Viernes 1 de febrero de 2013 Seminario: Novedades en sueño: guía de práctica clínica y melatonina Moderador: Ignacio Cruz Navarro Pediatra. Miembro del Grupo de Sueño de la AEPap. CS de Montequinto. Dos Hermanas, Sevilla. Ponente/monitor: n Gonzalo Pin Arboledas Unidad de Pediatría Integral Q Valencia (UPIQv). Unidad Valenciana del Sueño. Coordinador Hospital Quirón. Valencia.

Novedades en sueño: guía de práctica clínica sobre trastornos del sueño en la infancia y adolescencia en Atención Primaria. Melatonina: indicaciones de su uso en Atención Primaria Gonzalo Pin Arboledas Unidad de Pediatría Integral Q Valencia (UPIQv). Unidad Valenciana del Sueño. Coordinador Hospital Quirón. Valencia. [email protected]

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¿Cómo citar este artículo? Pin Arboledas G. Novedades en sueño: guía de práctica clínica sobre trastornos del sueño en la infancia y adolescencia en Atención Primaria. Melatonina: indicaciones de su uso en Atención Primaria. En AEPap ed. Curso de Actualización Pediatría 2013. Madrid: Exlibris Ediciones; 2013. p. 229-43.

RESUMEN La melatonina es una hormona que se segrega en gran medida en la glándula pineal con un ritmo circadiano con máximos nocturnos y mínimos diurnos. Su producción tiene una marcada variabilidad interindividual, su difusión en el organismo humano es universal con un mecanismo de acción a nivel celular. Su ritmo circadiano de secreción no está presente al nacimiento estableciéndose hacia los 5-6 meses. Su uso terapéutico comenzó en 1954 aunque los estudios a largo plazo sobre su inocuidad son escasos. Tiene múltiples funciones con acciones sobre los sistemas inmunológico, nervioso, endocrino… siendo su indicación principal en Pediatría las alteraciones del ritmo circadiano. A las dosis recomendadas (que oscilan entre 0,05-0,15 mg/kg) actúa como un agente cronobiológico (sincronizador interno) estabilizando y reforzando los ritmos biológicos (ritmo vigilia-sueño, temperatura corporal, cortisol...) con propiedades hipnóticas, no observándose una relación dosis-respuesta en el inicio el sueño, disminución de latencia de sueño o en el momento de inicio de la secreción nocturna de melatonina (DLMO). Los efectos de la melatonina exógena aumentan con una hora circadiana más precoz de administración lo que exige la realización de una agenda de sueño libre previa al tratamiento.

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En el insomnio debe administrarse a la misma hora (entre 30 y 60 minutos antes de la hora habitual de ir a dormir) no habiéndose establecido un consenso sobre la dosis óptima. Su uso debe acompañarse del control de las condiciones ambientales, de cambios de actitudes y de la adopción de unos hábitos de sueño y un régimen de vida oportunos.

Alrededor del 10% del genoma está bajo control del reloj circadiano; sin embargo, algunas de las preferencias diurnas o nocturnas de las personas no persisten con la edad y no son tan aparentes cuando los sujetos son seleccionados por genotipo; esto indica que los factores genéticos no pueden explicar completamente la preferencia diurna del fenotipo1. MELATONINA

INTRODUCCIÓN El papel de la glándula pineal, es convertir los impulsos lumínicos captados desde la retina en señales químicas y difundirlas a través del sistema nervioso autónomo y de la hormona melatonina, al resto del organismo. Esta conversión guiada por el impulso lumínico original, genera una serie de ritmos biológicos entre los que se incluyen el sueño-vigilia, secreciones hormonales, temperatura corporal, presión arterial y la mayoría de los procesos fisiológicos, bioquímicos y comportamentales del organismo y que la convierten en un auténtico reloj biológico o circadiano. Este reloj circadiano (en realidad deberíamos decir los “relojes circadianos”) actúa como un regulador multifuncional que permite la anticipación de las variables biológicas a los cambios periódicos que tienen lugar como consecuencia de los ciclos ambientales. El reloj circadiano es una función biológica indispensable para los organismos vivos, actúa como un regulador multifuncional ajustando el sistema homeostático. Los componentes básicos de este reloj circadiano son: n Células de la retina (fotorreceptores modificados) que constituyen la ruta de entrada al reloj (la unidad de fototransducción). n Células del núcleo supraquiasmático que producen la señal de salida del reloj (melatonina). Cada una de estas células sería un sistema circadiano. El ritmo circadiano es generado a nivel celular.

La melatonina fue descubierta en 19582 y representa una de las primeras señales biológicas que aparecieron sobre la tierra3 siendo su función inicial y básica proteger a los organismos frente al estrés oxidativo generado por la intensa radiación ultravioleta.

a) Síntesis Se sintetiza fundamentalmente en la glándula pineal durante la fase oscura en todas las especies estudiadas, representando el código químico de la noche (a veces es llamada la “hormona vampiro”), y contribuyendo a difundir el mensaje rítmico generado por el reloj circadiano central (localizado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo). Presenta un ritmo circadiano de secreción con máximos durante la noche, que está presente en todos vertebrados, independientemente de que su actividad máxima sea durante el día o durante la noche. También se sintetiza en la retina (ejerce funciones relacionadas con la adaptación a la oscuridad y protección frente a radicales libres), tracto gastrointestinal (células cromafines), piel, medula ósea, linfocitos… La melatonina de origen extrapineal es de especial importancia bien a nivel cuantitativo, como por ejemplo la de origen gastrointestinal que se presenta en una concentración cuatrocientas veces mayor que en la glándula pineal (y pasa a la circulación tras la ingesta en grandes cantidades durante un corto período de tiempo sin tener un papel cronobiológico), bien por sus aspectos funcionales como la de origen leucocitario.

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En su síntesis hay dos elementos básicos: n El triptófano procedente de la ingesta que es hidroxilado a 5-hidroxitriptófano y este es decarboxilado a 5-hidroxitriptamina (serotonina). La serotonina es convertida a N-acetilserotonina por la N-acetiltrasferasa (NAT). La N-acetilserotonina, vía el enzima hidroxindol-o-metiltrasferasa (HIOMT), se convierte en melatonina.

El triptófano se metaboliza por dos vías principales: la vía de los metoxiindoles (que producen fundamentalmente melatonina) y la vía de las kinureninas. Entre estas últimas se encuentran el ácido kinurénico que es anticonvulsivante y la L-kinurenina que es proconvulsivante. Estas vías de metabolización del triptófano tienen un ritmo circadiano: por el día el metabolismo se desplaza hacía la vía de las kineurinas y, por la noche, hacia la de los metoxiindoles. En algunos niños epilépticos se han observado importantes alteraciones de este ritmo con inversión de este ritmo y un aumento de melatonina por el día y aumento de las kineureninas por la noche.

n La luz ambiente modula la liberación de la noradrenalina (NE), neurotransmisor que regula el ascenso nocturno de la producción de la melatonina al actuar sobre los receptores beta; el número de receptores beta sobre la membrana de los pinealocitos se incrementa por la noche permitiendo la máxima acción de la NE y estimulando la liberación de melatonina4. La síntesis de melatonina es inhibida de forma aguda e inmediata por la luz brillante, a través de la inhibición de la actividad de la vía simpática regulada por el núcleo supraquiasmático. Actualmente se desconoce qué es lo que limita la producción diurna o nocturna de melatonina y serotonina. La producción de melatonina presenta una marcada variabilidad interindividual y diferencia ambos sexos: en niñas la amplitud del patrón de secreción circadiano es significativamente superior, con una mayor secreción nocturna.

De la misma manera, el momento de la DLMO (dark light melatonin onset o inicio nocturno de la secreción de melatonina) en relación con el momento habitual de acostarse, tiene también una marcada diferencia interindividual (hasta cinco horas), incluso después de mantener un horario fijo4; sin embargo, si se fuerza el inicio del sueño tres horas antes o tres horas después durante tres noches consecutivas, por ejemplo, se va a provocar respectivamente un avance o retraso en el ritmo de la melatonina5. Esta diferencia interindividual en su secreción puede estar asociada a un polimorfismo del Per36. Una serie de sustancias o fármacos alteran la liberación de melatonina (tabla 1).

b) Distribución7 Su distribución es universal, siendo excepcional encontrar un órgano de la economía humana sin receptores de la melatonina. Tras su síntesis no se almacena, se segrega por difusión simple facilitada por su alta liposolubilidad (aunque también es hidrosoluble); pasa a través de todas las membranas celulares concentrándose especialmente en el núcleo y organelas celulares, los capilares y líquido cefalorraquídeo (la concentración en el LCR es 30-40 veces la del plasma, concentración que disminuye rápidamente a medida que se aleja de la glándula pineal). Esta liposolubilidad junto con la distribución de los receptores de melatonina, tanto en el SNC como en los órganos periféricos, explica que las acciones de la melatonina no estén comprometidas por barreras morfo-fisiológicas (por ejemplo la barrera hematoencefálica a la que atraviesa) siendo capaz de influir en cada célula con la que toma contacto8. Se han descrito tres tipos de receptores de membrana (MT1, MT2, MT3) responsables de los efectos cronobiológicos de la melatonina. Estos receptores están presentes en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, en varias áreas cerebrales (plexos coroideos, arterias cerebrales, hipófisis…) y en órganos periféricos como órganos linfoides, glándulas adrenales, corazón, pulmones, tracto gastrointestinal, glándulas mamarias, riñones, órganos reproductivos femeninos… de manera que, encontrar un órgano sin receptores melatonínicos constituye la excepción más

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Tabla 1. Fármacos y liberación de melatonina Disminuyen la liberación de melatonina

Aumentan la liberación de melatonina

Acetaminofén

Triptófano

Alcohol

Piridoxina

Alprazolam

Niacina

Aspirina

Marihuana

Atenolol

Ciproheptadina

Benzarazida Cafeína Clonidina Dexametasona Diazepam Diltiazem Flunitrazepam Filodipina Fluoxetina Ibuprofeno Indometacina Interleucina-2 Isradapina Luzindoles Metilcobalamina Metoprolol Nicotina Nifedipina Nisoldipina Nitrendipina Prazosin Propanolol Reserpina Ridazolol Vitamina B12

que la regla. En el núcleo supraquiasmático la activación nocturna del receptor MT1 produce aumentos en la amplitud de su ritmo circadiano de actividad nerviosa, mientras que la activación del receptor MT2 induce adelantos o retrasos de fase en respuesta a la adminis-

tración de melatonina al comienzo o al final del periodo de descanso nocturno, respectivamente. La actuación de la melatonina sobre receptores de membrana MT1 y MT2, así como sobre receptores citosólicos y nucleares también parece ser responsable de la activación de en-

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zimas antioxidantes como glutatión peroxidasa, superóxidodismutasa y catalasa. Todas ellas enzimas esenciales en la protección frente al estrés oxidativo. Incluso en ausencia de receptores la alta difusibilidad de la melatonina tiene efectos sistémicos a nivel celular básico modulando las funciones mióticas y citoesqueléticas a través de su unión con la calmodulina, así como por su función de eliminación de radicales libres. A concentraciones fisiológicas la melatonina ejerce sus acciones a través de la acción de los receptores, mientras que a concentraciones farmacológicas sus acciones son independientes de los receptores8. Tras su administración intravenosa los niveles más altos se alcanzan en las estructuras del mesencéfalo, hipotálamo, hipocampo y protuberancia-bulbo. El córtex concentra los niveles más bajos de melatonina9. La biodisponibilidad oral es buena. Las dosis actualmente recomendadas en adultos (1-5 mg) producen en 1 hora concentraciones plasmáticas que son de 10 a 100 veces mayores que las del pico nocturno fisiológico, para descender a los valores normales en 4-8 horas (su vida media en adultos sanos es de 30 a 60 minutos). Dosis bajas (0,1-0,3 mg) administradas durante el día producen niveles que están dentro del intervalo normal nocturno. El 60-70% de la melatonina plasmática está unida a la albúmina. Es metabolizada en el hígado y riñón tras su hidroxilación y posterior conjugación con sulfato, siendo excretada en forma de 6-sulfatoximelatonina (aMT6s) en la orina. Aproximadamente el 90% de la melatonina administrada exógenamente aparece como aMT6s en la orina. Tras su administración, la melatonina se detecta en sangre, saliva, orina, LCR (con concentraciones muy superiores a sangre), cámara anterior del ojo (niveles semejantes a sangre), líquido amniótico, leche materna y folículos ováricos10. La administración de melatonina exógena no parece afectar a la síntesis y liberación de la melatonina endógena. Se ha demostrado la existencia de un eje pineal-suprarrenal por el que la melatonina participa en la regulación de la función suprarrenal estimulando la actividad de la

5-alfareductasa e inhibiendo la liberación de corticosterona suprarrenal. La ACTH regula los receptores GABA de manera, que existe un mecanismo periférico, dependiente de los corticoides suprarrenales, a través del cual la melatonina podría modular el receptor GABA-BNZ cerebral.

c) Ontogenia Los pinealocitos fetales son capaces de sintetizar melatonina desde la semana 26. Al nacer no existe ritmo circadiano de la melatonina; este aparece entre las 9 y las 12 semanas de edad habiéndose observado la existencia de ritmos semi-circadianos ya a la tercera semana de vida. Entre la sexta y la duodécima semanas de vida se inicia el aumento gradual de la amplitud del ritmo; el ritmo circadiano que está completamente establecido a los 5-6 meses11. Entre los niños nacidos a término y los pretérmino existen algunas diferencias: los nacidos pretérmino tienen, de manera significativa, valores menores de secreción urinaria de melatonina a los 9 y 12 meses de edad cuando se les compara con niños a término. A los 9 meses: 8502 ± 6215 frente a 12 735 ± 10 284 ng, y a los 12 meses 8623 ± 5095 vs. 14 985 ± 10 890 ng, respectivamente. En los niños con retraso de crecimiento intrauterino se observa una reducción de la producción durante los tres primeros meses de vida. En stress neonatal se observa un aumento de la producción nocturna de melatonina probablemente como protección frente al stress oxidativo12. Alcanza sus niveles máximos entre el año y los tres años con valores plasmáticos de alrededor 250 pg/ml. Los niveles comienzan a descender justo antes de la pubertad observándose un descenso significativo de la secreción entre los estadios I y II de desarrollo puberal con descenso mantenido posterior en los siguientes estadios.

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El efecto de la melatonina (aMT) sobre la secreción hormonal hipofisaria cambia con la edad y el grado de desarrollo sexual por modificación de la sensibilidad del eje hipotálamo-hipofisario. En prepúberes se observa una disminución de los niveles plasmáticos de GH tras la administración oral de aMT, mientras en la mayoría de los niños puberales la administración de aMT no afectó la respuesta de GH, aunque en algunos se incrementa la respuesta de GH tras la administración de aMT. Es posible que la asociación entre melatonina y desarrollo puberal pueda ser el resultado de la maduración del eje neuroendocrino-gonadal más que el reflejo de su papel regulador de la pubertad13. No obstante, dado que los estudios publicados no permiten descartar un posible papel de la pineal en el desarrollo gonadal, el principio de precaución aconseja limitar los tiempos de administración y las dosis en la edad pediátrica. En los niños de 6 a 12 años el DLMO de la melatonina ocurre entre las 19 y 21 horas14.

d) Funciones no relacionadas con su papel hipnótico-cronorregulador La melatonina no es únicamente una hormona pineal, tiene otras funciones para y autocrinas. Tiene propiedades antioxidantes, en concentraciones elevadas elimina radicales y a concentraciones similares a las fisiológicas es un regulador de enzimas antioxidantes, inhibidor de procesos inflamatorios y prooxidantes.

Melatonina y sistema inmune Algunas evidencias indican que los patrones cíclicos de presentación de algunas sintomatologías de enfermedades infecciosas y trastornos afectivos estacionales son debidos a que el sistema inmune es afectado o regulado por señales ambientales. La luz es una de las señales que más modulan el funcionamiento del sistema inmune y es la señal que controla los ritmos circadianos con regulación de varios procesos fisiológicos entre los que se

encuentra la secreción de hormonas neuroendocrinas como la melatonina. La influencia de la melatonina sobre la modulación del sistema inmune puede ser directa e indirecta, y afecta tanto a la inmunidad humoral como celular. Aumenta la respuesta humoral, estimula la producción de células NK (Natural Killer), activa monocitos e induce la producción de IL-1 y la citotoxicidad de los monocitos contra células tumorales. Además, inhibe la proliferación de linfocitos estimulados y corrige algunos estados de inmunodeficiencia causado por el estrés, el envejecimiento, algunas drogas y las enfermedades virales15. Esta modulación de la inmunosupresión la realiza a través de la diferenciación y/o activación de las células T e interacción con sus receptores produciéndose una cascada de respuestas que conducen a la síntesis y liberación de factores solubles (citokinas). La melatonina reduce la destrucción de tejidos durante la respuesta inflamatoria mediante un número importante de medidas, entre las cuales se encuentran: 1. Eliminar radicales libres tóxicos disminuyendo el daño macromolecular en todos los órganos. 2. Reducir la traslocación al núcleo y unión al ADN del factor nuclear kappa-B (NF-κB), disminuyendo así la expresión de citocinas pro-inflamatorias, como la IL-1 y el TNF-a. 3. Inhibir la producción de moléculas de adhesión que promueven la entrada de leucocitos a las células endoteliales, reduciendo así la migración celular transendotelial y el edema. 4. Disminuir la síntesis de enzimas que generan prostaglándinas y especies reactivas del oxígeno como COX e iNOS. Quizás por ello, su uso ha sido beneficioso en el tratamiento de niños prematuros que padecen el síndrome de dificultad respiratoria grave y shock séptico16.

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Melatonina y metabolismo de la insulina/glucosa En el ser humano, los niveles nocturnos de insulina son bajos pues están programados para no comer durante la noche. Dado que la melatonina es un marcador biológico de la oscuridad y, consecuentemente de un metabolismo reducido, se ha propuesto que la melatonina podría contribuir a la disminución nocturna de insulina en los humanos y al ritmo circadiano de la secreción de insulina ya que los dos tipos de receptores de melatonina están presentes en los islotes pancreáticos. El papel de la melatonina en la regulación de la homeostasis de la glucosa se ha demostrado en tres publicaciones basadas en estudios de asociación genómica; estos estudios demuestran la relación entre las variaciones en el gen del receptor MT1 y la hiperglucemia, alteración de la secreción precoz de insulina y alteraciones de la función de las células beta17. El ayuno agudo reduce la concentración de melatonina en un 20% mientras que la suplementación con glucosa durante este ayuno la devuelve a sus niveles, lo que parece indicar que los pinealocitos y otras células productoras de melatonina necesitan una presencia mínima de glucosa para realizar su liberación. Datos recientes indican que la melatonina tiene un efecto inhibidor sobre la secreción de insulina; esta inhibición podría explicar la asociación entre el locus MTNR1B y la glucosa en ayunas y la diabetes tipo 218.

Melatonina y sistema nervioso central (SNC) Los niños con convulsiones epilépticas muestran una alteración significativa del ritmo de melatonina, mientras que este desaparece en presencia de convulsiones de tipo febril. Existe una correlación entre los niveles plasmáticos de melatonina y la duración de la convulsión.Tras las convulsiones los niños muestran un aumento de los niveles de melatonina en plasma, normalizándose dichos niveles a las 24 horas de la convulsión. Esto indica que la melatonina puede participar en la modulación de la excitabilidad cerebral, que en parte vendrá determinada por su efecto sobre los ritmos de los neurotrasmisores. La efectividad de la melatonina como anticonvulsivante es variable y depende, además, de la dosis y el momento

de su administración y del tipo de epilepsia. Las limitaciones de la actividad anticonvulsivante de la melatonina observadas en algunos casos podrían deberse a su desigual distribución regional. Cuando se usa la melatonina como anticonvulsivante es necesario mantener el ritmo circadiano de la melatonina en plasma (diferencias en los niveles de melatonina entre la noche y el día de cinco veces) aunque sea en niveles farmacológicos. A pesar de que en el tratamiento de las crisis convulsivas es importante la resincronización de la fase de sueño, el efecto anticonvulsivante lo realiza a dosis más altas con una actividad diferente a la sincronizadora9. La acción de la melatonina sobre el hipocampo favorece su importante papel en el procesamiento de la memoria19. En el SN del recién nacido ayuda a mantener las funciones celulares y a su supervivencia, estabilizando las membranas mitocondriales y mejorando el transporte de electrones y la integridad mitocondrial: la melatonina tiene un efecto neuroprotector frente a la isquemia cerebral siendo teóricamente una excelente herramienta de tratamiento en el período neonatal. Ratas tratadas con melatonina tras episodios de anoxia-isquemia muestran un aumento del número de neuronas morfológicamente preservadas, junto con una disminución de las células muertas por su acción directa sobre la mitocondria20. De manera reducida, entre las acciones fisiológicas de la melatonina como molécula totipotente, exceptuando su papel en el ritmo vigilia-sueño, podemos destacar11,13,21: n Actúa sobre las funciones retinianas, promoviendo la adaptación de la retina a la oscuridad. Al mismo tiempo modula la conductancia de la membrana de los bastones de la retina. n Posee efectos antioxidantes directos e indirectos (induciendo la actividad de enzimas antioxidantes) frente a radicales libres de oxígeno. Reduce la generación de radicales libres de oxígeno en la mitocondria. n Actúa como oncostático en varios tipos de tumores como el de mama, próstata y colorectal, entre otros.

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Protege frente a la actuación de algunos agentes carcinogénicos como DMBA, safrol. n Tiene un papel en la regeneración ósea. n Regulación de la secreción de bicarbonato por el tracto gastrointestinal. n Es inmunomoduladora, potencia la actividad de los linfocitos Th1. n Posee ligeros efectos hipotensores. n Modula la actividad de algunos neurotransmisores. En general potencia la actividad del GABA y reduce la actividad y neurotoxicidad del glutamato. Puede modificar la función de los neurotransmisores del SNC. Los niveles de serotonina y ácido gamma aminobutírico (GABA) se incrementan en el cerebro tras la administración de la misma. n Acción sobre el estado nutricional. n Acción sobre la temperatura corporal. n Acción sobre el sistema reproductivo.

USO DE LA MELATONINA EXÓGENA EN PEDIATRÍA

Bases Como premisa es importante conocer que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) no tiene autorizada la melatonina para el insomnio pediátrico ni para el Síndrome de Retraso de Fase pediátrico. Aunque la introducción del uso de la melatonina como una sustancia cronobiológica con propiedades hipnóticas en el tratamiento de los problemas del sueño en niños con problemas del desarrollo fue en 1994 y muchos estudios experimentales están aportando datos sobre futuras aplicaciones clínicas, todavía carecemos de estu-

dios a largo plazo sobre su seguridad y algunos indicios apuntan a que la eficacia terapéutica de la melatonina exógena exige como requisito la presencia de una reducción de la melatonina endógena22. La melatonina actúa como un agente cronobiológico (sincronizador interno) estabilizando y reforzando los ritmos biológicos (ritmo vigilia-sueño, temperatura corporal, cortisol...) con propiedades hipnóticas. Su acción será más cronobiológica o más hipnótica dependiendo más del momento de su administración que de la dosis administrada; tras la administración oral los picos se alcanzan a los 60 minutos. El cambio del momento de secreción de melatonina endógena se correlaciona significativamente con el momento circadiano de la administración de la melatonina y con el ángulo de diferencia de fase o PAD (PAD: refleja la distancia en tiempo entre el DLMO basal y el momento basal medio de inicio de sueño según actigrafía) y no con el momento horario del día de la administración. Así, la magnitud del cambio en el inicio del sueño no se relaciona con la dosis, sino que se relaciona más bien con el momento de la administración por lo que su administración eficaz requiere determinar previamente el DLMO (mediante agenda libre de sueño o, de manera más exacta, mediante la determinación salival o urinaria de la melatonina o sus metabolitos). Esto es especialmente importante cuando el DLMO es más tarde de las 19:30 horas. La administración de melatonina en un momento temporal inadecuado puede empeorar la situación del paciente. Cuando se administra por la tarde y en la primera parte de la noche adelanta la fase de sueño, mientras que la administración en la segunda parte de la noche o la mañana retrasa la fase de sueño. Como agente cronobiológico el avance del inicio de sueño es de nueve minutos por cada incremento de una hora en el intervalo entre la administración de melatonina y el DLMO pretratamiento. Sin embargo, se puede producir un retraso en el inicio del sueño si este intervalo es menor de 46 minutos. El mejor avance se produce cuando se administra en un intervalo

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comprendido entre 46 minutos y seis horas previas al DLMO. Este cambio de fase se atribuye a la acción del receptor MT2 de la melatonina que está presente en el SNC y su influencia directa en la actividad eléctrica y metabólica cerebral. En el tratamiento del síndrome de retraso de fase (SRF) es más efectiva cuando se administra cinco horas antes del inicio de la secreción de melatonina o siete horas antes del inicio de sueño. Por ello, para el tratamiento del SRF es fundamental conocer este momento. Con ello, el 80% de los pacientes de 6-12 años de edad adelantan el inicio del sueño una hora. En los niños con insomnio de inicio que reciben melatonina, la supresión del tratamiento ocasiona, al cabo de una semana, una vuelta al problema inicial en más del 90% de los casos. Esto sugiere que los efectos cronobiológicos de la melatonina solo se mantienen con su uso continuado; la necesidad de mantener el avance de fase en el SRF solo desaparece en el 8% de los que han recibido tratamiento durante cuatro años23. Los efectos de la melatonina exógena sobre el sueño los podemos resumir en: n En sujetos normales, dosis de 1-3 mg producen un aumento significativo de la latencia REM comparada con placebo. n Disminuye la latencia de inicio de sueño más en niños que en adultos:

• E n sujetos menores de 17 años: -17,0 minutos (95% IC: 33,5-0,5).



• E n sujetos de 18-65 años de edad: -11,2 minutos (95% IC: -22,7-5,4).



Esta disminución de la latencia de inicio de sueño es significativa en los pacientes con SRF mientras que en los pacientes con insomnio es clínicamente insignificante.

n No tiene efecto sobre la calidad del sueño, tiempo de vigilia intrasueño, tiempo total de sueño o porcentaje de sueño REM.

n No tiene efecto sobre la latencia de sueño en pacientes con alteraciones del sueño secundarias a otras patologías. En este aspecto el efecto de la melatonina no difiere entre niños y adultos ni varia con la dosis utilizada o la duración del tratamiento.

Dosificación Basándonos en las series de casos y ensayos clínicos publicados (todos en niños mayores de 1 año), en todos los casos de insomnio de inicio (no de SRF) la melatonina debe administrarse a la misma hora (entre 30 y 60 minutos antes de la hora habitual de ir a dormir). No se ha establecido un consenso sobre la dosis óptima de melatonina para promover el sueño del niño (probablemente por las variaciones en los niveles basales de melatonina y a que las preparaciones orales de melatonina difieren en términos de la biodisponibilidad de la melatonina). Las dosis más recomendada en niños con alteraciones neurológicas oscila entre 3-15 mg. Jan et al. sugieren iniciar con dosis menores de 1-3 mg en lactantes y preescolares y 2,5-5 mg en niños mayores y gradualmente ajustar la dosis según la respuesta24. En cuanto al tratamiento del retraso de fase, no se observa una relación dosis-respuesta en relación el inicio el sueño, disminución de latencia de sueño o DLMO con dosis que oscilan entre 0,05-0,15 mg/kg. Los efectos de la melatonina exógena en relación a estos parámetros aumentan con una hora circadiana más precoz de administración25. A las dosis actualmente recomendadas (1-5 mg) producen en una hora concentraciones plasmáticas que son de 10 a 100 veces mayores que las del pico máximo nocturno, para descender a los valores normales en 4-8 horas (vía oral tienen una vida media de 3 horas y 45 minutos)26. Los efectos positivos de la melatonina sobre el sueño desaparecen cuando el tratamiento (tres semanas a dosis completa y una semana a la mitad de dosis) termina por completo. Cuando se da la mitad de la dosis en la última semana la latencia de sueño empeora. Sin embargo, los efectos del tratamiento con melatonina sobre

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la conducta del niño y el stress paterno persisten durante la semana de mitad de dosis a pesar de que no persistan sus efectos sobre el sueño27.

Efectos secundarios y seguridad de la melatonina exógena Se dispone de datos en niños mayores de tres años con seguimiento de dos años; en niños menores de dos años no existen datos sobre su seguridad con seguimientos mayores de tres meses. La melatonina exógena es bien tolerada. En la mayoría de los estudios clínicos y series de casos no se han detectado efectos adversos significativamente diferentes al placebo. Entre estos efectos se han señalado la aparición de: náusea (1,5%), cefalea (7,8%), mareo (4,0%), somnolencia (20,33%), catarro (1%). Estos efectos secundarios no varían con la dosis, la presencia o ausencia de alteración del sueño, tipo de alteración del sueño, duración del tratamiento, sexo, edad (>1 año), formulación de la melatonina o medicación concurrente. La mayoría de los estudios evalúan la seguridad a corto plazo mientras que hay dudas teóricas, aunque no constatadas por estudios, sobre el efecto de la melatonina en el sistema endocrino al existir receptores de la melatonina en las glándulas adrenales y en los ovarios. Los estudios sobre seguridad tienen N pequeñas (media de 62). Este tamaño muestral influye en los resultados con un incremento del error estándar28.

largo plazo con 3-5 mg/día durante seis meses en 33 niños. Se produce un avance en el inicio del sueño, un aumento del tiempo total de sueño y una reducción del porcentaje de pacientes que informaban de dificultades escolares. Hay una relación entre el momento de la administración de melatonina y el cambio de fase29. n Disminución de la latencia de sueño en insomnio infantil primario. n Trastornos del espectro autista (TEA): el gen que codifica el enzima ASMT frecuentemente está mutado en el TEA; así tanto los pacientes como los portadores muestran ausencia de incremento nocturno de melatonina. Se desconoce si el uso de la melatonina antes de los tres años puede ser beneficioso. Los resultados beneficiosos del uso de la melatonina se han evidenciado en un estudio aleatorizado con 11 niños30. n Síndrome de Smith-Magenis: existe una inversión del ritmo circadiano de la melatonina. La administración de un antagonista β 1-adrenérgico por la mañana (para abolir la secreción de melatonina) combinada con la administración de melatonina por la noche para generar el pico nocturno ha demostrado ser eficaz para restaurar el ciclo circadiano31. n Niños invidentes: la administración de melatonina a dosis de 0,5-4 mg mejora el sueño al regular el ritmo circadiano; los beneficios se mantienen a largo plazo (incluso seis años en algunos pacientes) sin efectos adversos importantes.

INDICACIONES DEL USO DE MELATONINA EN PEDIATRÍA

n Síndrome de Rett: dosis de 2,5 a 7,5 mg mejoran el sueño.

a) Indicaciones según patología

n Distrofia muscular de Duchene: la administración de melatonina reduce los niveles plasmáticos de creatinquinasa, alaninoaminotransferasa (20%) y mioglobina (28%) lo que indica que la melatonina reduce el proceso inflamatorio y la hiperoxidación en estos pacientes reduciendo la degeneración muscular.

Indicaciones clínicas con evidencia científica

n Síndrome de retraso de fase circadiana. En niños un único estudio retrospectivo describe los efectos a

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n Epilepsia intratable: la melatonina está reducida en los pacientes con epilepsia comparados con controles y aumenta tras las crisis convulsivas. Con la administración de melatonina se observa una mejoría en la calidad de sueño y una reducción significativa de la frecuencia e intensidad de las crisis (23 pacientes)32. n Trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH): cuatro estudios bien controlados han evaluado su uso en los trastornos del sueño asociados y han demostrado una reducción significativa en el tiempo de inicio de sueño que es mayor si se combina con higiene de sueño33. Indicaciones con escasa evidencia científica extraída de estudios no aleatorizados (series de casos, cohortes)

n Insomnio infantil no ocasionado por un retraso circadiano de la secreción de melatonina. La administración de melatonina 30-60 minutos antes de la hora de acostar y siempre a la misma hora, a través de sus efectos hipnóticos más que por los cronobiológicos pueden disminuir la latencia de sueño. n Escoliosis idiopática del adolescente: los pacientes con EIA presentan unos niveles de melatonina significativamente disminuidos. n Diabetes tipo 1: el 40% de los pacientes presentan trastornos del sueño. En muchas complicaciones participa un incremento de producción de radicales libres 32,33. n Anorexia Nerviosa: en ella se produce un aumento de los niveles plasmáticos de melatonina como probable marcador de la alteración gonadal; su ritmo circadiano permanece pero la concentración global es superior.

n Ansiedad: la melatonina no es útil para el tratamiento de la ansiedad en los niños, no hay diferencias entre la melatonina y el placebo35. n Cefaleas: en series de caso el uso profiláctico de 3 mg de melatonina al acostar disminuye la frecuencia de las cefaleas aunque no su intensidad34. Indicaciones en el periodo neonatal

En neonatos se ha utilizado: Como coadyudante en tratamientos neuroprotectores por su capacidad de eliminar radicales libres. Reduce el estrés oxidativo del recién nacido (RN) con sepsis, distrés… Mejora la evolución clínica de los RN con sepsis. En el distrés respiratorio disminuye el IL-6, IL-8, TNKalfa. Mejora la evolución tras cirugía neonatal al disminuir las citokinas proinflamatorias. Contraindicaciones del uso de la melatonina en Pediatría

n La National Sleep Foundation recomienda evitar su uso en pacientes con enfermedades inmunes o pacientes que tomen inmunosupresores o corticoides35-37. n Asma. El empeoramiento del asma nocturno está asociado a una elevación de la melatonina así como a un retraso del pico sérico de la misma de manera que la melatonina elevada puede contribuir a la patogénesis del asma nocturno. Su uso es cuestionable. n Menores de seis meses de edad.

n Deterioro cognitivo: no hay pruebas suficientes que apoyen la efectividad de la melatonina para el tratamiento de secuelas cognitivas y no cognitivas de la demencia.

n Enuresis y melatonina: no existen diferencias estadísticamente significativas en la concentración de melatonina en el período de 24 horas entre niños con

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enuresis nocturna y niños control; sin embargo, los niños con enuresis tienen picos menores (no estadísticamente significativos) de melatonina a las 04.00 horas y niveles mayores de melatonina a las 24.00 horas: el ritmo de melatonina no está alterado aunque existen pequeñas alteraciones en el ritmo circadiano de la melatonina que podrían ser un factor desencadenante etiológico de la enuresis38.

b) Indicaciones según la edad del paciente n Niños menores de seis meses: no se recomienda su utilización. n Niños de 6 a 12 meses de edad: • Eficacia: su eficacia como regulador del ritmo circadiano del sueño ha sido demostrada. • Duración de su uso: no se recomienda su uso más allá de cuatro semanas. • Su utilización debe estar indicada y supervisada por su médico pediatra o por un médico experto en sueño. • Seguridad: no existen datos científicos sobre la ausencia de efectos secundarios más allá de pasados tres meses después de finalizada su utilización. n Niños de uno a tres años:

perto en sueño. Este debe indicar y controlar la duración de la recomendación. n Niños mayores de tres años: • Eficacia: su eficacia como regulador del sueño ha sido demostrada. • Su utilización debe estar indicada y supervisada por su médico pediatra o por un médico experto en sueño. Este debe indicar y controlar la duración de la recomendación. • Seguridad: no se han visto efectos secundarios no deseados durante los primeros 3 años de seguimiento tras finalizar el tratamiento. No existen datos a más largo plazo. La eficacia y la seguridad de la melatonina a largo plazo en adultos están demostradas. El uso de la melatonina siempre debe estar acompañado del control de las condiciones ambientales del sueño y de los cambios de actitudes y hábitos de sueño y régimen de vida que se consideren oportunos. La cantidad de melatonina habitualmente recomendada oscila de 1 a 3 mg al día. Dada la diversidad de sus funciones y el desconocimiento de la seguridad de su uso a medio o largo plazo, no es adecuado ni saludable aumentar, sin indicación y control de su pediatra o del médico experto en sueño, la dosis recomendada de melatonina.

- Eficacia: su eficacia como regulador del ritmo circadiano del sueño ha sido demostrada. CONCLUSIÓN - Seguridad: su seguridad a corto plazo (tres meses después de finalizado su uso) está demostrada. No se disponen datos de seguimiento sobre su seguridad y ausencia de efectos secundarios a más largo plazo. - Su utilización debe estar indicada y supervisada por su médico pediatra o por un médico ex-

La eficacia de la melatonina como agente cronobiológico, así como la buena tolerancia de las preparaciones de melatonina están demostradas. Sin embargo, a pesar de que un agente con tan múltiples acciones y receptores en casi todos los órganos de la economía puede tener efectos secundarios, estos todavía no se han investigado a medio y largo plazo en el niño.

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cament on dim light melatonin onset. J Sleep Res. 1999;8:163-74.

Los escasos estudios sobre el uso de la melatonina en niños (mayores de un año) sugieren que la melatonina puede ayudar a reducir la latencia de sueño de los niños con problemas de sueño, pero la generalización de estos hallazgos es problemática por los pequeños tamaños de muestra de estos estudios y el escaso tiempo de seguimiento. La generalización de su uso clínico para el tratamiento del insomnio y del trastorno del síndrome de retraso de fase a estas edades debería ir precedida de la realización de amplios estudios controlados que determinen la seguridad a corto, medio y largo plazo además de su eficacia en la población pediátrica (especialmente en menores de tres años).

6. Archer SN, Robilliard DL, Skene DJ, Smits M, Williams A, Arendt J, et al. A length polymorphism in the circadian clock gene Per3 is linked to delayed sleep phase syndrome and extreme diurnal preference. Sleep. 2003;36:413-5.

Todos los consensos de tratamiento de los problemas del sueño en el niño37 indican que en los casos en los que se considere necesario el tratamiento farmacológico este debe ir siempre acompañado de tratamiento conductual y de un adecuado control y seguimiento por parte del pediatra o del experto en sueño.

8. Esposito E, Cuzzocrea S. Antiinflammatory Activity of Melatonin in Central Nervous System. Curr Neuropharmacology. 2010;8:228-42.

BIBLIOGRAFÍA 1. Jones KH, Ellis J, von Schantz M, Skene DJ, Dijk DJ, Archer SN. Age-related change in the association between a polimorphism in the PER3 gene and preferred timing of sleep and waking activities. J Sleep Res. 2007;16:12-6. 2. Lerner AB, Case JD, Takahashi Y, Lee TH, Mori W. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. J Am Chem Soc. 1958;80:2587. 3. Claustrat B, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev. 2005;9:11-24. 4. Wright KP, Gronfier C, Duffy JF, Creisler CA. Intrinsic period and light intensity determine the phase relationship between melatonin and sleep in humans. J Biol Rhytms. 2005;20:168-77. 5. Gordjn MC, Beesma DG, Korte HJ, van den Hoofdakker RH. Effects of light exposure and sleep displa-

7. Kennaway DJ, Stamp GE, Goble FC. Development of melatonin production in infants and the impact of prematurity. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(2): 367-9.

9. Acuña-Castroviejo D, Escames G. Ritmos circadianos de neurotransmisores y melatonina. Implicaciones en la salud y la enfermedad. En: Madrid JA, Rol de Lama A (eds.). Cronobiología Básica y Clínica. Madrid: Editeca; 2006. p. 291-328. 10. Waldhauser F, Weiszenbacher G, Tatzer E, Gisinger B, Waldhauser M, Schemper M, et al. Alterations in nocturnal serum melatonin levels in humans with growth and aging. J Clin Endocrinol Metab. 1988;66(3):648-52. 11. Buscemi N, Vandermeer B, Pandya R, Hooton N, Tjosvold L, Hartling L, et al. Melatonin for treatment of sleep disorders. Evidence Report/Technology Assessment No. 108. (Prepared by the University of Alberta Evidence-based Practice Center, under Contract No. 290-02-0023.) AHRQ Publication No. 05-E002-2. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2004. 12. Goldstein S, Makhoul IR. 188 Preterm-born infants produce less melatonin than term-born infants at 9 and 12 months of age: a randomized controled trial. Pediatric Research. 2010;68:98.

241

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Actualización

en

Pediatría

13. Pandi-Perumal SR, Srinivasan V, Maestroni GJM, Cardinali DP, Poeggeler B, Hardeland R. Melatonin. Nature’s most versatile biological signal? FEBS Journal. 2006;273:2813-38.

of controlled release melatonin treatment of delayed sleep phase syndrome and impaired sleep maintenance in children with neurodevelopmental disabilities. J Pinel Res. 2008;44:57-64.

14. Pandi-Perumal SR, Smits M, Spence W, Srinivasan V, Cardinali DP, Lowe AD, et al. Dim light melatonin onset (DLMO): a tool for the analysis of circadian phase in human sleep and chronobiological disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:1-11.

22. Buscemi N, Witmans M. What is the role of melatonin in the management of sleep disorders in children? Paediatr Child Health. 2006;11(8):517-9.

15. Matheus N. La melatonina un potente inmunomodulador (Melatonin a Potent Immunomodulator). REVISTACMVL. 2012;2(1):45-51 [en línea] [consultado el 12-12-2012]. Disponible en http://revis tacmvl.jimdo.com/ 16. Srinivasan V, Mohamed M, Kato H. Melatonin in bacterial and viral infections with focus on sepsis: a review. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2012;6(1):30-9. 17. Mulder H, Nagorny CL, Lyssenko V, Groop L. Melatonin receptors in pancreatic islets: good morning to a novel type 2 diabetes gene. Diabetologia. 2009; 52(7):1240-9. 18. Holzapfel C, Siegrist M, Rank M, Langhof H, Grallert H, Baumert J, et al. Association of a MTNR1B gene variant with fasting glucose and HOMA-B in children and adolescents with high BMI-SDS. Eur J Endocrinol. 2011:164:205-12. 19. Bob P, Fedor-Freybergh P. Melatonin, consciousness and traumatic stress. J Pineal Res. 2008;44(4):341-7. 20. Alonso-Alconada D, Álvarez A, Lacalle J, Hilario E. Histological study of the protective effect of melatonin on neural cells after neonatal hypoxia-ischemia. Histol Histopathol. 2012;27:771-83. 21. Wasdell M, Jan J, Bomben M, Freeman R, Rietveld W, Tai J, et al. A randomized, placebo-controlled trial

23. Hoebert M, van der Heijden KB, van Geijlswijk IM, Smits MG. Long-term follow-up of melatonin treatment in children with ADHD and chronic sleep onset insomnia. J Pineal Res. 2009;47:1-7. 24. Gitto E, Aversa S, Reiter R, Barberi I, Pellegrino S. Update on the use of melatonin in pediatrics. J Pineal Res. 2011;50:21-8. doi: 10.1111/j.1600-070X.2010. 00814.x. 25. Van Geijlwijk IM, van der Heijden KB, Egberts AC, Korzilius HP, Smits MG. Dose finding of melatonin for chronic idiopathic childhood sleep onset insomnia: An RCT. Psychopharmacology (Berl). 2010; 212:379-91. 26. Macchi MM, Bruce JN. Human pineal physiology and functional significance of melatonin. Front Neuroendocrinol. 2004;25:177-95. 27. Van Maanen A, Meijer AM, Smits M, Oort F. Termination of short term melatonin treatment in children with delayed Dim Light Melatonin Onsett: Effects on sleep, health, behaviour problems and parenting stress. Sleep Medicine. 2011;12:875-9. 28. Buscemi N, Vandermeer B, Pandya R, Hooton N, Tjosvold L, Hartling L, et al. Melatonin for treatment of sleep disorders. Evid Rep Technol Assess (Summ). 2004;108:1-7. 29. Szeinberg A, Borodkin K, Dagan Y. Melatonin treatment in adolescents with delayed sleep phase syndrome. Clin Pediatr. 2006;45:809-18.

Novedades en sueño: guía de práctica clínica sobre trastornos del sueño en la infancia...

30. Garstang J, Wallis M. Randomized controlled trial of melatonin for children with autistic spectrum disorders and sleep problems. Child Care Health Dev. 2006;32:585-9. 31. Carpizo R, Martínez A, Mediavilla D, González M, Abad A, Sánchez-Barceló EJ. Smith-Magenis syndrome: a case report of improved sleep after treatment with beta1-adrenergic antagonists and melatonin. J Pediatrics. 2006;149:409-11.

hypogonadotropic hypogonadism and delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2144-8. 36. Sheldon SH. Pro-convulsant effects of oral melatonin in neurologically disabled children. Lancet. 998; 351(9111):1254. 37. Sutherland ER, Martin RJ, Ellison MC, Karft M. Immunomodulatory effects of melatonin in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:1055-61.

32. Elkhayat HA, Hassanein SM, Tomoum HY, AbdElhamid IA, Asaad T, Elwakkad AS. Melatonin and sleep-related problems in children with intractable epilepsy. Pediatric Neurology. 2010;42:249-54.

38. Ardura-Fernandez J, Andres De Llano JM, Garmendia-Leiza JR, Agapito T. Melatonin rhytm in children with enuresis. BJU Int. 2007;99:413-5.

33. Bendz LM, Scates AC. Melatonin treatment for insomnia in pediatric patients with attention-deficit/ hyperactivity disorder. Ann Pharmacother. 2010; 44:185-91.

LECTURA RECOMENDADA

34. Miano S, Parisi P, Pelliccia A, Luchetti A, Paolino MC, Villa MP. Melatonin to prevent migraine or tensiontype headache in children. Neurol Sci. 2008;29:285-7. 35. Luboshitzky R, Lavi S, Thuma I, Lavie P. Increased nocturnal melatonin secretion in male patients with

n Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Trastornos del Sueño en la Infancia y Adolescencia en Atención Primaria. Guía de Práctica Clínica sobre Trastornos del Sueño en la Infancia y Adolescencia en Atención Primaria. Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Agencia Laín Entralgo; 2011. Guías de Práctica Clínica en el SNS: UETS N.º 2009/8.

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