Guía para el cálculo de la fracción absorbida:

Estimación del AUC y Método Wagner‐Nelson..



Área bajo la curva de niveles plasmáticos (AUC)/(ABC).     El  área  comprendida  bajo  la  curva  de  niveles  plasmáticos  frente  al  tiempo,  AUC0‐t  ,  es  un  parámetro  representativo  de  la  cantidad  de  fármaco  que  alcanza  la  circulación  sistémica,  en  forma inalterada, tras la administración de una dosis.  Su  cálculo  puede  realizarse  por  integración  numérica  (método  trapezoidal).o  a  partir  de  la  expresión matemática derivada de resolver la integral de la ecuación que describe la evolución  temporal de las concentraciones plasmáticas del fármaco tras su administración al organismo.    Objetivo  de  la  práctica:  Capacitar  al  estudiante  para  calcular  el  área  bajo  la  curva  de  niveles  plasmáticos mediante el método de los trapecios.     Cálculo del AUC mediante el método de los trapecios (integración numérica).     Fundamento:  El método se basa en calcular el área entre dos puntos experimentales consecutivos de la curva  de concentración plasmática (C) –tiempo (t) (Figura 1).     80 70

C2  C1

Conc mcg/mL

60 50 40 30 20 10 0 0

t1 t2

20

40

60

80

Tiempo (min)

AUC 0t1 

C1·t 1   2

AUC tt12 

C1  C 2 ·t 2  t 1    2

  Figura 1. Representación gráfica de los valores de concentración plasmática frente a los tiempos  de toma de muestra tras administración de un fármaco por vía extravasal.      El  área  bajo  la  curva  del  intervalo  correspondiente  a  dos  tomas  de  muestras  consecutivas  se   asimila a un trapecio, cuya área equivale a la semisuma de las bases por la altura, de acuerdo con  la expresión siguiente:    1   

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C  C2 Area  t· 1   2   Siendo Δt=t2‐t1    Cuando el fármaco se administra por vía extravasal el primer trapecio es un triangulo y el área se  calcula a partir de la ecuación siguiente:   

AUC 0t1 

C1·t1   2

  Cuando el fármaco se administra por vía intravenosa el primer trapecio se calcula a partir de la  siguiente expresión:   

AUC0t1 

C 0  C1  t 1  0  2  

  En  la  que  C0  es  la  concentración  plasmática  para  tiempo  cero  y  se  calcula  mediante  regresión  lineal de los pares de valores experimentales (Cp, t) obtenidos para los dos primeros tiempos de  toma de muestra.    El área total bajo la curva desde tiempo cero hasta el último tiempo (t) en el que se dispone de  valor experimental de concentración plasmática, AUC0‐t, equivale a la suma de las áreas de todos  los trapecios considerados en este periodo de tiempo:   

C  C2 t AUC 0t  0 t· 1   2   El valor de AUCt‐ se obtiene a partir de la siguiente expresión:   

AUCt 

Ct   k

  En  la  que  Ct  representa  el  último  valor  experimental  de  concentración  plasmática  y  k  la  pendiente  de  la  recta  de  regresión  de  los  pares  de  valores  experimentales  de  los  logaritmos  neperianos  de  concentración  plasmática  y  tiempo  que  definen  una  recta  en  escala  semilogarítmica.    El cálculo del área total bajo la curva, AUC0‐, se obtiene de acuerdo con la siguiente expresión.    AUC 0  AUC 0t  AUC t    

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  En el  programa Biofarmacia  Moderna  se  describe  el fundamento del  método  en el  módulo de  farmacocinética  bajo  el  tópico  Biodisponibilidad  (cálculo)  del  que  se  ha  extraído  la  figura  siguiente.   

 

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  Cálculo de la fracción de dosis absorbida. Método de Wagner y Nelson    Objetivos.  1. Capacitar al estudiante para estimar el porcentaje o fracción absorbida frente al tiempo a  partir  de  los  pares  de  valores  experimentales  de  concentración  plasmática‐tiempo  utilizando el método de Wagner Nelson.   2. Capacitar al estudiante para describir los modelos de absorción sencillos relacionados con  el modelo monocompartimental.       Método  de  Wagner‐Nelson  [ref:  J.G.  Wagner  and  E.  Nelson.  Percent  absorbed  time  plots  derived from blood level and/or urinary excretion data. J. Pharm. Sci. 52:610‐611 (1963)]:    Para utilizar este método se dispone de los pares de valores experimentales de concentración  plasmática  del  fármaco  (Cp)  obtenidos  para  cada  tiempo  de  toma  de  muestra  (t)  tras  la  administración  del  fármaco  por  la  vía  y  forma  farmacéutica  seleccionadas.  Este  método  es  válido para cualquier vía y forma de administración, independientemente del orden que siga el  proceso de la absorción e independientemente de que ésta sea o no completa. Es un método  cuantitativo.    Fundamento:    En  cualquier  instante,  la  cantidad  de  medicamento  absorbido  (Qa)  es  igual  a  la  cantidad  de  medicamento existente en el organismo (Q) más la cantidad eliminada (Qe):    Qa  Q  Qe     En el modelo monocompartimental, la concentración plasmática es la misma que existe en el  resto de compartimentos acuosos del organismo. Por consiguiente, las cantidades Qa, Q y Qe,  se  pueden  expresar  como  concentraciones  si  se  dividen  por  el  volumen  de  distribución  del  fármaco  (Vd).  Así  el  balance  anterior  expresado  en  concentración  adopta  la  siguiente  expresión:    At  C  E     en  la  que  At  equivale  a  la  concentración  absorbida  acumulada  (es  decir,  la  que  habría  en  plasma si no existieran procesos de eliminación simultáneos). Este valor se calcula como suma  de  la  concentración  plasmática  (C),  y  la  concentración  eliminada  (E).  La  concentración  plasmática  es  el  dato  experimental  y  la  concentración  eliminada  se  calcula  a  partir  de  la  siguiente expresión:    t

E  k el  C  dt   0

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A su vez deducida como se indica a continuación:  ka

A

C

kel E

 

dE  k el  C   dt  

dE  k el  C  dt    



E

E0

t

dE  k el  C  dt   0

  t

E  E 0  k el   C  dt  k el  AUC0t   0

  En tiempo cero la concentración de fármaco eliminada es igual a cero (E0=0), por lo tanto:    E  k el  AUC 0t     kel se obtiene a partir de la fracción final exponencial de la curva de concentración plasmática  tiempo y AUC 0‐t representa el área bajo la curva de concentración plasmática tiempo entre 0 y  t (que se calcula utilizando el método de los trapecios). Así, los valores de las concentraciones  absorbidas  acumuladas  (At)  para  cada  tiempo  se  calculan  de  acuerdo  con  la  expresión  siguiente:    t

At  C  k el   C  dt   0

  Al  representar  gráficamente  los  valores  de  la  concentración  absorbida  para  cada  tiempo  de  toma  de  muestra  se  obtiene  una  curva  ascendente  que  se  hace  asintótica  cuando  cesa  la  absorción (Figura 2).   

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    Figura 2: Representación gráfica de las concentraciones absorbidas acumuladas (At) para cada  tiempo de toma de muestra (t).    Tras  absorberse  la  cantidad  de  fármaco  máxima  susceptible  de  hacerlo  los  valores  de  At  se  mantienen  constantes  y  equivale  a  A,  que  es  la  cantidad  máxima  de  fármaco  absorbida  y  equivalente matemáticamente a:    

A   k el   C  dt   0

  Fracción de dosis absorbida.    El  cociente  entre  la  concentración  absorbida  a  un  tiempo  t  y  la  concentración  máxima  absorbida (At/A) representa la fracción absorbida, de la cantidad total que se absorberá, que  puede ser igual o inferior a la dosis administrada.   En  caso  de  que  la  absorción  sea  completa  el  valor  de  la  concentración  absorbida  acumulada  para  tiempo  infinito  (A)  multiplicado  por  el  volumen  de  distribución  del  fármaco  (Vd)  equivale  a  la  dosis  administrada.  Sin  embargo,  cuando  la  absorción  no  es  completa  este  producto  (A∙Vd)  equivale  una  fracción  de  la  dosis  administrada  (f  ∙D),  en  la  que  f  es  la  biodisponibilidad  o  fracción  de  la  dosis  administrada  que  llega  de  forma  inalterada  a  la  circulación sistémica.  La  fracción  máxima  absorbida  será  la  unidad  (o  100  cuando  se  expresa  en  forma  de  porcentaje).  En  la  figura  3  se  muestra  la  representación  gráfica  de  la  fracción  absorbida  en  función del tiempo de toma de muestra.     

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  Figura 3: Representación gráfica de la fracción de dosis absorbida (At/A) para cada tiempo de  toma de muestra (t).      Cálculo de la constante de velocidad de absorción    Por diferencia entre el valor A (cantidad máxima de fármaco absorbida) y los valores de At,  se puede calcular la cantidad de fármaco remanente en el lugar de absorción expresada como  concentración plasmática:     t A   At  k el   C  dt  C  k el   C  dt      0 0

 

  Cuando la cinética de absorción es de primer orden la constante de velocidad de absorción de  primer  orden,  ka,  se  obtiene  tras  hacer  la  regresión  lineal  de  los  valores  de  los  logaritmos  neperianos de (A ‐ At) frente a los tiempos de toma de muestra de acuerdo con la siguiente  ecuación general:    ln  A  At   ln A  k a  t     La  constante  de  velocidad  de  absorción,  ka,  se  expresa  en  unidades  de  tiempo  recíproco.  A  partir de ella se puede calcular la semivida de absorción, t1/2a, que se expresa en unidades de  tiempo.   

t1  2

a

ln 2 0.693    ka ka

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La constante de velocidad de absorción también se puede calcular a partir de los valores del  índice de absorción (At/A) obtenido para cada tiempo de toma de muestra.      Si se realiza la diferencia  entre la fracción máxima  absorbida (1) y la fracción absorbida a un  determinado tiempo se obtiene la expresión:   

1

At A  1  e  ka·t ;  100  t  100  e  ka·t   A A

  Que en forma logarítmica se expresa de acuerdo con las ecuaciones:   



  ln1 



At A

   ln 1  k a  t   

 A ln100  t A 

   ln 100  k a  t   

    El balance de Wagner Nelson no implica ningún supuesto respecto a la cinética de la absorción.  Por consiguiente, de la misma forma se podría calcular la constante de velocidad de absorción  de  orden  cero  en  caso  de  que  la  cinética  del  proceso  de  absorción  se  ajustara  mejor  a  una  cinética de orden cero.     Ecuación de la curva acumulativa    La  ecuación  de  la  curva  acumulativa  se  deduce  al  despejar  el  valor  de  At  en  la  ecuación  la  expresión matemática de la desaparición de fármaco en el lugar de absorción como se indica a  continuación:    ln A   At   ln A   k a  t     A   At  A   e  k a t     At  A   A   e  k a t     o bien:    At  A   1  e  k a t     O en forma de fracción:   









At  1  e  k a t   A     8   

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  Cálculo del periodo de latencia    Mediante  el    método  de  Wagner‐Nelson  también  se  puede  calcular  el  periodo  de  latencia  previo  a  la  absorción.  Cuando  existe  periodo  de  latencia,  se  obtiene  una  curva  acumulativa  desplazada a la derecha en el eje de ordenadas (figura siguiente). En tiempo cero el valor de  (A ‐ At) no coincide con el valor de A, sino que estos valores coinciden en un tiempo t0, esto  es, el tiempo de latencia.     

        t0 

 

 

  El tiempo equivalente al periodo de latencia se calcula a partir de la expresión matemática que  se deduce a continuación. En tiempo t0 coinciden A  y (A ‐ At).     A   A t   A 0  e  kat 0      Por consiguiente, como en t= t0, A=(A ‐ At)    A  A 0  e  kat0     y tomando logaritmos neperianos    ln A  ln A 0  k a  t 0     que  transponiendo  y  despejando  se  obtiene  la  expresión  matemática  siguiente  que  permite  calcular el periodo de latencia:    A  ln 0  A    t0   ka     9   

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Ventajas y limitaciones del método de Wagner‐Nelson    1. Permite calcular el tiempo que define el periodo de latencia.  2. La  curva  acumulativa  siempre  alcanza  el  100%  aunque  la  biodisponibilidad  no  sea  completa.  Esto  le  confiere  un  sentido  cuantitativo  al  método.  Así,  cuando  la  absorciones  completa,  el  valor  de  A  debe  ser  igual  al  valor  de  C0  obtenido  a  la  misma  dosis  por  vía  intravenosa:    Si la absorción es completa  A ∙Vd= D  Si la absorción no es completa  A ∙Vd=f ∙D    3. El  balance  de  Wagner  Nelson  no  implica  ningún  supuesto  respecto  a  la  cinética  de  la  absorción.    4. La  kel  se  obtiene  de  la  fase  terminal  monoexponencial  de  la  curva  de  concentración  plasmática  tiempo  del  fármaco  administrado  por  vía  extravasal.  Sin  embargo,  en  un  modelo Flip‐Flop esta estimación no es correcta.   5. Únicamente  si  se  tienen  datos  del  fármaco  administrado  por  vía  intravenosa  se  puede  tener  seguridad  en  el  valor  de  la  constante  de  velocidad  de  eliminación,  kel,  que  se  maneja.   

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Ejercicios      1. Tras  administración  por  vía  oral  de  una  dosis  de  400  m  de  carbamazepina  a  pacientes  adultos se obtienen los siguientes calores de concentración plasmática y tiempo:    tiempo  Concentración  horas  mcg/mL  0  0  1  1.6  5  3.5  7  4.8  10  5.8  25  5.7  48  3.2  60  2.2  72  1.7    Calcule la fracción máxima absorbida utilizando el método de Wagner‐Nelson.      2. Respetando el periodo de lavado se administra a un paciente, una dosis de 250 mg de un  antibiótico por vía intravenosa, una dosis de 500 mg en forma de suspensión por vía oral y  una  dosis  de  500  mg  en  forma  de  cápsulas.  Los  valores  de  concentración  plasmática‐ tiempo obtenidos se indican en el tabulado siguiente. Calcule en cada situación el AUC y la  fracción de fármaco absorbida cuando el fármaco se administra por vía oral.    Suspensión oral 500  Cápsulas orales 500  Tiempo  IV 250 mg  mg  mg  Concentración  Concentración  Concentración  horas  (mg/L)  (mg/L)  (mg/L)  1  6.3  5  3.1  2  5  7  4.7  3  4  7.4  5.2  4  3.2  7  5.3  6  2  5.4  4.5  8  1.3  3.7  3.4  12  0.5  1.6  1.7     

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