproteína A5 (ApoA5), un nuevo gen involucrado en la regulación del metabolismo lipídico, especialmente de los triglicéridos. Apolipoproteína A5: descubrimiento del gen y haplotipos, estructura y función Está bien establecido que las variaciones del agrupamiento de genes ApoA1/C3/A4/A5 en la región cromosómica 11q23 Med Clin (Barc). 2008;130(20):787-93

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OLIVEIRA SOUSA M ET AL. GEN DE LA APOLIPOPROTEÍNA A5: ASOCIACIÓN CON EL METABOLISMO DE LOS TRIGLICÉRIDOS Y LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

B A

APOA5

APOA4 c.56 C/G

11p15 11p14 11p13 11p12 11p11.2 11p11.1 11q11 11q12

APOC3

c.-3 A/G

c.102 C/T

173 pb

c.340 C/G

2.108 pb

~ 40 kb

Cromosoma 11q23

11q13 11q14

APOA5

C

11q21 11q22 11q23

APOA1/APOC3/APOA4

, 5 UTR Promotor

Codón de inicio

Codón de parada

, 3 UTR

11q24 11q25

-12,238T>C -1,131T>C (SNP4) (SNP3)

C.-3A>G (kozak)

c.56C>G (S19W)

IVS2 + 55G>T

IVS3 + 476G>A (SNP2)

c.132C>A (1431)

c.944C>T (A315V) c.738C>T (l246l) c.696C>G (S232S)

c.1259T>C (SNP1) c.1156G>A , (3 UTR)

c.1132C>T , (3 UTR)

Fig. 1. A: posición del agrupamiento de genes ApoA1/C3/A4/A5 en el cromosoma 11 (11q23). B: estructura de la región génica que contiene los genes ApoA5, ApoA4 y ApoC3 (Wright et al4). C: estructura del gen ApoA5 y localización de los principales polimorfismos del gen ApoA5 (Pennacchio et al5). SNP: polimorfismos de un solo nucleótido.

(fig. 1)4,5 afectan al metabolismo lipídico, especialmente a las concentraciones plasmáticas de triglicéridos6,7. Este agrupamiento de genes ha sido el principal objetivo de estudios realizados en diferentes grupos étnicos4,8,9, los cuales destacan su importante papel en la homeostasis de los triglicéridos. En la bibliografía también se cita la influencia del complejo de genes ApoA1/C3/A4/A5 tanto en el transporte inverso del colesterol10,11 y el metabolismo posprandial de lipoproteínas12 como en la asociación con la lipemia familiar combinada13-15 y el riesgo cardiovascular16,17. El miembro más nuevo del complejo de genes ApoA1/ C3/A4/A5, el gen ApoA5, localizado 30 kb hacia 3’ del gen ApoA4 y 40 kb del gen ApoC3, se identificó en 20017 mediante estudios de comparación de la secuencia genómica del ADN de ratones y de humanos. Se expresa en el hígado y su producto, la apolipoproteína A5 (Apo A5), muestra una elevada identidad en la secuencia de aminoácidos entre humanos y ratones (un 71% de identidad y un 78% de similitud)7; además, presenta una gran homología estructural con otras apolipoproteínas, especialmente la Apo A418. La Apo A5 plasmática es un monómero con masa molecular de aproximadamente 39 kDa, con 368 y 366 aminoácidos en los ratones y humanos, respectivamente7,19. En la circulación, está asociada con las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de alta densidad (HDL), así como con los quilomicrones18. Recientemente se ha desarrollado el primer método para la determinación de la concentración de Apo A5. Sus valores plasmáticos son significativamente inferiores a los de las otras apolipoproteínas, como la Apo A419. Las concentraciones plasmáticas de la Apo A5 varían entre 24 y 406 ␮g/l, mientras que las de Apo A1 son de alrededor de 1 g/l. La Apo C3 circula en el plasma a concentraciones 400 veces mayores que la Apo A520. Los primeros conocimientos sobre las funciones biológicas de la Apo A5 surgieron a partir de estudios en ratones transgénicos, los cuales mostraron que las alteraciones en la expresión del gen ApoA5 afectan intensamente a las concentraciones de triglicéridos21-23. Una mayor expresión del gen

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humano en los ratones indujo una acentuada reducción de los triglicéridos (50-75%); en los ratones, la ausencia de la Apo A5 hizo que la concentración de triglicéridos se cuadruplicara en relación con la de los controles7. Esta potente acción hipolipemiante de la Apo A5 indicaría que su expresión está inversamente asociada con los valores de triglicéridos y apunta con evidencias convincentes a que la Apo A5 participa en la homeostasis de los triglicéridos. Con el descubrimiento de la probable regulación del gen ApoA5 por los receptores de la activación de peroxisomas tipo alfa24, se ha abierto una nueva línea de investigación sobre los mecanismos por los cuales los fibratos reducen los triglicéridos plasmáticos25. La relación entre los valores de Apo A5 y los de triglicéridos también se ha descrito en humanos. En un estudio de investigación clínica en personas sanas de la población china sin tratamiento con fármacos se ha observado que las concentraciones de Apo A5 guardan una relación negativa con los valores de triglicéridos y positiva con los del colesterol unido a HDL (cHDL)26. Por el contrario, en un estudio reciente en pacientes con hipertrigliceridemia y lipemia normal, en el que las concentraciones plasmáticas de Apo A5 se determinaron por inmunoanálisis, se han obtenido resultados inesperados: las concentraciones de Apo A5 estaban notablemente elevadas en los pacientes con hipertrigliceridemia, comparados con los controles27. Esta asociación positiva entre los valores de Apo A5 y los de triglicéridos se ha descrito también en un gran estudio prospectivo y multinacional de casos y controles28. Un resultado similar se ha obtenido en un estudio prospectivo con varones ingleses29 y en una investigación llevada a cabo con un grupo de pacientes estadounidenses con diabetes30. Además de las evidencias obtenidas sobre las funciones de la Apo A5 a partir de investigaciones clínicas, actualmente, a través de análisis computacional de proteínas, se han definido algunas claves sobre el papel biológico de la Apo A5. La comparación directa con la Apo A4 indica que la Apo A5 presenta una hidrofobicidad global alta y tiene un elevado

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OLIVEIRA SOUSA M ET AL. GEN DE LA APOLIPOPROTEÍNA A5: ASOCIACIÓN CON EL METABOLISMO DE LOS TRIGLICÉRIDOS Y LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

contenido de estructuras de hélice alfa, con alta afinidad para las interfases lipídicas31. El mecanismo exacto por el cual la Apo A5 influye en las concentraciones de triglicéridos todavía no está claro. Se ha señalado que la Apo A5 participa en la hidrólisis de VLDL, en la captación de lipoproteínas remanentes32 y en la disminución de la síntesis y liberación de VLDL31. La ausencia de Apo A5 en ratones genéticamente modificados indujo una disminución de la lipólisis de partículas ricas en triglicéridos y de la eliminación de sus remanentes33, datos que pueden evidenciar su participación en estos procesos metabólicos. Un estudio sobre la capacidad de unión de la heparina con la Apo A5 indica que ésta facilita la interacción de lipoproteínas ricas en triglicéridos con proteoglucanos, posiblemente contribuyendo a la interacción entre la lipoproteinlipasa y las lipoproteínas ricas en triglicéridos, con la consecuente estimulación de la lipólisis de triglicéridos y concomitante reducción de sus valores34. Los estudios de asociación genética han mostrado que la Apo A5 tiene un importante papel en los humanos. En la población blanca se han identificado 3 haplotipos: ApoA5*1 (haplotipo común), ApoA5*2 (c.1259T>C, IVS3 + 476G>A, 1131T>C y c.-3A>G) y ApoA5*3, (c.56C>T), que implica el cambio S19W5 (fig. 1). Cada uno de estos haplotipos incluye uno o más polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, de single nucleotide polymorphism). La presencia del polimorfismo –1131T>C, también conocido como SNP3, define el haplotipo ApoA5*27,35. Estos 3 haplotipos, cuya frecuencia poblacional es del 83,4, el 8,0 y el 8,4%, respectivamente, corresponden al 98% de los haplotipos Apo A5 en la población blanca5. Estudios previos han demostrado que hay una asociación significativa entre los haplotipos ApoA5*2 (–1131T>C) y ApoA5*3 (56C>G) y el aumento de las concentraciones de triglicéridos5,8. Asimismo, en un estudio realizado en la población española12 se ha observado una elevada respuesta posprandial de triglicéridos, la cual sería un factor asociado con un aumento del riesgo de enfermedad coronaria. Genotipificación del ApoA5 Para la identificación de las variantes del gen ApoA5, como los polimorfismos c.3A>G, c.1259T>C, IVS3 + 476G>A, –1131T>C y –12,238T>C, se ha utilizado en algunos casos la secuenciación directa del ADN22, si bien en la mayoría de los estudios los diferentes SNP del gen ApoA5 (–1131T>C, 56C>G)36 se han identificado mediante reacción en cadena de la polimerasa, seguida de digestión con una enzima de restricción adecuada. También se ha publicado la utilización de sondas Taqman específicas marcadas con fluoróforos (VIC para el alelo mayoritario y FAM para el minoritario en cada caso) para llevar a cabo la discriminación alélica mediante reacción en cadena la polimerasa en tiempo real (en el caso de las variantes c.56C>G y –1131T>C)28. Polimorfismos del gen ApoA5, frecuencia de alelos, hipertrigliceridemia y enfermedad coronaria En los últimos años se han descrito las consecuencias clínicas, metabólicas y efectos funcionales de más de 10 variantes del gen ApoA537 (fig. 1), incluyendo mutaciones raras38. La asociación uniforme entre los diferentes SNP del gen ApoA5 y las concentraciones de triglicéridos se ha demostrado en diversos estudios realizados en diferentes grupos étnicos8,13,39. En estudios epidemiológicos se ha mostrado que la elevación de la concentración plasmática de triglicéridos se aso-

TABLA 1 Frecuencia de los alelos raros de los polimorfismos –1131T → C, 56C → G y 553G → T del gen ApoA5 en diferentes poblaciones Frecuencia de los alelos raros (%)

Población

ApoA5 –1131C

Hungríaa Reino Unidob Españac EE.UU.d Blancos Afroamericanos Hispanos Indiae Chinaf Chinag Japónh

ApoA5 56G

ApoA5 553T

5,7 6,0 7,0

5,7 –

– –

6,0 12,0 16,0 20,0 29,9 33,0 34,0

6,0 7,0 15,0 3,0 – – –

– – – – 6,5 – –

a

Szalai et al47 (n = 618). bTalmud et al8 (n = 2.808, varones). cRibalta et al13 (n = 613). Pennacchio et al5 (n = 848; n = 1.392; n = 420, respectivamente). eChandak et al42 (n = 557). fHsu et al39 (n = 888). gNan et al48 (n = 629). hNakiba et al50 (n = 893) y Matsunaga et al49 (n = 214). d

cia a un aumento del riesgo de desarrollar enfermedad coronaria40,41. La hipertrigliceridemia y otras hiperlipemias son trastornos complejos en los que hay numerosas lagunas por lo que se refiere al papel que los factores ambientales y genéticos tienen en su origen. Entre los factores ambientales se encuentran la dieta, el aumento de peso, el consumo excesivo de alcohol, la diabetes mellitus y el uso de fármacos, entre otros. Las variantes del gen ApoA5 más estudiadas son los polimorfismos –1131 T>C42,43, 56C>G (S19W)44 y 553 G>T45,46. En la tabla 1 se presentan las frecuencias obtenidas de los alelos raros de estas 3 variantes, –1131TC, 56CG y 553GT, respectivamente, en diferentes poblaciones5,8,13, 39,42,47-50. La asociación entre el polimorfismo –1131T>C y la concentración de triglicéridos es independiente de la observada para el polimorfismo 56C>G. En el Framingham Heart Study51 se ha demostrado que estos 2 SNP se asocian con concentraciones elevadas de triglicéridos. El Berkeley Lipid Study Population demostró que el alelo raro para el haplotipo ApoA5*3 (56C>G) presenta una frecuencia 3 veces mayor en varones y mujeres blancos con elevadas concentraciones de triglicéridos5. En el Dallas Heart Disease Prevention Program, la frecuencia del haplotipo ApoA5*3 (56C>G) descrita en personas blancas, afroamericanas e hispánicas es del 12, el 14 y el 28%, respectivamente5. En este mismo estudio se señala que, en conjunto, los haplotipos ApoA5*2 (–1131T>C) y ApoA5*3 (56C>G) están presentes en el 2550% de los blancos, afroamericanos e hispánicos, y se asocian estrechamente con las concentraciones de triglicéridos. En el Northwick Park Heart Study se ha observado que los individuos homocigotos ApoA5*2 (–1131T>C) o ApoA5*3 (56C>G) presentaban valores de triglicéridos (un 52 y un 40%, respectivamente) más elevados que los homocigotos para el alelo común8. En el primer estudio en que se han evaluado los polimorfismos del gen ApoA5 en personas de la India se ha demostrado que hay un desequilibrio de ligamiento entre las variantes –1131T>C y 56C>G42. Los autores, que compararon las poblaciones india y blanca, confirmaron que había una asociación de magnitud similar entre las variantes genéticas y las concentraciones de triglicéridos, asociación que era independiente de la etnia. En el estudio GOLDN52, que ha evaluado la influencia de las variaciones del gen ApoA5 en la respuesta al tratamiento con fibratos, se ha observado que los portadores del polimorfismo 56C>G presentaban mayor respuesta a estos fármacos en cuanto a la disminución de triglicéridos y al aumento del colesterol unido a las HDL que los no portadores52. Med Clin (Barc). 2008;130(20):787-93

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En un estudio en población japonesa, los autores observaron un acusado desequilibrio de ligamiento y una asociación de los polimorfismos –1131T>C y c.553G>T con la hipertrigliceridemia49. Sin embargo, en este estudio ninguno de los 2 polimorfismos afectaba a la expresión del gen. La frecuencia del alelo raro c.553T es similar en las poblaciones afroamericana (0,07) y blanca (0,06), y sustancialmente mayor en hispánicos (0,15)5. El polimorfismo 553G>T del gen ApoA5 ha sido propuesto como posible indicador pronóstico de susceptibilidad a la hipertrigliceridemia en la población china45. Los análisis de los SNP c.56C>G y c.3A>G han mostrado su asociación significativa con la hipertrigliceridemia en la población irlandesa (odds ratio = 7,45 y 5,26, respectivamente)4. Desde la primera observación7, el efecto del polimorfismo –1131T>C de la región promotora del gen ApoA5 sobre los triglicéridos plasmáticos ha sido motivo de diversas investigaciones. Los datos de estudios sobre la distribución genotípica del polimorfismo entre diferentes grupos étnicos han mostrado una desigual distribución de los genotipos ApoA5 –1131T>C entre varones y mujeres asiáticos en comparación con europeos. La frecuencia alélica es más alta en poblaciones afroamericana (0,12) e hispánica (0,16), que en la blanca (0,06)5. La variante –1131C es relativamente común en la población asiática, con una frecuencia casi 4 veces mayor en la población japonesa que en la blanca50. En un estudio realizado en el Reino Unido se observó una mayor frecuencia en la población india (0,20) en comparación con individuos blancos (0,04)42. Se han observado asociaciones entre la distribución de los genotipos –1131T>C con el tipo de dislipemia o la presencia de enfermedad coronaria. El alelo raro se presenta con frecuencia significativamente mayor en los pacientes alemanes con hipertrigliceridemia (0,15) e hiperlipemia tipo III (0,17) que en los pacientes con hipercolesterolemia (0,05)53. Nuestro grupo ha observado que entre los pacientes con hipertrigliceridemia grave (> 10 mmol/l) el alelo –1131C aparece con frecuencia casi 3 veces mayor que en los pacientes del Programa de Prevención Secundaria del Hospital de Bellvitge sin hipertrigliceridemia grave (el 20 frente al 8%; datos no publicados). La frecuencia del alelo C encontrada entre pacientes sin hipertrigliceridemia grave (8%) es la misma que la de las poblaciones española13 y blanca en general5. La frecuencia del alelo –1131C en pacientes húngaros con enfermedad coronaria (10,9%) es mayor que la de los individuos del grupo control (5,7%)47. En 2002, el polimorfismo –1131T>C se seleccionó como marcador genético para analizar las asociaciones entre la Apo A5 y el metabolismo de triglicéridos en un grupo de 16 familias con hiperlipemia familiar combinada (HFC), en comparación con un grupo control de individuos normolipémicos de los Países Bajos y con un grupo control de población española13. Los autores observaron que los pacientes con HFC y portadores del alelo raro –1131C presentaban concentraciones plasmáticas de triglicéridos un 30% más elevadas, en comparación con los homocigotos del alelo común. Con los datos ajustados para la edad, el sexo, el índice de masa corporal y la dieta, no se observaron asociaciones significativas en los 2 grupos controles. Otra observación de este estudio fue que los pacientes con HFC hiperlipémicos y portadores del alelo raro para la variante –1131C del gen ApoA5 presentaban una concentración significativamente más elevada de triglicéridos que los portadores del alelo común, mientras que en los casos con HFC normolipémicos no se ha observado esta asociación. Estos datos indican que la modulación de las concentraciones de triglicéridos por parte de la Apo A5 está influida por altera-

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ciones genéticas y metabólicas, y el gen ApoA5 sería un candidato a participar en la predisposición a la HCF. Diversos autores han mostrado una asociación significativa e independiente entre el alelo –1131C y las concentraciones elevadas de triglicéridos en varios grupos étnicos. Los análisis genéticos han demostrado que los individuos de población blanca homocigotos para la variante –1131C presentan concentraciones de triglicéridos un 40% más elevadas que los homocigotos para el alelo común8. Un efecto similar se ha observado en mujeres asiáticas portadoras del alelo C, que presentan una elevación del 36% en los triglicéridos en comparación con mujeres asiáticas portadoras del alelo común en homocigosis54. La presencia del alelo –1131C en las poblaciones japonesa50 y canadiense55, en pacientes alemanes con hiperlipemia56 y en pacientes diabéticos chinos, con enfermedad coronaria57 o con nefropatía58 también se ha asociado con concentraciones elevadas de triglicéridos. Esta asociación, que se ha observado asimismo en pacientes húngaros con enfermedad coronaria grave47, parece ser independiente de la etnia y es similar en magnitud en las poblaciones india y blanca42. El polimorfismo –1131T>C se ha estudiado también en escolares japoneses59. Se ha demostrado que las concentraciones de triglicéridos eran significativamente diferentes entre los genotipos, tras ajustar según la edad, el sexo y el índice de masa corporal. Los autores han señalado que este polimorfismo se presenta como marcador genético de riesgo para la hipertrigliceridemia en esta población. La asociación entre variantes genéticas y susceptibilidad para la hipertrigliceridemia se ha observado igualmente para los polimorfismos 56C>G y 553G>T. Mientras que el polimorfismo –1131T>C confiere doble riesgo en la población japonesa59, el 56C>G confiere un riesgo 3 veces mayor en la población francesa17, y el 553 G>T un riesgo 11 veces mayor en la población china45 (tabla 2)4,17,39,45,47,51,59-61. Un estudio realizado con una población española seleccionada de varones normolipémicos con el genotipo E3/E3 de la Apo E, para evitar la posible interferencia de estos genotipos en el metabolismo posprandial, ha demostrado que los portadores del alelo raro del polimorfismo –1131T>C presentaron una mayor concentración posprandial de triglicéridos que los individuos no portadores12. Recientemente la variante –1131C se ha considerado un factor que predispone a la hiperlipemia grave en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana de la población española, particularmente aquellos tratados con inhibidores de la proteasa62. Varias evidencias indican que las concentraciones elevadas de triglicéridos están asociadas con enfermedad coronaria40. Los estudios sobre el aumento de riesgo cardiovascular atribuido a las variantes genéticas asociadas con la hipertrigliceridemia presentan resultados dispares: mientras que algunos destacan que los polimorfismos del gen ApoA5, especialmente el –1131T>C, están asociados con un aumento de susceptibilidad para la enfermedad coronaria, otros no han encontrado esta asociación. En 3 estudios realizados en pacientes chinos con enfermedad coronaria diagnosticada por angiografía coronaria, se ha observado relación del polimorfismo –1131T>C con la elevación de la concentración de triglicéridos y el aumento del riesgo de esta enfermedad39,48,63. Un resultado similar se ha observado en pacientes con enfermedad coronaria grave de la población húngara47. En otro estudio con varones coreanos se ha verificado que el polimorfismo –1131T>C parece ser un factor de elevación del riesgo cardiovascular independientemente de los factores ambientales64. En el Framingham Heart Study51 se ha demostrado que mujeres portadoras

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OLIVEIRA SOUSA M ET AL. GEN DE LA APOLIPOPROTEÍNA A5: ASOCIACIÓN CON EL METABOLISMO DE LOS TRIGLICÉRIDOS Y LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

TABLA 2 Asociación entre los portadores de los alelos raros para los polimorfismos –1131T> C, 56C>G y 553G>T del gen ApoA5 y aumento de susceptibilidad a la hipertrigliceridemia o enfermedad coronaria Población

Japóna Franciab Chinac

OR (IC del 95%) para hipertrigliceridemia ApoA5 –1131T>C

ApoA5 56G>T

ApoA5 553G>T

2,4 (1,0-6,2) – –

– 3,6 (1,38-9,42) –

– – 11,73 (6,62-20,79)

OR (IC del 95%) para enfermedad coronaria –1131T>C

Hungríad EE.UU. (mujeres)e Chinaf Chinag Chinah Irlanda del Nortei

56G>T

1,99 (1,30-3,04) – 1,85 (1,03-3,34) – 2,26 (1,12-4,53) – – – 1,60 (1,24-2,07) – – 4,49 (2,56-7,86)

553G>T

– – 1,79 (1,07-3,00) 2,09 (1,14-3,83) – –

a Endo et al59 (n = 552). bDallongeville et al17 (n = 817). cKao et al45 (n = 593). dSzalai et al47 (n = 618). eLai et al51 (n = 2.391). fHsu et al39 (n = 888). gTang et al60 (n = 534 ). hHebun et al61 (n = 985). iWright et al4 (n = 659). IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio.

del alelo –1131C presentaban concentraciones más elevadas de partículas remanentes de lipoproteínas que las no portadoras de este alelo. En este mismo trabajo se señala que el alelo –1131C contribuye a doblar el riesgo cardiovascular. Por otro lado, en estudios realizados con pacientes afectados de enfermedad coronaria en las poblaciones canadiense55, italiana36 y francesa17 no se ha observado esta asociación. Entre los pacientes húngaros con accidente vascular cerebral, la frecuencia del alelo –1131C duplica a la de los controles. Los datos del estudio apuntan a que esta variante genética sería un factor de riesgo independiente para el desarrollo del accidente cerebrovascular43. En este contexto, el polimorfismo –1131T>C se presenta como un posible marcador del aumento de la concentración de triglicéridos, y puede ser útil en diferentes situaciones clínicas, como la pancreatitis, la diabetes mellitus y la enfermedad coronaria. Algunos autores han calculado el valor de la odds ratio para los polimorfismos –1131T>C y 553G>T respecto a la susceptibilidad para enfermedad coronaria en distintas poblaciones. En la tabla 2 se observa que estos 2 polimorfismos confieren doble riesgo de enfermedad coronaria en las respectivas poblaciones evaluadas. Para el polimorfismo 56G>T se ha observado un riesgo 4 veces mayor de desarrollar enfermedad coronaria4. Efecto aditivo de las apolipoproteínas A5 y C3, y asociación entre las apolipoproteínas A5 y E en la regulación de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos Se sabe poco sobre la regulación de la expresión de los genes ApoA5 y ApoC3, que son moduladores del metabolismo de triglicéridos y, en consecuencia, factores importantes que se deben considerar en las estrategias terapéuticas de los diferentes tipos de hiperlipemias. En estudios con ratones transgénicos se ha observado que las Apo A5 y C3 influyen independientemente en las concentraciones de triglicéridos, si bien lo hacen de una manera inversa23. En pacientes con hipertrigliceridemia grave se ha observado que el aumento de la concentración de triglicéridos se dio concomitantemente a la elevación de las concentraciones de Apo A5 y C327.

El efecto aditivo de las variantes genéticas –1131T>C de ApoA5 y –482C>T de ApoC3 presentó una asociación significativa, con un aumento de la concentración de triglicéridos y una relación inversa con el cHDL en la población china48. Un efecto similar se ha observado en otro estudio de asociación genética entre 2 variantes del gen ApoA5, –1131T>C y 56C>G, con el polimorfismo ApoC3 –482C>T, en un grupo de pacientes italianos sometidos a angiografía coronaria36. Considerando que los valores de las magnitudes lipídicas están asociados con las variantes del gen ApoE (E2 y E4)65,66, se ha investigado en los últimos años la posible interacción gen-gen entre los genotipos ApoE y algunos polimorfismos del gen ApoA5. La mayoría de los pacientes con hiperlipemia tipo III son homocigotos E2E2 del gen ApoE. Sin embargo, sólo el 10% de los portadores E2E2 presentan dislipemia tipo III. De esta forma, se requieren otros factores genéticos para el desarrollo de la enfermedad. El elevado interés por conseguir un mejor conocimiento sobre la asociación entre ApoA5 y ApoE en la homeostasis de triglicéridos ha llevado a realizar estudios en pacientes con diversos tipos de hiperlipemia. En pacientes hiperlipémicos de la población alemana se ha observado una mayor frecuencia del polimorfismo –1131T>C de ApoA5 en los homocigotos E2E2 (ApoE) comparados con la población general, lo cual muestra una posible implicación de la variante del gen ApoA5 en el desarrollo de la hiperlipemia tipo III56. En pacientes españoles con HFC, el polimorfismo del gen ApoE y la obesidad se presentaron como posibles factores que influyen en el efecto que el polimorfismo –1131T>C del gen ApoA5 tiene sobre las concentraciones de lípidos13. Las interacciones entre el polimorfismo –1131T>C del gen ApoA5 y las variantes ApoE2 y ApoE4 han sido tema de estudio para nuestro grupo. Los datos obtenidos indican que este polimorfismo del gen ApoA5 es un importante indicador pronóstico para susceptibilidad a la hipertrigliceridemia grave, en especial cuando se asocia con las variantes ApoE2 y ApoE4 (datos no publicados). En individuos alemanes con hiperlipemia se ha observado que la concentración de triglicéridos es un 28% más elevada en los portadores del –1131TC del gen ApoA5 asociado con el genotipo E3E3, y un 44% más elevada en los pacientes portadores del alelo ApoE4 asociado con ApoA5 –1131T>C53. Otro polimorfismo del gen ApoA5, el c. 56C>G, se ha considerado cofactor esencial para la hipertrigliceridemia en pacientes E2E2 de la población alemana67. Conclusiones y perspectivas El gen ApoA5 es el miembro más recientemente descubierto del complejo ApoA1/C3/A4/A5, del que se han descrito más de 10 variantes y su asociación con situaciones clínicas, metabólicas y funcionales. Se ha observado una asociación uniforme entre los diferentes SNP del gen ApoA5 y las concentraciones de triglicéridos. Los homocigotos para los alelos –1131C y 56G presentan concentraciones de triglicéridos un 50% superiores a las de los homocigotos del alelo común (–1131T y 56C). La variante alélica –1131C se presenta con una frecuencia más alta en las poblaciones japonesa y china que en otras poblaciones estudiadas. En pacientes con hipertrigliceridemia grave o importante la variante –1131C se presenta con una frecuencia 3 veces mayor que en los pacientes sin hipertrigliceridemia grave. El gen ApoA5 podría influir en la predisposición a presentar hipertrigliceridemia familiar combinada. La genotipificación de variantes alélicas del gen ApoA5 podría ser útil en los pacientes con hipertrigliceridemia y en los afectados de enferMed Clin (Barc). 2008;130(20):787-93

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medad coronaria. La asociación de variantes de este gen con variantes ApoE2 y ApoE4 puede incrementar la susceptibilidad a la hipertrigliceridemia grave. El Proyecto Genoma ha acelerado el descubrimiento de nuevos genes. Los métodos genómicos comparativos, la integración y el procesamiento de la información genética de diferentes especies contribuyen cada día más a un mayor conocimiento de las relaciones entre las Apo A5 y A4, y entre las Apo A5 y C3, así como de las interacciones entre otros miembros de la familia de genes de las apolipoproteínas, aún no descubiertos. Aunque la fuerte asociación entre las variaciones del gen ApoA5 y el aumento de triglicéridos circulantes se ha observado en varios grupos étnicos, todavía quedan por aclarar los mecanismos específicos involucrados en este proceso metabólico y su correlación con el aumento de riesgo de enfermedades cardiovasculares. Quedan todavía por solucionar muchos interrogantes, pero la identificación de marcadores genéticos y bioquímicos de la arteriosclerosis se presenta como una importante estrategia en el campo de la prevención y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Agradecimiento Al Dr. Miguel-Ángel Navarro, del Laboratorio de Bioquímica Hormonal y Génica del Hospital Universitario de Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat) por su ayuda en la elaboración de la estructura, revisión y corrección de este artículo.

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