SUMARIO AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 539-544 OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2

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Original

Estudio piloto sobre las concentraciones de homocisteína en la hipertensión esencial: relaciones con el factor von Willebrand, que es un índice de la lesión endotelial Gregory Y.H. Lip, Eiry Edmunds, Steven C. Martin, Alan F. Jones, Andrew D. Blann, D. Gareth Beevers La interaccion entre la homocisteína y el endotelio en pacientes hipertensos puede promover trombogénesis y aterogénesis, originando episodios cardiovasculares adversos. Establecimos la hipótesis de que las concentraciones de homocisteína están alteradas en pacientes con hipertensión esencial y que esto puede estar relacionado con un efecto adverso sobre el endotelio vascular. Igualmente, comparamos las concentraciones plasmáticas de homocisteína y factor von Willebrand (que es un marcador del daño endotelial) en 83 pacientes (43 hombres; edad media 54 ± desviación estándar 15,9 años) con hipertensión esencial (> 160/90 mm Hg), con las de 25 controles normotensos sanos (13 hombres; edad media 56 ± 11,8 años). Después, se relacionaron las concentraciones iniciales de los marcadores y otros índices clínicos con episodios cardiovasculares adversos en el seguimiento. Las concentraciones plasmáticas de homocisteína (p=0,0001) y del factor Von Willebrand (p=0,031) fueron significativamente más altas en los pacientes hipertensos comparados con los controles.

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a homocistinuria, una enfermedad hereditaria rara del metabolismo de los aminoácidos, que origina concentraciones elevadas de homocisteína, se ha considerado durante largo tiempo como causa de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en la infancia. Por otra parte, en los últimos años han surgido pruebas de que las concentraciones altas de homocisteína en plasma en la

Unidad de Trombosis Hemostática y Biología Vascular (GYHL, EE, ADB, DGB), Departamento de Medicina de la Universidad, Hospital de la City, Birmingham; y Departamento de Química Clínica (SCM, AFJ), Hospital Heartlands Birmingham, Birmingham, Inglaterra.

© 2001 by the American Journal of Hypertension, Ltd. Published by Elsevier Science, Inc.

Después de un seguimiento medio de 76 pacientes durante 45 meses (intervalo 1 a 66 meses), 17 sujetos experimentaron un resultado de muerte cardiovascular (n=10) o un episodio cardiovascular adverso (n=7). Al comparar estos 17 pacientes con los 59 que no tuvieron ningún episodio, se comprobó que los primeros tenían más años (p=0,0002) y la duración de la hipertensión conocida fue mayor (p=0,018). Los pacientes que experimentaron un episodio vascular mostraron una tendencia no significativa a tener concentraciones de homocisteína plasmática medias más altas (p=0,07). En este estudio piloto sugerimos que la hipertensión esencial puede estar asociada con el aumento de las concentraciones en plasma de homocisteína, pero que este aminoácido no está relacionado con la lesión endotelial (factor von Willebrand), los índice clínicos ni el pronóstico. Am J Hypertens 2001; 14: 627-31. Palabras clave: Homocisteína, factor von Willebrand, pronóstico.

población general pueden predisponer a las enfermedades arteriales, según la mayoría de los estudios1-4. Por ejemplo, el informe reciente del Proyecto de Acción Concertada Europea3 estimó que la hiperhomocisteinemia confería un riesgo independiente de enfermedad cardiovascular similar al del tabaquismo o al de la hiperlipidemia. Esto debería tener especiales implicaciones para la salud pública, puesto que las concentraciones de homocisteína pueden modificarse por medidas dietéticas y complementos vitamínicos. Sin embargo, en algunos estudios prospectivos se ha demostrado que sólo existe una relación débil o que no existe ninguna relación entre la homocisteína y las enfermedades cardiovasculares y que algunos factores de riesgo 0895-7061/97/$17.00 PII S0895-7061(97)00327-0

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TABLA 1. Homocisteína y factor von Willebrand en pacientes hipertensos comparados con los controles

n Hombres Fumadores actuales n (%) Edad (años) PA sistólica (mm Hg) PA diastólica (mm Hg) Factor von Willebrand (UI/dl) Homocisteína (µmol/l)

Hipertensos

Controles

P

83 43 (52%) 20 (24%) 54,1 (15,9) 184,0 (27,4) 103,7 (16,2)

25 13 (52%) 7 (28%) 56,6 (11,8) 127,4 (16,6) 78,9 (8,7)

,40 134 g/m2 en hombres y > 110 g/m2 en mujeres. Seguimiento y análisis Los pacientes se siguieron mediante revisión de las anotaciones del hospital, preguntas directas del médico generalista, y por un sistema computadorizado de información de pacientes. El conjunto de resultados de muerte o episodios cardiovasculares adversos se determinó como uno de los siguientes: muerte (por cualquier causa), infarto de miocardio, intervención cardiovascular (bypass arterial coronario, angioplastia coronaria transluminal percutánea), ictus (accidente cerebrovascular) o ataque isquémico transitorio, o enfermedad vascular periférica que necesitó cirugía. Los datos de los sujetos que experimentaron un episodio vascular se compararon con los de los pacientes que no experimentaron ninguna complicación. Análisis de los datos Los datos distribuidos normalmente se presentan como media ± desviación estándar; los datos distribuidos no normalmente se presentan como media e intervalos intercuartiles. Las comparaciones entre los casos y los controles se hicieron usando el test de χ2 así como el test de la T para las distribuciones paramétricas y el test de la U de MannWhitney para las distribuciones no paramétricas. Se realizaron correlaciones entre los índices medidos y los parámetros clínicos, utilizando la correlación de rangos de

Resultados

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TABLA 2. Detalles clínicos y demográficos de pacientes hipertensos que experimentaron un episodio vascular y pacientes sin complicaciones en el seguimiento Variables iniciales

Pacientes que experimentaron un episodio vascular

n 17 Edad (años) 65,1 (11,2) Fumadores actuales, n (%) 6 (41%) PAS (mm Hg) 190,4 (25,9) PAD (mm Hg) 104,1 (15,8) Duración de la hipertensión conocida (meses) 15,6 (9,4) Índice de masa corporal (kg/m2) 27,9 (3,7) Urea sérica (mmol/l) 6,0 (5,0-7,7) Creatinina sérica (µmol/l) 102 (95-137) Colesterol sérico (mmol/l) 5,8 (2,8) Urato sérico (mmol/l) 0,36 (0,22) Índice de masa del ventrículo izquierdo (g/m2) 144,1 (85,0 FvW (UI/dl) 124 (29) Homocisteína (µmol/l) 13,9 (10,4-21,3)

Pacientes sin complicaciones en el seguimiento 66 51,3 (15,8) 14 (20%) 182,3 (27,8) 103,6 (16,4) 7,3 (8,9) 28,2 (4,6) 5,2 (3,7-6,6) 94 (86-107) 5,7 (2,2) 0,33 (0,21) 125,2 (75,6) 112 (30) 11,4 (8,6-15,2)

P

0,0002 0,23 (χ2 test) 0,28 0,90 0,018 0,77 0,18 0,14 0,91 0,60 0,42 0,14 0,07

PAS = presión arterial sistólica; PAS = presión arterial diastólica; fvW = Factor von Willebrand (UI/dl). Los datos se expresan como medias (DE) o como medianas (IIQ, intervalo intercuartiles), aparte de los fumadores, como n (%).

tes estaban recibiendo tres antihipertensivos como promedio (intervalo intercuartil 2 a 4) en el seguimiento. Cuando se compararon los pacientes que tuvieron un episodio cardiovascular y los pacientes sin complicaciones en el seguimiento (tabla 2), los que tuvieron un evento vascular fueron mayores y tuvieron mayor duración de la hipertensión conocida que los pacientes sin complicaciones en el seguimiento. Hubo una tendencia no significativa a tener concentraciones más altas en promedio de homocisteína en plasma en los pacientes que tuvieron un episodio vascular en el seguimiento (p=0,07).

Discusión En este estudio piloto demostramos que los pacientes con hipertensión esencial tuvieron concentraciones significativamente más altas de homocisteína que los controles normotensos sanos, lo que está de acuerdo con las observaciones anteriores de elevación de las concentraciones de homocisteína en pacientes con hipertensión sistólica aislada10. También hemos confirmado las observaciones anteriores de concentraciones elevadas de factor von Willebrand en plasma de pacientes con hipertensión12. Además, hubo una tendencia a presentar concentraciones más altas de homocisteína en pacientes que tuvieron como resultado un episodio vascular después de 45 meses de seguimiento. No encontramos ninguna relación entre las concentraciones de homocisteína y el grado de hipertensión, no habiendo ninguna correlación con los valores medios de la presión arterial sistólica o diastólica. Esto no está de acuerdo con el estudio de Sutton-Tyrrell et al.10, en el que se

demostró una relación entre la presión de pulso y las concentraciones de homocisteína en pacientes con hipertensión sistólica aislada. Esto puede reflejar que los procesos fisiopatológicos son diferentes en pacientes con hipertensión sistólica aislada y pacientes con hipertensión sistólica/diastólica. A diferencia de Sutton-Tyrrell et al.10 nosotros hemos seguido prospectivamente a nuestros pacientes para determinar la muerte y los episodios cardiovasculares y hemos demostrado que las concentraciones de homocisteína no parecen estar relacionadas de forma significativa con el resultado. A pesar de la elevación de las concentraciones de homocisteína en hipertensos, comparados con los controles, no pudimos encontrar una relación significativa entre la homocisteína y la HVI, lo que podría reflejar los mecanismos fisiopatológicos complejos (diferentes) relacionados con la HVI, las cifras relativamente pequeñas de pacientes de este estudio piloto y la posible naturaleza "inespecífica" de la homocisteína en este contexto. Nuestra confirmación de la elevación de las concentraciones de factor von Willebrand en hipertensos indica la presencia de lesión endotelial en este grupo de pacientes con escaso control de la presión arterial (> 160/90 mm Hg)12,13, aunque en otros estudios, que usaron criterios de presión arterial más leve (por ejemplo, > 140/85 mm Hg) para definir la hipertensión, se observó una relación mucho más débil entre el factor von Willebrand y la hipertensión (revisión de Lip y Blann14). Debemos destacar que a pesar de los efectos adversos de la homocisteína sobre el endotelio, que se han propuesto en algunos estudios6,8,9,15,16, no fuimos capaces de demostrar ninguna correlación significativa entre el factor von Willebrand, un marcador establecido

HOMOCISTEÍNA EN LA HIPERTENSIÓN ESENCIAL

del daño endotelial, y las concentraciones de homocisteína. Por tanto, nuestros resultados indican que la homocisteína no aumenta la incidencia de enfermedades cardiovasculares en hipertensos por inducción de daño endotelial y que las concentraciones elevadas en la hipertensión pueden reflejar simplemente una lesión vascular simultánea asintomática. Esto no está de acuerdo con Nappo et al.16, quienes encontraron una reducción de la función endotelial (distinta de lesión endotelial, valorada por una reducción de la respuesta vascular a L-arginina) cuando se elevaban de forma aguda las concentraciones de homocisteína por la ingestión de metionina, su precursor. De hecho, el factor von Willebrand se sintetiza en las células endoteliales y se almacena en ellas, y la secreción del factor von Willebrand aumenta cuando las células endoteliales están dañadas, por lo que nuestra medida del factor von Willebrand refleja el daño endotelial, más que la disfunción endotelial en sí. La función endotelial (o disfunción) implica un proceso más dinámico o funcional, explicando así la discrepancia entre el estudio piloto actual y la literatura de que disponemos, que demuestra la asociación entre hiperhomocisteinemia y la reducción de la vasodilatación dependiente del endotelio, que es un marcador bien establecido y comprobado de la disfunción endotelial17,18. Este estudio piloto está limitado por el pequeño número de participantes (n=83), el período de seguimiento corto (45 meses) y el pequeño número de resultados (n=17). También los sujetos fueron un grupo relativamente selecto porque estaban acudiendo a una clínica especializada en hipertensión y, por definición, tenían hipertensión difícil de controlar. Por tanto, pueden no ser representativos de la población general de los hipertensos leves. De hecho, 10 pacientes hipertensos tenían antecedentes posibles de enfermedad isquémica, pero la exclusión de estos pacientes no alteró sustancialmente nuestros resultados de aumento de homocisteína y factor von Willebrand en pacientes hipertensos. Por último, basamos nuestro análisis en la demografía y en los índices medidos inicialmente y durante el seguimiento de esta serie, estos pacientes estuvieron sujetos a tratamiento con muchos fármacos antihipertensivos diferentes, tratamiento antitrombótico, estatinas e incluso tratamiento de sustitución hormonal. Este estudio, así como otros que analizan algunas variables iniciales como factores predictivos del resultado13,19,20, no puede explicar completamente todas estas variables. En conclusión, este estudio piloto indica que la hipertensión esencial se asocia con aumento de las concentraciones de homocisteína en plasma, pero no parece haber una relación significativa entre las concentraciones de homocisteína y la lesión endotelial (factor von Willebrand), las variables clínicas o el pronóstico.

Bibliografía 1. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motesky AG: A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk

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factor for vascular disease: probable benefit of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049-1057. 2. Arnesen E, Refsum H, Bonaa KH, Ueland PM, Forde OH, Nordrehaug JE: Serum total homocysteine and coronary heart disease. Int J Epidemiol 1995;24:704-709. 3. Graham IM, Daly LE, Refsum HM, Robinson K, Brattstrom LE, Ueland PM, Palma-Reis RJ, Boers GH, Sheahan RG, Israelsson B, Uiterwaal CS, Meleady R, McMaster D, Verhoef P, Witteman J, Rubba P, Bellet H, Wautrecht JC, de Valk HW, Sales Luis AC, Parrot-Rouland FM, Tan KS, Higgins I, Garcon D, Andria G: Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997;277:1775-1781. 4. Ueland PM, Refsum H, Beresford SAA, Vollset SE: The controversy over homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr 2000;72:324-332. 5. Graham IM, Whitehead AS: Homocysteine and risk of premature coronary heart disease. Evidente for a common gene mutation. Circulation 1996;94:2154-2158. 6. Starkebaum G, Harlan JM: Endothelial cell injury due to coppercatalysed hydrogen peroxide generation from homocysteine. J Clin Invest 1986;77:1370-1376. 7. Heinecke JW, Lawamuura M, Suzuki L, Chait A: Oxidation of low density lipoprotein by thiols: superoxide-dependent and independent mechanisms. J Lipid Res 1993;34:2051-2061. 8. Stamler JS, Osborne JA, Jaraki O, Rabbani LE, Mullins M' Singel D, Loscalzo J: Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing and related oxides of nitrogen. J Clin Invest 1993; 91:308-318. 9. Kottke-Marchant K, Green R, Jacobsen D, Dicorleto P: Sub-cytotoxic homocysteine increases monocyte adhesion to human aortic endothelial cells (abstr). Blood 1990;76:511. 10. Sutton-Tyrrell K, Bostom A, Selhub J, Zeigler-Johnson C: High homocysteine levels are indepe nde ntly related to isolated systolic hypertension in older adults. Circulation 1997;96:1745-1749. 11. Martin SC, Tsakas-Ampatzis I, Bartlett WA, Jones AF: Measurement of plasma total homocysteine by HPLC with coulometric detection. Clin Chem 1999;45:150-152. 12. Lip GY, Blann AD, Jones AF, Lip PL, Beevers DG: Relation of endothelium, thrombogenesis and hemorheology in systemic hypertension to ethnicity and left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol 1997;80:1566-1571. 13. Blann AD, Waite MA: Von Willebrand factor and soluble Eselectin in hypertension: Influence of treatment and value in predicting the progression of atherosclerosis. Coronary Artery Dis 1996;7:143-147. 14. Lip GYH, Blann AD: Does hypertension confer a prothrombotic state? Virchow's triad revisited. Circulation 2000;101:218-220. 15. Li Saw Hee FL, Blann AD, Lip GYH: The detection of endothelial dysfunction in patients with essential hypertension. Int J Cardiol 1997;61:171-174. 16. Nappo F, De Rosa N, Marfella R, De Lucia D, Ingrosso D, Perna AF, Farzati B, Giugliano D: Impairment of endothelial functions by acute hyperhomocysteinemia and reversal by antioxidant vitamins. JAMA 1999;281:2113-2118. 17. Woo KS, Chook P, Lolin YI, Cheung AS, Chan LT, Sun YY, Sanderson JE, Metreweli C, Celermajer DS: Hyperho-

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AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 539-544

mocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation 1997;96:2542-2544. 18. Tawakol A, Omland T, Gerhard M, Wu JT, Creager MA: Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulation 1997;95:1119-1121.

AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2

19. Agewall S, Wikstrand J, Fagerberg B: Prothrombin fragment 1+2 is a risk factor for myocardial infarction in treated hypertensive men. J Hypertens 1998:16;537-541. 20. Lowe GDO, Rumley A: Use of fibrinogen and fibrin Ddimer in prediction of arterial thrombotic events. Thromb Haemostas 1999:82;667-672.