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´ MODELAMIENTO DE LA DINAMICA DEL DENGUE EN COLOMBIA
˜ GUIDO FELIPE CAMARGO ESPANA
Tesis presentada como requisito parcial para obtener el t´ıtulo de MAGISTER EN INGENIER´IA ´ INDUSTRIAL AUTOMATIZACION
Director: Hernando D´ıaz Morales, Ph. D. Profesor Titular
UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA FACULTAD DE INGENIER´IA DEPARTAMENTO DE ´ D. C. BOGOTA 2012
Aprobada por la Facultad de Ingenier´ıa, en cumplimiento de los requisitos exigidos para otorgar el ttulo de: Magister en Ingenier´ıa — Automatizaci´ on Industrial
Hernando D´ıaz Morales, Ph. D. Director de la Tesis
Oscar Duarte Jurado
Fernando P´ıo de la Hoz Restrepo Jurado
Universidad Nacional de Colombia Bogot´a D. C., Septiembre de 2012
RESUMEN ´ MODELAMIENTO DE LA DINAMICA DEL DENGUE EN COLOMBIA por ˜ GUIDO FELIPE CAMARGO ESPANA Magister en Ingenier´ıa en Automatizaci´on Industrial UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA Director: Hernando D´ıaz Morales, Ph. D. En esta tesis se presenta el desarrollo de un modelo matem´atico de la din´amica del virus del dengue que, a trav´es del ajuste de par´ ametros, representa la situaci´on de epidemiol´ogica en Colombia desde 1997. Este modelo constituye una herramienta para los entes responsables de la toma de decisiones en salud p´ ublica, ya que permite la evaluaci´on de diferentes escenarios de vacunaci´on u otras medidas de control de la epidemia. Para realizar el modelo matem´ atico es necesario tener en cuenta que el virus del dengue tiene tres caracter´ısticas fundamentales: 1. Es un virus transmitido por vector, es decir, no se transmite entre humanos por contacto entre estos, sino que necesita de un agente que realice la transmisi´on entre humanos. 2. Se divide en cuatros serotipos que u ´nicamente proporcionan inmunidad permanente al serotipo que causa cada infecci´ on, permitiendo as´ı cuatro infecciones sucesivas de distintos serotipos. 3. La enfermedad generada a partir de la infecci´on por el virus, tiene diferentes presentaciones, el Dengue (o Dengue Simple) y el Dengue Grave (anteriormente conocido como Dengue Hemorr´agico) que en general se produce en los casos de reinfecci´on. En el modelo, estas caracter´ısticas son importantes ya que hay que incluir la poblaci´ on de mosquitos, especificar la cantidad de serotipos del virus y, preferiblemente, representar los casos de Dengue Grave que son los que causan mayores complicaciones presenta, tanto en t´erminos econ´ omicos como de salud. El modelo matem´ atico se basa en la estructura cl´asica SIR (Susceptible - Infectado - Removido) propuesta por Kermack-McKendrick. Es un modelo determin´ıstico que cuenta con 19 ecuaciones diferenciales ordinarias, de las cu´ ales 16 representan la din´amica del virus en los humanos y las otras tres, las del vector. La poblaci´ on de humanos se divide en dos grupos de edad, con el objetivo de distinguir los casos del virus en ni˜ nos y en adultos; adem´as, de permitir la evaluaci´on de estrategias de vacunaci´ on enfocadas en la poblaci´on infantil. Tambi´en se incluye la circulaci´on dos serotipos del virus, con lo que es posible obtener los casos de reinfecci´on y consecuentemente los casos de Dengue Grave. Luego de la formulaci´ on matem´ atica del modelo, se realiz´o el proceso de sintonizaci´on de los par´ametros para representar la din´ amica del virus en el pa´ıs, de acuerdo con los reportes hist´oricos de casos. Con el modelo sintonizado, se obtuvo un escenario de casos para los pr´oximos tres a˜ nos (2012-2014), con lo que se detect´ o la aparici´on de un brote dentro de este lapso. Adem´as, se simularon diferentes campa˜ nas de vacunaci´ on en la b´ usqueda de un escenario ´optimo de utilizaci´on de los recursos y beneficios obtenidos, en t´erminos de la cantidad de infectados por el virus. Palabras Clave: Modelamiento, Identificaci´on, Epidemiolog´ıa, Dengue
ABSTRACT ´ MODELAMIENTO DE LA DINAMICA DEL DENGUE EN COLOMBIA por ˜ GUIDO FELIPE CAMARGO ESPANA Magister en Ingenier´ıa en Automatizaci´on Industrial UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA Advisor: Hernando D´ıaz Morales, Ph. D. Mathematical models are considered a tool for decision makers in public health institutions. In view of new research and progress in the development of the first dengue vaccine, it is desired to design a mathematical model which allows the analysis of different vaccination campaigns before they are applied. In this paper, we develop a mathematical model to represent the transmission dynamics of the dengue virus in a population divided into two age groups. Furthermore, the model represents the dengue dynamics in Colombia under the assumption that there are only two serotypes in circulation. The model has been used to forecast the number of Dengue and Severe Dengue cases for the next three years. In addition, those results can be used for economic evaluations in the future and for studying control strategies. Keywords: Modelling, Identification, Dengue, Epidemiology
RECONOCIMIENTOS
El autor desea expresar su reconocimiento a:
• A Hernando Diaz y Fredy Olarte, por su constante apoyo y direcci´on. • A Andr´es Ram´ırez, Jaime Arcos y Ana Mar´ıa Reyes por su importante colaboraci´on. • A Fernando P´ıo de la Hoz y Carlos Casta˜ neda del grupo de investigaci´on en epidemiolog´ıa de la facultad de medicina, por su cooperaci´on en el desarrollo del trabajo.
vii
DEDICATORIA
A Philip J. Fry
ix
Contenido Contenido
x
Lista de Tablas
xii
Lista de Figuras
xiii
1 Introducci´ on 1.1 Planteamiento del problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2 Soluci´ on propuesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3 Contenido de la tesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 El dengue 2.1 Caracter´ısticas del dengue 2.2 Panorama del dengue . . 2.3 Control del mosquito . . . 2.4 Vacuna contra el dengue . 2.5 Resumen . . . . . . . . . .
1 1 3 3
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5 5 7 9 10 10
3 Modelos matem´ aticos en epidemiolog´ıa 3.1 El modelo SIR . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Modelos de dengue . . . . . . . . . . . . 3.3 N´ umero b´ asico de reproducci´ on . . . . . 3.4 Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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11 11 15 18 19
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4 Modelo del Dengue estratificado en dos virus 4.1 Formulaci´ on del modelo matem´atico . . 4.2 Simulaciones . . . . . . . . . . . . . . . 4.3 Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . .
grupos de edad y con dos serotipos del . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5 Sintonizaci´ on del modelo con los reportes 5.1 Reportes oficiales de casos . . . . . . . . . 5.2 Distribuci´ on geogr´ afica de los casos . . . . 5.3 Consideraciones para el ajuste del modelo 5.4 Estimaci´ on de par´ ametros . . . . . . . . . 5.5 An´ alisis de sensibilidad del modelo . . . . 5.6 Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
oficiales de casos en Colombia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6 Dise˜ no de estrategias o ´ptimas de vacunaci´ on 6.1 Formulaci´ on de diferentes modelos de vacunaci´on 6.2 Optimizaci´ on de las estrategias de vacunaci´on . . 6.3 Sensibilidad de los esquemas de control . . . . . . 6.4 Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x
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21 21 27 35
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37 37 41 51 54 63 65
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67 67 77 84 85
7 Conclusiones y trabajo 7.1 Conclusiones . . . . 7.2 Aportes originales . 7.3 Trabajo futuro . . .
futuro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bibliograf´ıa
87 87 88 88 89
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Lista de Tablas 4.1
Par´ametros del modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6
Ciudades capitales donde el Aedes aegypti no se encuentra con frecuencia . . . . . . . . . Departamentos en los que recae el 70 % de los casos reportados en el 2012 . . . . . . . . . Resumen de los valores obtenidos por tres m´etodos para el c´alculo de la poblaci´on efectiva Par´ametros estimados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Predicciones de casos de Dengue desde el 2011 hasta el 2014 . . . . . . . . . . . . . . . . . Predicciones de casos de Dengue Grave desde el 2011 hasta el 2014 . . . . . . . . . . . . .
52 53 53 57 58 58
6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8
Comparaci´ on de las tres estrategias dise˜ nadas de vacunaci´on . . . . . . . . . . . . . . . . Estimados para los siguientes 10 a˜ nos a partir del 2011 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vacunados con la estrategia ´ optima de control con tasas de vacunaci´on diaria constantes . Vacunados con la estrategia ´ optima de control con tasas de vacunaci´on diaria constantes . Vacunados con la estrategia ´ optima de control con n´ umero de vacunas constante . . . . . Vacunados con la estrategia ´ optima de control por vacunaci´on semanal . . . . . . . . . . . Vacunados con la estrategia ´ optima de control por vacunaci´on semanal . . . . . . . . . . . Comparaci´ on entre los tres escenarios ´optimos de vacunaci´on para un costo de la vacuna de 0.085 USD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Comparaci´ on entre los tres escenarios ´optimos de vacunaci´on para un costo de la vacuna de 19.5 USD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
76 78 80 80 81 82 83
6.9
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83 83
Lista de Figuras 2.1 2.2 2.3 2.4 3.1 3.2 3.4 3.3 3.5 3.6 3.7 3.8
Transmisi´ on del dengue. No es posible transmitir el virus e humano venci´ on de un agente, en este caso el mosquito Aedes aegypti. . . . Tendencia del dengue a nivel mundial . . . . . . . . . . . . . . . . Situaci´ on en Am´erica para el 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . L´ınea del tiempo del virus en Colombia . . . . . . . . . . . . . . .
a . . . .
humano sin la inter. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6 7 8 9 11 12 13 13 13 14 16
3.9
Estructura compartimental del modelo SIR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Simulaci´ on del modelo SIR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Simulaci´ on del modelo SIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estructura compartimental del modelo SIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estructura compartimental del modelo SEIR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Simulaci´ on del modelo SIR con nacimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estructura compartimental del modelo SIR para humanos y SI para mosquitos . . . . . . Estructura compartimental del modelo SIR para humanos y SI para mosquitos en el caso de dos cepas del virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Simulaci´ on del modelo SIR-SI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 4.10 4.11
Estructura compartimental del modelo del dengue para mosquitos . . . . . Funci´ on δ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estructura compartimental del modelo del dengue para humanos . . . . . . Comportamiento c´ıclico del modelo del dengue - estados en j´ovenes . . . . . Comportamiento c´ıclico del modelo del dengue - estados en adultos . . . . . Comportamiento c´ıclico del modelo del dengue - poblaci´on susceptible . . . Comportamiento c´ıclico del modelo del dengue - poblaciones de recuperados Comportamiento c´ıclico del modelo del dengue - poblaci´on de mosquitos . . Modificaci´ on del tiempo de invasi´on del serotipo 2 . . . . . . . . . . . . . . Factores clim´ aticos en el modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cambios en la condici´ on inicial en el modelo del dengue . . . . . . . . . . .
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22 23 23 28 29 29 30 31 32 33 34
5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7
Reportes semanales del INS referentes a casos de Dengue . . . . . . . . . . . . . . . . . . Reportes semanales del INS referentes a casos de Dengue Grave . . . . . . . . . . . . . . . Acumulados de casos de Dengue seg´ un reportes del INS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Acumulados de casos de Dengue Grave seg´ un reportes del INS . . . . . . . . . . . . . . . Distribuci´ on de frecuencias de casos de Dengue por edades seg´ un reportes del INS . . . . Casos reportados de Dengue por departamento seg´ un reportes del INS para el a˜ no 2010 . Porcentaje de casos reportados de Dengue respecto a la poblaci´on de cada departamento, seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Porcentaje de casos de Dengue reportados en el Valle del Cauca por municipio respecto a la totalidad de casos reportados en el departamento; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Porcentaje de casos reportados de Dengue respecto a la poblaci´on de cada municipio del Valle del Cauca; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . .
38 38 39 40 40 42
5.8
5.9
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17 18
42
43 44
5.10 Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de C´ordoba por cada municipio respecto a la poblaci´ on de cada municipio; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.11 Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de C´ordoba por cada municipio respecto a la totalidad de casos reportados en el departamento; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.12 Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de Meta por cada municipio respecto a la poblaci´ on de cada municipio; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 . . . 5.13 Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de Meta por cada municipio respecto a la totalidad de casos reportados en el departamento; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.14 Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de Cundinamarca por cada municipio respecto a la poblaci´ on de cada municipio; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.15 Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de Cundinamarca por cada municipio respecto a la totalidad de casos reportados en el departamento; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.16 Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de Antioquia por cada municipio respecto a la poblaci´ on de cada municipio; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.17 Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de Antioquia por cada municipio respecto a la totalidad de casos reportados en el departamento; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.18 Diagrama del m´etodo 1 para hallar la poblaci´on efectiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.19 Diagrama del m´etodo 2 para hallar la poblaci´on efectiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.20 Ajuste del modelo a los reportes semanales del INS referentes a casos de Dengue, con el R algoritmo trust-region-reflective, mediante la funci´on lsqnonlin de Matlab! . . . . . . . . 5.21 Ajuste del modelo a los reportes semanales del INS referentes a casos de Dengue Grave, R con el algoritmo trust-region-reflective, mediante la funci´on lsqnonlin de Matlab! . . . . . 5.22 Ajuste del modelo a los reportes semanales del INS referentes a casos de Dengue . . . . . 5.23 Ajuste del modelo a los reportes semanales del INS referentes a casos de Dengue Grave . 5.24 Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la tasa de picadura de un mosquito, b. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.25 Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la probabilidad de contagio de j´ ovenes, pj . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.26 Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la probabilidad de contagio de adultos, pa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.27 Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la probabilidad de contagio de un vector, pv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.28 Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la tasa de recuperaci´ on, γ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.29 Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de el tiempo de variaci´ on de la tasa de nacimiento de los mosquitos, ts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.30 Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la tasa de nacimiento de los mosquitos, µv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.31 Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la proporci´on de casos de Dengue en las reinfecciones, q. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.32 Sensibilidad del modelo frente a variaciones en los par´ametros . . . . . . . . . . . . . . . 5.33 Sensibilidad de las variables correspondientes a los estados de infecci´on en los j´ovenes . . 5.34 Sensibilidad de las variables correspondientes a los estados de infecci´on en los adultos . .
62 63 64 64
6.1 6.2 6.3
68 70 70
Diagrama compartimental del modelo de vacunaci´on por tasas constantes . . . . . . . . . Casos de Dengue, seg´ un simulaciones del modelo con vacunaci´on pedi´atrica . . . . . . . . Casos de Dengue Grave, seg´ un simulaciones del modelo con vacunaci´on pedi´atrica . . . . xiv
44
45 45
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47
48
49
50 52 53 55 56 56 57 59 59 60 60 61 61 62
6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 6.9 6.10 6.11 6.12 6.13 6.14 6.15 6.16 6.17 6.18 6.19 6.20 6.21 6.22 6.23 6.24
Simulaci´ on de casos de Dengue, en el modelo con vacunaci´on en adultos . . . . . . . . . . Simulaci´ on de casos de Dengue Grave del modelo con vacunaci´on en adultos . . . . . . . . Diagrama compartimental del modelo de vacunaci´on por tasas constantes . . . . . . . . . Casos de Dengue, seg´ un simulaciones del modelo con vacunaci´on pedi´atrica y cantidad de vacunas constante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Casos de Dengue Grave, seg´ un simulaciones del modelo con vacunaci´on pedi´atrica y cantidad de vacunas constante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Casos de Dengue, seg´ un simulaciones del modelo con vacunaci´on enfocada en la poblaci´on adulta con cantidad de vacunas constante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Casos de Dengue Grave, seg´ un simulaciones del modelo con vacunaci´on enfocada en la poblaci´ on adulta con cantidad de vacunas constante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagrama compartimental del modelo de vacunaci´on por tasas constantes . . . . . . . . . Simulaciones del modelo de vacunaci´on semanal pedi´atrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . Simulaciones del modelo de vacunaci´on semanal pedi´atrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . Simulaciones del modelo de vacunaci´on semanal enfocada en la poblaci´on adulta . . . . . Simulaciones del modelo de vacunaci´on semanal enfocada en la poblaci´on adulta . . . . . Preddicciones del modelo hasta el 2021 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Casos reportados de Dengue con las dos tasas de vacunaci´on ´optimas . . . . . . . . . . . . Casos reportados de Dengue de acuerdo con la implementaci´on de dos tasas de vacunaci´on ´optimas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Personas vacunadas de acuerdo con la implementaci´on de dos tasas de vacunaci´on ´optimas Casos reportados de Dengue Grave, de acuerdo con la implementaci´on de campa˜ nas de vacunaci´ on diarias con magnitud constate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Casos reportados de Dengue a partir de dos tasas de vacunaci´on ´optimas semanales . . . Casos reportados de Dengue Grave a partir de dos tasas de vacunaci´on ´optimas semanales Histograma de acumulado de casos de Dengue con vacunaci´on o´ptima semanal y variaci´on de par´ametros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histograma de acumulado de casos de Dengue Grave con vacunaci´on ´optima semanal y variaci´ on de par´ ametros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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70 70 71 72 73 73 73 74 75 75 75 76 78 79 79 79 81 82 82 84 85
Cap´ıtulo 1
Introducci´ on 1.1
Planteamiento del problema
El dengue es considerado un problema de salud p´ ublica a nivel mundial que en el 2009, seg´ un la Organizaci´on Mundial de la Salud (OMS), ocasionaba 50 millones de casos anuales. Actualmente, se estima que los casos han ascendido a 100 millones anuales provenientes de cien pa´ıses y que aproximadamente 3000 millones de personas viven en pa´ıses donde el dengue es end´emico [1, 3, 4]. El dengue es un virus transmitido por vector (principalmente por el mosquito Aedes aegypti), con los siguientes s´ıntomas: cambios de temperatura, dolor muscular, n´auseas o hematomas. La enfermedad causada por el virus se clasifica en Dengue o Dengue Grave, de acuerdo con la gravedad de los s´ıntomas. Mientras que el Dengue por lo general presenta s´ıntomas leves o ninguno perceptible, el Dengue Grave presenta escape de fluidos, hemorragias severas o da˜ no en ´organos que pueden conducir a la muerte [1, 5, 6]. Se reconocen cuatro serotipos del virus, DEN (1-4), cada uno brinda inmunidad permanente u ´nicamente a ese serotipo, por lo que un individuo puede contagiarse consecutivamente por los cuatro serotipos; el Dengue Grave com´ unmente se asocia a estas reinfecciones. La clasificaci´ on del dengue anteriormente se divid´ıa en Fiebre de Dengue, Dengue Hemorr´agico y S´ındrome de Choque por Dengue. Esta clasificaci´on se modific´o debido a la ocurrencia de casos que no encajaban en ninguna de estas categor´ıas. La nueva clasificaci´on propuesta distingue u ´nicamente casos de Dengue y Dengue Grave; sin embargo, a´ un se usa ampliamente el t´ermino de Dengue Hemorr´agico, que actualmente se considera un caso de Dengue Grave. Seg´ un Recker et al. [7], la tasa de mortalidad del Dengue Hemorr´ agico (que es un caso de Dengue Grave) es de un 20 % sin tratamiento m´edico, y de 1 % con el tratamiento m´edico adecuado. Aunque la tasa de muerte es baja, la carga que representa el virus en t´erminos econ´ omicos es alta. En Colombia, en la d´ecada de los 50, se logr´o la erradicaci´on del mosquito Aedes Aegypti, que es el principal responsable del contagio del dengue. Sin embargo, debido a la inconsistencia de los m´etodos de control y de vigilancia, el virus ha emergido nuevamente, con comportamiento end´emico y brotes c´ıclicos con periodo de 3 a 5 a˜ nos [1]. Dentro de la regi´on Andina, Colombia fue el pa´ıs con m´as muertes reportadas (225) entre el 2001 y 2007 seg´ un la OMS [1]. El control por vector se basa en impedir la reproducci´on o el crecimiento de la poblaci´on del mosquito. Para esto se emplean m´etodos como los insecticidas, que seg´ un Deourich [8] son ineficientes para controlar la expansi´ on de la enfermedad. En 1998 Esteva et al. [9] eval´ uan la eficacia de los controles por vector. Seg´ un sus resultados, el uso de insecticidas est´an destinados a fracasar, su efecto es el de retrasar la epidemia pero no el de controlarla. En este mismo estudio se muestra que una mejor opci´on de control por vector, es reducir la capacidad de carga de la poblaci´on de mosquitos; esto se puede lograr con limpiezas peri´ odicas de almacenamientos de agua en los hogares como tanques, llantas, etc. Sin embargo, al disminuir la transmisi´ on, las personas tienden a descuidar estas medidas, teniendo como consecuencia la reaparici´ on del virus. La aparici´on de una vacuna, te´oricamente, representar´ıa una t´ecnica de control confiable y costo-efectiva [10, 6]. Aunque ´esta tendr´ıa que proporcionar inmunidad frente a las cuatro serotipos existentes del virus. Las vacunas en el mundo han contribuido notablemente a mejorar la salud en la humanidad. 1
En el siglo XX se logr´ o erradicar enfermedades que causaban millones de muertes, como la viruela; y disminuir en t´erminos del 95 % enfermedades como la rub´eola, paperas, tos ferina, sarampi´on y t´etano [11]. Diferentes laboratorios trabajan en el desarrollo de una vacuna para el dengue. Institutos como Genphar; el Instituto de Medicina Tropical Pedro Kour´ı con el Centro de Ingenier´ıa Gen´etica y Biotecnol´ogica; el Instituto Pasteur; y otros, trabajan en el desarrollo de la vacuna contra el dengue [12]. Una de las vacunas m´ as avanzadas es la propuesta de Sanofi Pasteur, la cu´al se encuentra en fase III de investigaci´ on con pruebas en humanos voluntarios para examinar la seguridad de su vacuna tetravalente [13]. Teniendo en cuenta su posible ´exito y, consecuentemente, su implementaci´on, se hace necesario desarrollar herramientas que permitan la evaluaci´on de diferentes escenarios de vacunaci´on antes de su introducci´ on en la poblaci´ on. Los modelos matem´ aticos en epidemiolog´ıa, adem´as de ser u ´tiles para el an´alisis de datos, son u ´tiles como herramienta para predecir el comportamiento de una epidemia [14]. Tambi´en, permiten la evaluaci´on de diferentes opciones de control o erradicaci´on de la enfermedad en una poblaci´on. Cabe anotar que a trav´es de un modelo matem´atico adecuado, se pueden realizar experimentos computacionales de la din´ amica de enfermedades contagiosas que resultan imposibles de realizar o ´eticamente incorrectas en la pr´ actica [14, 15]. Se han desarrollado modelos matem´ aticos de diferentes enfermedades, como las paperas, la influenza, la malaria, el dengue y otras [14, 16, 17, 18]. En lo referente a los modelos del dengue, [8, 19, 9], se describen modelos propuestos del dengue en una poblaci´on en riesgo de contraer u ´nicamente un serotipo del virus. Modelos m´ as complejos cuentan con dos o m´as serotipos del virus, con lo que se representan los casos de Dengue Grave que suelen producirse por reinfecciones. Esteva et al. desarrollan un modelo en el que tanto los mosquitos como la poblaci´on humana est´an en riesgo de contraer dos serotipos del virus [20]. Igualmente en [21, 22], plantean modelos de dos serotipos. Los modelos de dos serotipos pueden llegar a representar la din´amica epidemiol´ogica del virus del dengue. Sin embargo, diferentes autores incluyen la circulaci´on de cuatro serotipos, con lo que obtienen mayor realismo en el modelo [23, 7, 24, 25, 26, 27]. Por otro lado, los modelos matem´aticos incluyen estratificaciones en la poblaci´ on humana, con el fin de representar adecuadamente los casos por susceptibilidad de cada grupo poblacional. Supriatna et al. en [28] y Pongsumpun et al. en [29], desarrollan modelos estratificados en dos grupos de edad (ni˜ nos y adultos), en los que se supone una tasa de contagio mayor para los ni˜ nos. Tambi´en, algunos estudios analizan las causas asociadas al patr´on irregular de la din´ amica del dengue y su relaci´on con la interacci´on entre los diferentes serotipos [22, 7]. En los modelos de dengue es com´ un separar la poblaci´on de mosquitos de la de los humanos; aunque, en algunos modelos no se encuentra esta distinci´on expl´ıcitamente. Se encuentran tambi´en modelos del Aedes aegypti (principal mosquito transmisor del dengue), en los que se representa su comportamiento. En [30] se realiza un modelo espacial del Aedes aegypti, en la regi´on de Buenos Aires, Argentina. Estos modelos pueden utilizarse al momento de plantear medidas de control basadas en la erradicaci´ on del mosquito. Debido a la alta probabilidad de la aparici´on de una vacuna, se han realizado estudios acerca de las recomendaciones que se deben seguir en la introducci´on de la vacuna en una poblaci´on [31]. Para cumplir este objetivo, se han desarrollado herramientas en diferentes campos del conocimiento. Dentro de ´estas se encuentran los modelos matem´aticos de epidemia que pueden utilizarse para medir el posible impacto de la introducci´ on de una vacuna [18] o para evaluar la relaci´on costo - efectividad que puede traer una vacuna pedi´ atrica del dengue [10]. Adem´as, la Organizaci´on Mundial de la Salud recomienda utilizar modelos din´ amicos para los an´alisis econ´omico del impacto de una vacuna. En dengue, promueve el desarrollos de modelos como herramienta para asegurar la efectividad de las posibles estrategias de vacunaci´ on [32, 33]. Ya que ´este es un problema de optimizaci´on de recursos, la teor´ıa de optimizaci´on y de control ´optimo puede utilizarse para encontrar las estrategias ´optimas de vacunaci´on en una poblaci´on determinada. Rodrigues et al. [34] encuentran pol´ıticas ´optimas de vacunaci´on y control del vector mediante un modelo matem´ atico del dengue. En malaria tambi´en se han desarrollado este tipo de modelos, como el de Okosun et al. [17] en el que hacen el an´alisis de un modelo de malaria incluyendo vacunaci´on ´optima. 2
En Colombia, el virus del dengue es end´emico y los datos muestran que ha habido un aumento de casos en los u ´ ltimos a˜ nos. Por lo tanto, es necesario contar con una herramienta para planear escenarios ´ optimos de vacunaci´ on. Para esto es necesario acercar los modelos a la situaci´on del virus en el pa´ıs. Este acercamiento debe proveer la posibilidad de diferenciar los casos de ni˜ nos de los de los adultos, para evaluar posibles escenarios de vacunaci´on pedi´atrica, con el objetivo de contar con campa˜ nas ´ optimas frente a la posibilidad de la primera vacuna contra el dengue.
1.2
Soluci´ on propuesta
El trabajo desarrollado aporta a la soluci´on de este problema a partir de un modelo matem´atico de ecuaciones diferenciales de la din´ amica epidemiol´ogica del virus del dengue. Empleando el modelo y los reportes oficiales de casos, realizamos el ajuste de los par´ametros para representar la din´amica del virus en Colombia. La soluci´ on se plante´o siguiendo los siguientes pasos: a. Estudio de los modelos matem´ aticos que otros investigadores han desarrollado para la epidemia del dengue. b. Formulaci´ on de un modelo que describa adecuadamente la din´amica de dos serotipos del virus en un poblaci´ on estratificada por rangos de edad. c. Ajuste del modelo a los datos hist´oricos del pa´ıs, mediante la sintonizaci´on de sus par´ametros. d. Realizaci´ on de un an´ alisis de sensibilidad, en el que se encontraron los par´ametros que producen mayor variaci´ on en la salida del modelo. e. Realizar simulaciones de diferentes escenarios de vacunaci´on. Luego, encontrar los valores ´optimos que deben adoptar estas campa˜ nas de vacunaci´on en t´erminos de casos de infecci´on y n´ umero de vacunas.
1.3
Contenido de la tesis
El documento contiene cuatro secciones: 1. Fundamentos te´oricos, en la que se estudian las caracter´ısticas del dengue y los modelos matem´aticos usados para la representaci´on de la din´amica. 2. Formulaci´ on del modelo matem´ atico, en donde se encuentra el planteamiento final del modelo, basado en los modelos encontrados en la literatura, se realiza un an´alisis cualitativo del modelo a trav´es de sus caracter´ısticas fundamentales para representar una situaci´on real. 3. An´alisis de datos oficiales reportados en Colombia, a trav´es de las series de tiempo obtenidas de los organismos de salud, adem´as de algunas suposiciones necesarias, se realiza el proceso de ajuste de par´ametros para representar la din´amica del virus en el pa´ıs 4. Planteamiento de diferentes escenarios ´optimos de vacunaci´on con base en el modelo planteado y, finalmente, se incluyen las conclusiones y algunas recomendaciones para el trabajo futuro.
3
Cap´ıtulo 2
El dengue El dengue se considera la enfermedad, transmitida por vector, con mayor expansi´on actualmente en el mundo, tanto en n´ umero de casos como de regiones geogr´aficas. A causa de esta situaci´on, el dengue se considera un problema mundial de salud p´ ublica. El control de la expansi´on de la enfermedad debe hacerse u ´ nicamente a trav´es del control del mosquito asociado a su transmisi´on, el Aedes aegypti, ya que a´ un no se cuenta con una vacuna que se pueda introducir en una poblaci´on. Sin embargo, hay diferentes candidatas para una vacuna tetravalente que proteja eficazmente frente al dengue. En este cap´ıtulo se mencionan las caracter´ısticas principales del dengue, del Aedes aegypti y las manifestaciones de la enfermedad: Dengue y Dengue Grave. Adem´as, se muestra brevemente el panorama del virus en el mundo, las Am´ericas y en Colombia [1].
2.1
Caracter´ısticas del dengue
El virus del dengue comprende cuatro serotipos, o cepas, (DEN 1-4) del g´enero Flavivirus, pertenecientes a la familia Flaviviridae. Los cuatro serotipos del virus presentan peque˜ nas variaciones entre ellos. Raz´ on por la que un individuo infectado adquiere inmunidad permanente frente a los serotipos que se ha expuesto, pero u ´ nicamente presenta una protecci´on temporal frente a los serotipos a los que no se ha expuesto. A causa de esto, es posible que ocurran reinfecciones consecutivas por los cuatro serotipos del virus del dengue. El dengue es un virus transmitido por vector, es decir, no se transmite directamente entre humanos. La transmisi´ on se produce mediante un vector, en este caso un mosquito, tal como se ve en la figura 2.1, note que se produce u ´ nicamente por picadura de un mosquito infectado y no por contacto directo con un individuo infectado con el virus. As´ı mismo un mosquito se infecta al alimentarse de un individuo infectado. Los mosquitos asociados a la transmisi´on del virus son el Aedes albociptus y el Aedes aegypti. De estos, el Aedes aegypti es el mayor responsable de la transmisi´on del virus entre humanos [1, 35]. El dengue tiene un amplio espectro de manifestaciones, las cuales se clasifican, seg´ un la OMS, en Dengue y Dengue Grave. El Dengue o fiebre de Dengue se caracteriza por fiebre y al menos dos de los siguientes s´ıntomas: n´ ausea con v´omito, sarpullido, dolores, prueba de torniquete positiva, leucopenia o, alg´ un signo de alerta como dolor abdominal, v´omito persistente, acumulaci´on de fluidos, alargamiento del h´ıgado mayor a dos cent´ımetros. Esta situaci´on no compromete la salud del paciente y, de hecho, hay un gran porcentaje de infectados que no presentan ning´ un s´ıntoma. En Hait´ı, por ejemplo, el porcentaje de asintom´ aticos es del 85 % [25]. El Dengue se puede complicar y conducir al Dengue Grave. Generalmente se asocian las reinfecciones como un factor de riesgo para desarrollarlo [27]. El Dengue Grave se caracteriza por los siguientes s´ıntomas: p´erdida severa de plasma; hemorragia aguda o posible da˜ no de ´organos, como el h´ıgado o el coraz´on [1]. Si se complica el Dengue Grave puede conducir a la muerte, se estiman que la tasa de mortalidad en casos de Dengue Grave es del 20 % sin tratamiento y del 1 % si se hace el tratamiento adecuado [25, 36]. Un efecto relacionado con el aumento de probabilidad para contraer Dengue Grave a causa de una segunda infecci´ on, es el aumento viral debido a los anticuerpos dependientes (ADE, por Antibody 5
Figura 2.1: Transmisi´ on del dengue. No es posible transmitir el virus e humano a humano sin la intervenci´on de un agente, en este caso el mosquito Aedes aegypti.
Dependent Enhancement ). Esto se debe a la similitud entre los cuatro serotipos del virus, por lo que el sistema inmune responde a un segundo serotipo como si fuera el primero, produciendo una respuesta inmune que no logra neutralizar al virus y por el contrario aumenta la carga viral en el organismo. Este hecho aumenta la aptitud del virus del dengue y representa un inconveniente para el desarrollo de la vacuna, ya que una vacuna que solo proteja frente a un serotipo del virus, aumenta la susceptibilidad del individuo frente a otro serotipo [36, 24, 37, 25]. El Aedes aegypti es un mosquito tropical y subtropical, su ubicaci´on geogr´afica corresponde, en su mayor´ıa, a las regiones entre las latitudes 35o N y 35o S, lo que corresponde a inviernos isot´ermicos de 10o C. Por esta raz´ on, no es com´ un encontrarlos a m´as de 1200 m; no obstante, se ha registrado su aparici´on en alturas alrededor de los 2.400 m [1, 38]. La fuente m´ as com´ un de alimento del Aedes aegypti son los humanos, por lo que se considera un mosquito residencial. No suele encontrarse muy lejos de los humanos, ya que entra a los hogares a alimentarse y descansar [39]. Su h´ abitat se constituye generalmente por estanques de agua artificiales que se producen en todo tipo de recipientes dom´esticos, como: llantas, floreros, tanques, etc. [30, 38]. Las condiciones insalubres, usuales en comunidades de bajos recursos, favorecen la reproducci´on de posibles criaderos del mosquito. Es por eso que la distribuci´on del Aedes aegypti se asocia frecuentemente a los factores socioecon´ omicos [39]. Las ´etapas del Aedes aegypti son [30, 39] : - Huevo: las hembras adulto dejan los huevos sobre el nivel del agua, en reservas de agua de tanques, llantas, floreros, et cetera. En esta etapa son capaces de sobrevivir a bajas temperaturas. - Larva: se da paso luego de que el huevo se rompe. En este estado se produce un control natural de poblaci´ on, ya que ´estas tienen que competir por los escasos recursos. - Pupa: la larva se convierte en pupa, estado en el cual pasa un d´ıa antes de convertirse en mosquito adulto. La pupa es de un color m´ as claro que el del agua. - Adulto: en esta etapa el mosquito vive aproximadamente 11 d´ıas. La relaci´on entre hembras y machos suele ser de 1 a 1. Las hembras pueden poner 63 huevos en promedio por oviposici´on y suelen picar a humanos en busca de alimento para poder oviponer, en caso de no encontrar a humanos, se pueden alimentar de otros vertebrados. 6
2.2
Panorama del dengue
Hace cincuenta a˜ nos el virus del dengue se presentaba en menos de diez pa´ıses; en contraste, actualmente se registra en aproximadamente cien pa´ıses. En Colombia, el virus tambi´en se ha esparcido por las diferentes regiones y, al parecer, su expansi´on contin´ ua. Luego de la erradicaci´on del virus, este ha vuelto a invadir poco a poco el territorio colombiano, de tal forma que se han presentado brotes debidos a los cuatro serotipos existentes del virus. A continuaci´on se har´a una revisi´on del panorama del virus en el mundo, las Am´ericas y en Colombia.
Panorama mundial Desde hace 200 a˜ nos se reconoce el dengue, aunque en los siglos XVIII y XIX su crecimiento era lento, en la segunda guerra mundial, el virus se expandi´o gracias a los militares infectados, as´ı mismo por los viajes del Aedes aegypti en los contenedores de agua o llantas [19]. En la figura 2.2 se observa el aumento de los casos reportados anualmente de Dengue y Dengue Grave en el mundo, entre 1950 y 2007. Los casos se han multiplicado por mil en estos 50 a˜ nos. El virus no solo se ha expandido en n´ umero de casos, sino geogr´aficamente. Mientras que en la d´ecada de los 50 el n´ umero de pa´ıses que reportaron casos de dengue fue de un pa´ıs, en la d´ecada del 2000, el n´ umero de pa´ıses que report´ o casos de dengue fue mayor a 60. Se estima que, actualmente, 3000 millones de personas est´en en lugares donde hay riesgo de contagiarse con el virus. Adem´ as, aproximadamente ocurren 100 millones de casos a nivel mundial por a˜ no. Estos casos reportados suponen ser apenas una proporci´on de los casos reales que ocurren en el mundo, esto ocurre debido a los individuos que padecen la enfermedad sin s´ıntomas o con s´ıntomas leves, por lo que no son reportados en el sistema de salud [1, 3, 4, 13]. El virus se encuentra fundamentalmente ´ en pa´ıses de Asia, Africa y Am´erica. En Asia se encuentra el 70 % de la poblaci´on mundial en riesgo (1800 millones) que se ubican, ´ en su mayor´ıa, en la regi´ on del sudeste asi´atico y en la regi´on del pac´ıfico occidental. En Africa, hay evidencia de la existencia del virus, pero este no se considera un problema de salud p´ ublica primordial, ya que los casos de malaria y VIH/SIDA son mucho mayores [1]. En la regi´on del mediterr´aneo, se han confirmado casos en algunos pa´ıses como Pakistan, Egipto, Arabia Saudita, Somalia y Yemen. En 1000
70 60 50
600
40 30
400
20 200 10
55-59
60-69
70-79
80-89
90-99
00-07
Figura 2.2: Tendencia del dengue a nivel mundial. Basado en [1] 7
No de pa´ıses
No de casos / a˜ no (en miles)
800
Figura 2.3: Situaci´ on en Am´erica para el 2010, tomado de [2]
Am´erica, los casos se reportan en: la regi´on del sur, responsable del 64 % de los casos reportados del 2001 - 2007 en Am´erica; la regi´ on Andina, responsable del 58 % de los casos reportados de Dengue Grave; la regi´ on de Am´erica Central; del Caribe y Am´erica del Norte, donde los casos reportados suelen ser por personas que han viajado a lugares end´emicos como Asia, el Caribe o Sur Am´erica [1].
Panorama en las Am´ ericas El dengue lleg´ o a las Am´ericas desde diferentes pa´ıses, en el siglo XIX con los barcos de esclavos que ´ ven´ıan desde el oeste de Africa, o barcos provenientes de Asia. El Aedes aegypti se transportaba en los tanques del agua para consumo [30]. El primer brote del virus se report´ o en Per´ u, con 50.000 casos, en 1818. Posteriormente, ocurrieron brotes en los diferentes pa´ıses del continente, como: Brasil, Chile, Argentina, Puerto Rico, Colombia, entre otros. Estos brotes se produjeron hasta la d´ecada de 1950, en la que se logr´o la erradicaci´on del Aedes aegypti con fuertes campa˜ nas [40]. Debido al descuido en las campa˜ nas de control, el virus empez´o a reaparecer desde 1967. En la d´ecada de 1980, ocurri´ o nuevamente una alarma de dengue, a causa de la propagaci´on de la enfermedad en la regi´on [41]. En la actualidad el dengue se considera un problema de salud p´ ublica. En el 2010, Brasil, Venezuela y Colombia tuvieron una incidencia de m´as de 200 casos por cada 100.000 habitantes, mientras que en la d´ecada de 1980, la incidencia para estos mismos pa´ıses fue de menos de 50 casos por cada 100.000 habitantes. En la figura 2.3 se ve la situaci´on del continente para el 2010. Las zonas sombreadas de azul representan las regiones que se consideran en riesgo y los punto srojos donde se produjeron brotes del virus. Se observa que, excepto por Argentina y Chile, el virus se ha extendido por casi toda Suram´erica. En Centroam´erica, el virus se encuentra expandido en casi la totalidad del territorio, mientras que en Norteam´erica alcanza a haber algunos brotes en la Florida.
Panorama en Colombia En la figura 2.4 se encuentra la l´ınea de tiempo correspondiente a la din´amica del virus en Colombia desde 1900 hasta el 2010. En ´esta, las l´ıneas rojas representan periodos de epidemia, las l´ıneas azules periodos libres del virus, y las l´ıneas naranjas representan periodos end´emicos. Desde 1900 hasta 1952, el dengue se encontraba de manera end´emica en algunas regiones del pa´ıs, como en el Magdalena. En 1952, el Aedes aegypti fue erradicado, gracias a esto, el virus no se present´o en esa temporada. Sin embargo, por descuidos en las campa˜ nas de control del mosquito, el virus reapareci´o en la d´ecada de 1970, con el primer brote en el pa´ıs del serotipo DEN-2. Desde ese momento se han registrado brotes de los otros tres serotipos (DEN 1,3 y 4). Adem´as, en 1985 se registr´o el primer brote de Dengue 8
Epidemia en: Magdalena
1er brote DEN-3
Reaparici´ on DEN-2 1952
Estado end´emico Brotes DEN-1,2,4
1er brote DEN-1
Erradicaci´ on Aedes aegypti
1900
1er brote DHF
1er brote DEN-4
1971 1972 1975 1977 1980 1983 1985
Brote at´ıpico
Epidemia DHF 1992 1995 1996 1998
2010
Figura 2.4: L´ınea del tiempo del virus en Colombia
Hemorr´agico. Luego de esto, el virus se ha mantenido de manera end´emica, con brotes de los cuatro serotipos [40, 39]. Actualmente, el ente encargado de realizar vigilancia epidemiol´ogica es el Instituto Nacional de Salud (INS), por medio de la subdirecci´on de Vigilancia y Control en Salud P´ ublica por el Sistema Nacional de Vigilancia en Salud P´ ublica (SIVIGILA). Los casos de Dengue y Dengue Grave se reportan semanalmente. En el 2010 se registr´ o el m´as reciente brote de dengue, en el que se reportaron 146.354 ´ casos de Dengue y 5.420 casos de Dengue Grave. Este ha sido el brote m´as fuerte del virus, por lo menos durante los u ´ ltimos 20 a˜ nos.
2.3
Control del mosquito
Como se hab´ıa mencionado anteriormente, las pol´ıticas de control de la epidemia son enfocadas u ´ nicamente a la erradicaci´ on del mosquito. El control del vector depende de la situaci´on epidemiol´ogica en la que se encuentre la poblaci´ on. Para periodos en los que no hay brotes, el control se enfoca en controlar las condiciones medioambientales para suprimir los posibles criaderos del mosquito o evitar su aparici´ on. Esta tarea implica alta responsabilidad de las comunidades en riesgo, adem´as de los esfuerzos de los entes encargados en salud p´ ublica. Por otra parte, cuando hay temporadas de brote, el control se enfoca en la eliminaci´on de los mosquitos adultos por medio de insecticidas; esta tarea es responsabilidad de las agencias de salud de cada regi´ on [42]. El control del mosquito se puede hacer por medios f´ısicos, biol´ogicos, qu´ımicos o mediante la modificaci´ on de conductas inadecuadas de la poblaci´on en riesgo. Agregado a lo anterior, recientemente se han propuesto estrategias de control del vector mediante la modificaci´ on gen´etica de los mosquitos. En [43] logran la modificaci´on de mosquitos con la cepa wMel de la bacteria Wolbachia, con la que se inhibe la transmisi´on del dengue. En [44] realizan la invasi´on de estos mosquitos modificados gen´eticamente en dos peque˜ nas regiones del noreste de Australia. Dado que los mosquitos presentan mejor aptitud que los silvestres se logra la invasi´on exitosa en dichas regiones. Este tipo de estrategias pueden utilizarse como alternativas sostenibles de control por vector. Cuando se registran brotes del virus, como cuando no, las campa˜ nas educativas tienen un papel primordial en el ´exito del programa de control de la epidemia, comunicando los riesgos a la comunidad. De esta manera, es posible evitar la expansi´on de la poblaci´on adulta del mosquito y proteger a la poblaci´on humana en riesgo de contraer el virus del dengue a causa de los h´abitos inadecuados que permiten la reproducci´ on del mosquito. Esto es posible siempre y cuando se cuente con el compromiso de la comunidad, adem´ as de las campa˜ nas educativas [38, 42]. En Colombia, las campa˜ nas de control por vector se apoyan en la participaci´on tanto de la comunidad, como de los entes encargados de salud p´ ublica, soportados por los centros educativos para las diferentes formas de controlar la reproducci´on del Aedes aegypti [45]. Cabe aclarar que para tener ´exito en las campa˜ nas de erradicaci´on del mosquito por medio de insecticidas, es indispensable 9
su uso ininterrumpido. De lo contrario, el mosquito puede adquirir resistencia, como ocurri´o en la reinfestaci´on del mosquito en la d´ecada de los 70 [46].
2.4
Vacuna contra el dengue
Hist´oricamente, las vacunas han contribuido en la erradicaci´on de diversas enfermedades, como fue el caso de la viruela. Al erradicar estas enfermedades se ha logrado elevar el nivel de vida en distintos pa´ıses, sobre todo en los desarrollados [11]. Infortunadamente, para enfermedades como el dengue, a´ un no se cuenta con una vacuna eficaz para el uso en la poblaci´on humana. El desarrollo de la vacuna frente al dengue ha constituido un desaf´ıo para la ciencia, debido a la variedad de serotipos del virus y a las implicaciones inmunol´ogicas que estos presentan. Sin embargo, hay varios institutos que se encuentran en la producci´on de la primera vacuna contra el dengue. Entre estos se encuentran [12]: • El instituto de medicina tropical, Pedro Kour´ı. En colaboraci´on con el centro de ingenier´ıa gen´etica y biotecnolog´ıa de Cuba • Inovio Pharmaceuticals • U.S. Centers for disease control and prevention • Genphar • Themis Bioscience y el Instituto Pasteur Entre las candidatas, la m´ as adelantada es la propuesta de vacuna tetravalente contra el dengue del instituto Sanofi Pasteur (TDV, Tetravalent Dengue Vaccine ), la cual se encuentra en fase III de desarrollo [13]. Esta vacuna combina los cuatro serotipos atenuados del virus. Se ha realizado evaluaci´on precl´ınica en c´elulas humanas y en primates. Tambi´en se han realizado evaluaciones para la producci´ on a escala, el desarrollo cl´ınico y la preparaci´on para la introducci´on de la vacuna. Es de aclarar que las regiones prioritarias para la implementaci´on de la vacuna, son las zonas end´emicas como Asia, Am´erica latina y la regi´ on Caribe; sin embargo, ´esta tambi´en debe beneficiar a los viajeros pertenecientes a zonas no end´emicas. Dentro del proceso de investigaci´ on, se realizaron pruebas en el 2011 con 600 voluntarios en zonas end´emicas como Brasil, Colombia, Honduras, Malasia, M´exico, Filipinas, Puerto Rico, Tailandia y Vietnam. Adem´ as, pruebas en zonas no end´emicas como en Australia y USA. En la fase III, se debe conocer la eficacia de la vacuna en la poblaci´on, para esto, desde el 2010 se realizan pruebas de eficacia, la m´as reciente, en el 2011, fueron realizadas en Latinoam´erica. La verdadera carga de la enfermedad en el pa´ıs es mayor que simplemente la reportada al sistema de salud, por lo que la evaluaci´ on acertada de escenarios de vacunaci´on costo-efectivos depende esencialmente de la apropiada estimaci´ on de dicha carga real. De all´ı la relevancia del seguimiento que deben hacer los organismos de salud [47].
2.5
Resumen
En este cap´ıtulo se presentaron, brevemente, las caracter´ısticas del virus del dengue, su forma de transmisi´on y sus dos presentaciones: el Dengue y el Dengue Grave. Adicionalmente, se mostr´o el panorama general del dengue, tanto a nivel mundial como en Colombia. De acuerdo con esta situaci´on, se vio que la introducci´ on de una vacuna en este momento, constituir´ıa una herramienta para mejorar la calidad de vida de alrededor de 3000 millones de personas. Por otro lado, antes de la introducci´on de la vacuna en una poblaci´ on, como Colombia, es necesario la planeaci´on y evaluaci´on de diferentes escenarios de vacunaci´ on.
10
Cap´ıtulo 3
Modelos matem´ aticos en epidemiolog´ıa Las enfermedades infecciosas se presentan, en una poblaci´on, de diferentes formas: a nivel end´emico, en el que la enfermedad se mantiene en un nivel bajo; epid´emico, en el cual la enfermedad se presenta mediante fuertes brotes seguidos de su desaparici´on. Los modelos matem´aticos epidemiol´ogicos permiten realizar an´ alisis m´ as detallados que el que se puede hacer a partir de solo los datos. Aun cuando los modelos sean simples, son u ´ tiles para interpretar los datos de las enfermedades infecciosas. Por ejemplo, es posible realizar predicciones de casos. Tambi´en es posible evaluar escenarios con diferentes acciones que se implementen para contener la epidemia. Los primeros avances en este tema fueron desarrollados por Sir Ronald Ross, qui´en demostr´o, a partir de un modelo matem´atico, que la epidemia siempre termina antes de contagiar a toda la poblaci´on susceptible [15]. En este cap´ıtulo, se introducen algunos elementos del modelamiento epidemiol´ogico, que fueron utilizados para el desarrollo de esta tesis.
3.1
El modelo SIR
Kermack y McKendrick desarrollaron el primer modelo epidemiol´ogico matem´atico, el cual ha servido como base para muchos de los modelos desarrollados actualmente [48]. En este modelo se divide la poblaci´on de humanos en tres grupos, o compartimentos: Susceptibles, que no tienen la infecci´on, pero est´an en riesgo de contagiarse; Infectados, quienes padecen la enfermedad y son capaces de transmitir el virus; Recuperados o Removidos, que son aquellos que se han recuperado de la infecci´on y, por ende, adquieren inmunidad permanente frente al virus, o que han fallecido a causa de la enfermedad, en cualquiera de los casos no participan en la din´amica de contagio. Como se aprecia en la figura 3.1, un individuo puede transitar de un compartimento a otro hasta llegar al de recuperados. En la ecuaci´ on 3.1 se observa las ecuaciones que rigen la din´amica del modelo. En el caso de los susceptibles, el compartimento disminuye su tama˜ no cada vez que se produce una ´ nueva infecci´ on. Esta depende de la cantidad de infectados (I), la probabilidad de que se produzca un contacto con alg´ un susceptible para poder transmitir la infecci´on (S/N ) y la cantidad de contactos efectivos para transmitir la infecci´ on (βN ). Por lo tanto (βN )(S/N )I = βSI, por acci´on de masas, es la tasa de infecci´ on. Los individuos infectados abandonan el compartimento, seg´ un la tasa de recuperaci´on (γ) , definido como el inverso del tiempo de recuperaci´on (1/γ). De esta manera, los individuos, que en alg´ un instante fueron contagiados, llegar´an al compartimento de removidos. Dependiendo de la cantidad de contactos efectivos, se podr´ıa producir un brote infeccioso.
S
βSI
I
γI
R
Figura 3.1: Estructura compartimental del modelo SIR 11
S˙ = −βSI I˙ = βSI − γI
(3.1)
R˙ = γI Este modelo representa u ´ nicamente enfermedades de corta duraci´on, por lo que hay que tener en cuenta las suposiciones que se consideraron para la construcci´on del mismo. Una de ellas es la poblaci´on constante, teniendo en cuenta la corta duraci´on de la enfermedad, comparadas con la esperanza de vida de los humanos. Adem´ as, las muertes causadas por la enfermedad no son significativas, en relaci´on con el tama˜ no de la poblaci´ on. Por este motivo se debe cumplir que N = S + I + R y N˙ = S˙ + I˙ + R˙ = 0. En la figura 3.2 se encuentra un ejemplo del comportamiento del SIR, para un tama˜ no de poblaci´on N = 1001. Se puede ver que al infectar un solo individuo, la enfermedad alcanz´o a infectar a m´as de 900 personas, que es casi la totalidad de la poblaci´on, como se ve en la magnitud final de la se˜ nal de recuperados. La se˜ nal correspondiente a los infectados, muestra una caracter´ıstica t´ıpica de una epidemia, en la que se produce un brote y luego, la poblaci´on queda libre de la enfermedad [14, 15]. Se observa que la cantidad de susceptibles disminuye en el tiempo, reduciendo la cantidad de posibles contactos efectivos para la transmisi´ on de la infecci´on, motivo por el cual la curva de infectados se reduce a cero.
El modelo SIS Existen enfermedades que no confieren inmunidad luego de la exposici´on, como las transmitidas por bacterias. Esto significa que los recuperados de la infecci´on vuelven a ser susceptibles luego de un tiempo. El modelo SIS (Susceptible-Infectado-Susceptible) tiene una estructura similar al SIR, aunque este modelo no incluye el compartimento de Recuperados, en vez de ´este, las personas recuperadas van directamente al compartimento de susceptibles. En la figura 3.3 se encuentra el diagrama compartimental del modelo, en este se ve que los infectados vuelven al compartimento de susceptibles y no al de recuperados. El sistema de ecuaciones se encuentra en 3.2
Estados de los individuos 1000
Susceptibles Infectados Recuperados
900 800 Individuos
700 600 500 400 300 200 100 0
0
10
20
30
50
40
60
70
80
90
100
D`Ias
Figura 3.2: Resultados de simulaci´ on del modelo SIR para una poblaci´ on de 1001 individuos. Los valores iniciales son: S(0) = 1000, I(0) = 1, R(0) = 0. Los par´ametros son: β = 0,4/N y γ = 1/7 12
Estados de los individuos 1000
Susceptibles Infectados
900 800 Individuos
700 600 500 400 300 200 100 0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
D`Ias
Figura 3.4: Resultados de simulaci´ on del modelo SIS. La poblaci´on es de 1001 individuos. Los valores iniciales son: S(0) = 1000, I(0) = 1. Los par´ametros son: β = 0,4/N y γ = 1/7
γI
S
βSI
I
Figura 3.3: Estructura compartimental del modelo SIS
S˙ = γI − βSI I˙ = βSI − γI
(3.2)
El modelo SEIR En este modelo se incluye el periodo de exposici´on. Este periodo se refiere al tiempo que pasa entre el contagio de un individuo y el desarrollo de los s´ıntomas y la posibilidad de infectar a otros. En ´ la figura 3.5 se encuentran los compartimentos correspondientes al modelo. Este presenta un nuevo par´ametro referente a este tiempo, κ.
S
βSI
E
κE
I
γI
R
Figura 3.5: Estructura compartimental del modelo SEIR
El modelo SIR con nacimientos Los modelos anteriormente vistos reflejan enfermedades de corto tiempo en comparaci´on con la renovaci´on de la poblaci´ on. Este comportamiento es t´ıpico de enfermedades como la influenza. En comparaci´ on, enfermedades como el sarampi´on, la malaria o el dengue, muestran puntos de equilibrio end´emicos durante una escala de tiempo mucho mayor. El dengue, por ejemplo, tiene periodos interepid´emicos que duran a˜ nos, en los que se mantiene un bajo reporte de casos, adem´as de los periodos de fuertes brotes [14]. 13
Para representar estas situaciones en las que la escala de tiempo de la enfermedad es comparable con los cambios demogr´ aficos de la poblaci´on, se incluyen tasas de nacimiento y de muerte natural. Kermack y McKendrick, en 1932 y 1933 publicaron otros dos art´ıculos en los que incluyen los efectos demogr´aficos para analizar el problema de la endemicidad de las enfermedades contagiosas [49, 50]. Ya que los nuevos individuos son susceptibles a la infecci´on, se puede producir nuevamente una epidemia. El sistema de ecuaciones correspondiente se encuentra en la ecuaci´on 3.3. La tasa de nacimiento se representa por la letra griega µ. La tasa de muerte natural se iguala a la de nacimientos, es decir, tambi´en se representa por la letra µ. Adem´as, se debe cumplir con las condiciones N˙ = 0 y N = S + I + R. S˙ = µN − βSI − µS I˙ = βSI − (γ + µ)I
(3.3)
R˙ = γI − µR El modelo presenta dos puntos de equilibrio, uno end´emico y el otro libre de la enfermedad. De tal manera que, dependiendo de los valores de los par´ametros, se pueden obtener brotes c´ıclicos con tendencia a un punto end´emico, o bien una curva epid´emica como el SIR sin nacimientos, la cual representa un fuerte brote de la epidemia seguido por su desaparici´on. Estos son: • S1 = N , I1 = 0 y R1 = 0 • S2 =
γ+µ β ,
I2 =
N β−γ−µ , γ β( µ +µ)
R2 = N − S2 − I2
En la figura 3.6 se puede ver la respuesta del modelo en un punto de equilibrio end´emico, en el que se producen brotes c´ıclicos de la epidemia. Los picos de cada brote tienen un comportamiento decreciente en el tiempo. Estos brotes se producen debido a los nacimientos, lo que permite un aumento en la poblaci´on susceptible y, por ende, un aumento en la probabilidad de realizar contactos efectivos para transmitir la infecci´ on. Este tipo de modelos permite la representaci´on de la din´amica de enfermedades end´emicas con brotes peri´ odicos, como el dengue. Individuos infectados 1
Individuos
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
2000
4000
6000
8000
D`Ias
Figura 3.6: Resultados de simulaci´ on del modelo SIR con nacimientos. La poblaci´on es de 1001 individuos. Los valores iniciales son: S(0) = 354, I(0) = 1, R(0) = 646. Los par´ametros son: β = 0,4/N , γ = 1/7 y µ = 4,4189 × 10−5 . 14
Estratificaciones en los modelos En este cap´ıtulo, se han presentado, hasta el momento, modelos en los que la poblaci´on es homog´enea, de tal manera que la transmisi´ on es igual para cada individuo. Sin embargo, la probabilidad de contagio depende de varios factores, como: edad, regi´on geogr´afica, condiciones socioecon´omicas o diferentes comportamientos correspondientes a un grupo de personas especial. Dependiendo de la enfermedad, alg´ un grupo poblacional puede mostrar mayor probabilidad de contagio. Por ejemplo, los esfuerzos hechos por Cote y Yorke, en 1970’s, sirvieron para encontrar que al representar la gonorrea por un modelo simple, la reproducci´on de la epidemia parec´ıa ser menor de lo que era. Por el contrario, al realizar un modelo estratificado por los n´ ucleos de transmisi´on, la epidemia mostraba mayor fuerza de expansi´on [15]. Esta estratificaci´on, adem´as de representar adecuadamente la epidemia, sirve para planear de manera m´as efectiva las medidas de control, ya que estas se pueden enfocar a los n´ ucleos de transmisi´on y no a la poblaci´on en general. En el caso del dengue, los ni˜ nos son una poblaci´on especialmente susceptible. En el caso del dengue, se considera que tienen mayor probabilidad de contagio [13]. En consecuencia, un modelo de dengue estratificado por edad es u ´ til, no solo para representar adecuadamente la din´amica de la epidemia, sino para plantear estrategias de control eficaces.
3.2
Modelos de dengue
Las enfermedades transmitidas por vector son aquellas que necesitan de un agente externo para su contagio, este es el caso del dengue, la fiebre amarilla, la malaria, entre otras. Debido a esta caracter´ıstica, los modelos de estas enfermedades suelen separar la poblaci´on de humanos de la del vector. En las siguientes secciones nos ocuparemos de los modelos usados para el dengue.
Modelo SIR - SI, incluyendo un serotipo del virus El modelo SIR para los humanos se usa en el caso de las enfermedades que confieren inmunidad luego de infecci´ on, mientras que el modelo SI se usa en los mosquitos ya que la corta esperanza de vida de los mosquitos no permite su recuperaci´on [9, 19, 8]. En la figura 3.7 se encuentra el diagrama compartimental de la din´ amica de un modelo vector-hospedero. Se supone que tanto la poblaci´on del vector como la de los humanos es constante en magnitud, aunque se renueva en el tiempo. A continuaci´ on se analizar´ a el modelo de cada poblaci´on por separado. Los vectores se dividen en dos compartimentos de acuerdo a su condici´on epidemiol´ogica: Susceptibles (Sv ) e Infectados (Iv ). En este modelo se considera que la esperanza de vida del vector es muy peque˜ na comparada con la de un humano, por tanto, no logra recuperarse de la enfermedad. La poblaci´on Nv = Sv + Iv es constante en magnitud, por lo que se debe cumplir N˙ = 0. La tasa de cambio en la poblaci´ on por nacimientos y por muertes se representa mediante µv . En la figura 3.7 se encuentra el diagrama compartimental para la din´ amica del vector y de los humanos. En ´esta, se ve que un mosquito, inicialmente susceptible al virus, puede llegar a infectarse si tiene contacto con un individuo infectado, dependiendo de la probabilidad de contagio del vector(pv ), la tasa de picadura, la cantidad de mosquitos susceptibles (Sv ) y de la disponibilidad de alimento (Ih /Nh ). De tal manera que la tasa infecci´on se representa por pv bSv Ih /Nh , en la figura 3.7, esta tasa se representa por βv . En el caso de los humanos se utiliza una estructura SIR, como se ve en la figura 3.7. Un individuo susceptible, se puede infectar dependiendo de factores como la probabilidad de contagio (ph ), la cantidad de mosquitos infectados (Iv ), la tasa de picadura (b) de estos y la proporci´on de humanos susceptibles (Sh /Nh ). En el compartimento de infectados, un individuo dura un tiempo (1/γ), que es el inverso de la tasa de recuperaci´ on (γ). El tama˜ no de la poblaci´on Nh = Sh + Ih + Rh se supone constante, por lo que N˙h = 0. Con respecto a la din´ amica del dengue, con este modelo se puede obtener una respuesta de brotes c´ıclicos, como los reportes de la enfermedad sugieren. Sin embargo, u ´nicamente representa un serotipo del virus, lo que impide la representaci´on de casos de reinfecci´on y, por lo tanto, de casos de Dengue Grave. 15
µv S v µv N v
µh N h
Sh
µv Iv βv
Sv βh
Ih
Iv γIh
µh Ih
µh S h
Rh
µh Rh
βh = ph bSh Iv /Nh βv = pv bSv Ih /Nh Figura 3.7: Estructura compartimental del modelo SIR para humanos y SI para mosquitos
S˙v = µv Nv − pv bSv Ih /Nh − µv Sv I˙v = pv bSv Ih /Nh − µv Iv
(3.4a)
S˙h = µh Nh − ph bSh Iv /N h − µh Sh I˙h = ph bSh Iv /N h − (γ + µh )Ih
(3.4b)
R˙h = γIh − µh Rh
Modelo SIR - SI, incluyendo dos serotipos del virus Modelos de dos serotipos se pueden encontrar en [28, 20]. Con la inclusi´on de dos cepas en el modelo, es posible representar casos de reinfecci´ on, como sucede en el dengue. En este caso, tanto los mosquitos como los humanos pueden infectarse con cualquiera de los dos serotipos. Mientras los mosquitos solo pueden adquirir la infecci´ on por un serotipo en su corta vida, los humanos pueden infectarse consecutivamente por ambos serotipos. En la ecuaci´on 3.8 se encuentra el sistema de ecuaciones correspondiente. En este, los par´ ametros son los mismos que aparecen en el modelo anterior. Este modelo representa la din´ amica del dengue de forma m´as detallada que en el caso anterior, ya que permite la visualizaci´ on de casos de reinfecci´on. De esta manera, es posible la discriminaci´on de casos por Dengue o Dengue Grave. Como se ve en la figura 3.8, se a˜ naden m´as compartimentos que en el caso de una sola cepa, debido al segundo serotipo y las reinfecciones que se pueden dar. El compartimento de humanos susceptibles se renueva mediante los nacimientos (µh Nh ), quienes no presentan inmunidad al virus. Si, a causa de la picadura de un mosquito infectado, un humano se contagia del virus, ´este podr´ a ir al compartimento Ih1 o Ih2 , dependiendo del serotipo del virus que ten´ıa el mosquito. Esta tasa de transmisi´on se representa mediante ph bIv1 /Nh , ph bIv2 /Nh (En la figura 3.8, βh1 = ph bIv1 /Nh , βh2 = ph bIv2 /Nh , para los mosquitos: βv1 = pv bSv Ih1 /Nh , βv2 = pv bSv Ih2 /Nh ). En el estado de infectados, un individuo dura un tiempo definido como el inverso de la tasa de recuperaci´ on, es decir, 1/γ. Luego de este, el individuo adquiere inmunidad espec´ıficamente al serotipo que caus´ o la infecci´ on, por lo tanto se moviliza al compartimento Rh1 o Rh2 , seg´ un el serotipo. En este estado, un individuo a´ un puede infectarse por el otro serotipo del virus, a una tasa de infecci´on ph bIv2,1 /Nh Rh1,2 . Los individuos infectados por segunda vez por el virus se encuentran en el compartimento Ih12 o Ih21 , seg´ un el consecutivo de infecciones. Luego del tiempo de recuperaci´on 1/γ, el individuo se recupera, y no participa m´as en la din´amica de transmisi´on del virus, debido a que adquiere inmunidad a ambos serotipos del virus. 16
µv Iv1 µv S v
Iv1
β v1
µv N v
Sv βv
2
Iv2
µv Iv2 µh Ih1
µh N h
βh
h 1S
Ih1
µh Rh1 γIh1
Rh1
µh Ih12 βh2 Rh1
Ih12
γI
h1 2
Sh
Rh βh
µh S h
2S h
Ih2
µh Ih2
γIh2
Rh2
βh1 Rh2
µh Rh2
Ih21
γIh
21
µh Rh
µh Ih21
Figura 3.8: Estructura compartimental del modelo SIR para humanos y SI para mosquitos en el caso de dos cepas del virus
S˙ v = µv Nv − pv bSv Ih /Nh − µv Sv I˙v1 = pv bSv (Ih1 + Ih21 ) /Nh − µv Iv1 I˙v2 = pv bSv (Ih2 + Ih12 ) /Nh − µv Iv2 S˙ h = µh Nh − ph bSh (Iv1 + Iv2 ) /N h − µh Sh I˙h1 = ph bSh Iv1 /N h − (γ + µh )Ih1 I˙h2 = ph bSh Iv2 /N h − (γ + µh )Ih2 R˙ h1 = γIh1 − µh Rh1
(3.5)
R˙ h2 = γIh2 − µh Rh2 I˙h12 = ph bRh1 Iv2 /N h − (γ + µh )Ih12 I˙h21 = ph bRh2 Iv1 /N h − (γ + µh )Ih21 R˙ h = γ(Ih12 + Ih21 ) − µh Rh Ih = Ih1 + Ih2 + Ih12 + Ih21 , Nh = Sh + Ih1 + Ih2 + Rh1 + Rh2 + Ih12 + Ih21 + Rh , Nv = Sv + Iv1 + Iv2 , N˙h = N˙v = 0 17
Poblaci´on de humanos 120
Inf. serotipo 1 Inf. Serotipo 2 Re-Inf. serotipo 2 Re-Inf. serotipo 1
100
Individuos
80 60 40 20 0
0
100
200
300
400
500
600
D´ıas
Figura 3.9: Resultados de simulaci´ on del modelo SIR-SI, con dos serotipos del virus. Nh = 1000, pv = 0,8, ph = 0,4, b = 0,9, γ = 1/7, µh = 1/(365 ∗ 62), µv = 1/11, Nv = 375. Condiciones iniciales Iv1 (0) = 0,Iv2 (0) = 0, Sv (0) = 374, Sh (0) = 595, Rh1 (0) = 100, Rh2 (0) = 100, Ih1 (0) = 5, Ih2 (0) = 0, Ih12 (0) = 0, Ih21 (0) = 0, Rh0 = 200. El tiempo de introducci´on del segundo serotipo es t = 370.
En la figura 3.9 se presentan los resultados de simulaci´on de este modelo. En ´esta, se introdujeron los dos serotipos desfasados en el tiempo, de tal manera que el serotipo 1 se introdujo en t = 0, mientras que el serotipo 2 en t = 350. Con este desfase se obtienen brotes c´ıclicos, los cuales son producidos por cada serotipo. Los par´ ametros est´ an basados en los valores encontrados en [28, 20, 19]. Algunos fueron variados para efectos de visualizaci´on. Adem´as, las condiciones iniciales se determinaron para poder obtener la respuesta de la figura 3.9. En las condiciones iniciales, se asigna un valor de 100 recuperados del serotipo 1 y 100 del serotipo 2. De esta manera se pueden ver los brotes de reinfecci´on desde el primer brote a causa del serotipo 1. La introducci´on del segundo serotipo se realiza despu´es de un a˜ no, aproximadamente, para representar invasiones peri´ odicas de cada serotipo del virus. El segundo brote produce casos de infecci´ on y de reinfecci´on por el serotipo 2.
3.3
N´ umero b´ asico de reproducci´ on
El n´ umero b´ asico de reproducci´ on, R0 , es un indicador de la capacidad de expansi´on de una enfermedad. Se define como el n´ umero de nuevos casos que produce un infectado al introducirse en una poblaci´on completamente susceptible, durante el tiempo que dura un individuo infectado. El R0 es tambi´en un umbral, que determina la posibilidad de una epidemia a causa de la infecci´on. Este se interpreta de la siguiente manera: si el R0 es menor a 1 indica que contagia a menos personas que ´el mismo, por lo tanto la epidemia tiende a la erradicaci´on. Mientras que si el R0 es mayor a 1, implica que produce m´ as de un caso en el tiempo de infecci´on, lo que conlleva a la expansi´on de la infecci´on. Adicionalmente, se ha demostrado que si el R0 es menor a uno, el sistema tiene un punto de equilibrio libre de la enfermedad que es globalmente asint´oticamente estable, por el contrario si es mayor a uno este punto es inestable [14, 51]. Un m´etodo, frecuentemente utilizado, para hallar el n´ umero b´asico de reproducci´on es el de la matriz de pr´ oxima generaci´ on, desarrollado por van der Driessche et al. Este se puede encontrar en [14, 51]. En esta secci´ on se har´ a un breve resumen del m´etodo. En este m´etodo, se divide la poblaci´on en los estados de infecciosos x ∈ Rn y los no infecciosos, y ∈ Rm . La funci´ on Fi (x, y) hace referencia a los casos de infecci´on; la funci´on Vi (x, y) representa los individuos que dejan el compartimento de infecciosos. De tal manera, el modelo se puede escribir como: 18
x˙ = Fi (x, y) − Vi (x, y) y˙ = gj (x, y),
i = 1, . . . , n
j = 1, . . . , m
El R0 se deduce a partir de la linealizaci´on de la ecuaci´on diferencial en un punto de equilibrio libre de la enfermedad. Sin embargo, para que este m´etodo sea aplicable, se debe cumplir con las siguientes condiciones. • Las tasas de infecci´ on y recuperaci´on son 0, si no hay infectados. Fi (0, y) = 0, Vi (0, y) = 0 • Fi (x, y) ≥ 0, ∀x, y ≥ 0,
i = 1, . . . , n. La tasa de contagio no puede ser negativa.
• Vi (x, y) ≤ 0, cuando xi = 0, i = 1, . . . , n. Cuando no hay infectados, la tasa de recuperaci´on es negativa. !n • i=1 Vi (x, y) ≥ 0∀x, y ≥ 0. La suma representa la salida total de los compartimentos de infectados. • El sistema libre de infecci´ on y˙ = g(0, y) tiene un u ´nico punto de equilibrio que es asint´oticamente estable. Todas las soluciones con condiciones iniciales (0, y) tienden a un mismo punto (x, y0 ) cuando t → ∞. Este es el punto de equilibrio libre de enfermedad. En el estado inicial de una epidemia, cuando se inserta un individuo infectado en una poblaci´on de susceptibles, se tiene que : ∂Fi ∂Vi (0, y0 ) = (0, y0 ) = 0 ∂yj ∂yj Eso implica que las ecuaciones est´ an desacopladas y se pueden escribir como: x˙ = (F − V )x donde F y V son matrices n × n con entradas: F =
∂Fi (0, y0 ) ∂xj
y
V =
∂Vi (0, y0 ) ∂xj
En esos t´erminos, la estabilidad del sistema se puede evaluar de acuerdo a (F − V ). Para encontrar el R0 , se plantea la matriz correspondiente a los casos secundarios K, y es igual a K = F V −1 . K se llama la matriz de la siguiente generaci´ on para el sistema en un punto de equilibrio libre de infecci´on. El n´ umero b´ asico de reproducci´ on, R0 equivale al radio espectral de la matriz K, es decir, al mayor valor propio de ´esta.
3.4
Resumen
En este cap´ıtulo se realiz´ o un recuento de los diferentes modelos epidemiol´ogicos, desde el modelo cl´asico SIR sin nacimientos, hasta modelos de transmisi´on por vector de varias cepas, como el dengue. En los modelos utilizados para representar el dengue se hizo una descripci´on de los modelos de un serotipo y de dos serotipos del virus. Ambos modelos reproducen la caracter´ıstica peri´odica del dengue. Adem´as, el modelo de dos serotipos permite cuantificar los casos de la enfermedad de Dengue Grave. De aqu´ı parte la formulaci´ on del modelo matem´atico final que se utiliz´o en este trabajo para representar la din´amica del virus del dengue en Colombia.
19
Cap´ıtulo 4
Modelo del Dengue estratificado en dos grupos de edad y con dos serotipos del virus En este cap´ıtulo se presenta la formulaci´on de un modelo que representa la din´amica de dos serotipos del virus del dengue circulando en una poblaci´on agrupada por rangos de edad en poblaci´on infantil y de adultos. Se incluye la din´ amica del virus en el vector y en los humanos, mediante ecuaciones diferenciales ordinarias. Adem´ as, mostramos algunas simulaciones correspondientes al comportamiento del modelo en diferentes escenarios.
4.1
Formulaci´ on del modelo matem´ atico
El modelo matem´ atico para representar la din´amica del dengue est´a basado en ecuaciones diferenciales ordinarias, como los modelos vistos en el cap´ıtulo anterior. Cuenta con 19 compartimentos en total que se dividen en: tres para representar la din´amica de los mosquitos, ocho para la poblaci´on infantil de humanos y ocho m´ as para representar la poblaci´on de adultos. El modelo incluye dos serotipos del virus, debido a que mediante esta estructura es posible representar los casos de reinfecci´ on por el virus, que frecuentemente se asocia al desarrollo de la enfermedad de Dengue Grave. Aunque los cuatro serotipos del virus circulan en el pa´ıs, incluirlos en el modelo aumenta su complejidad y hace necesario reportes de datos hist´oricos con informaci´on espec´ıfica del serotipo responsable de la infecci´ on. Ya que no tenemos conocimiento de este tipo de datos en el pa´ıs, el modelo u ´ nicamente incluye dos serotipos del virus. A continuaci´on se explicar´a el modelo matem´atico para cada una de las dos poblaciones: mosquitos y humanos.
Poblaci´ on de Mosquitos La poblaci´ on de mosquitos se representa mediante tres compartimentos que corresponden a los estados de susceptibles, infectados por el serotipo 1 e infectados por el serotipo 2, como se aprecia en la figura 4.1. La din´ amica de esta poblaci´ on se representa mediante el sistema de ecuaciones conformado por las ecuaciones 4.1, 4.2 y 4.3. Se considera que es una poblaci´on cerrada con magnitud que tiende a un punto estable, es decir, que aun cuando se produzcan cambios en la poblaci´on, ´esta volver´a a su tama˜ no, tampoco se consideran los efectos de inmigraci´on o emigraci´on. De esta manera, los tres compartimentos suman la poblaci´ on total de mosquitos. En el diagrama compartimental de la figura 4.1 se ve que el compartimento de mosquitos susceptibles tiene una entrada que aumenta su tama˜ no y tres salidas que disminuyen la cantidad de mosquitos susceptibles. Los nacimientos se representan mediante los par´ametros µv y Nh y la funci´on δ(t), que representan la tasa de nacimientos, la magnitud de la poblaci´on y la funci´on correspondiente a los efectos clim´ aticos, respectivamente. Las salidas del compartimento corresponden a la tasa de mortalidad, µv , que es la misma de natalidad, de tal manera que la poblaci´on se mantiene constante. 21
µv Iv1 µv S v β v1
δ(t)µv Nv
Iv1
Sv βv
2
Iv2
µv Iv2
Figura 4.1: Estructura compartimental del modelo del dengue para mosquitos
Los mosquitos que se infectan por el serotipo 1 pasan al compartimento de infectados Iv1 , con una ´ tasa de transmisi´ on pv bSv Ih1 /Nh . Esta depende de diferentes par´ametros, como la tasa de picadura diaria de un mosquito (b) y la probabilidad de contagio (pv ). La cantidad de humanos infectados por el serotipo 1 que se representa mediante Ih1 = Ij,a1 + Ij,a21 , en proporci´on a la poblaci´on humana, Nh . Tambi´en la cantidad de mosquitos susceptible Sv . La transmisi´on hacia el compartimento Iv2 , que representa la cantidad de mosquitos infectados por el serotipo 2, se representa por pv bSv Ih2 /Nh , donde Ih2 = Ij,a2 + Ij,a12 . En la ecuaci´ on 4.2 se ve que los mosquitos susceptibles (denotado por Sv ) que dejan el compartimento a causa de humanos infectados por el serotipo 1 se remiten al compartimento de infectados por este serotipo, Iv1 , de tal manera que el paso de la poblaci´on de mosquitos susceptibles al estado de infectados por el serotipo 1 o 2 se denota mediante las tasas βv1 = pv bSv Ih1 /Nh y βv2 = pv bSv Ih2 /Nh , respectivamente. En el modelo se supone que los mosquitos infectados no se recuperan debido a su corta esperanza de vida, comparada con la duraci´on de la enfermedad. Por lo tanto, mueren en este compartimento a una tasa µv Iv1 . En la ecuaci´ on 4.3, se ve la din´amica del compartimento Iv2 . Finalmente, estos tres compartimentos constituyen la poblaci´on total de mosquitos, por lo que Nv = Sv + Iv1 + Iv2 . Sv S˙v = δ(t)µv Nv − bpv (Ij,a1 + Ij,a2 + Ij,a12 + Ij,a21 ) − µv Sv Nh Sv (Ij,a1 + Ij,a21 ) − µv Iv1 I˙v1 = bpv Nh Sv I˙v2 = bpv (Ij,a2 + Ij,a12 ) − µv Iv2 Nh
(4.1) (4.2) (4.3)
Diversos efectos ambientales modifican el comportamiento del virus. De hecho, en el cap´ıtulo 5, se mostrar´a que en el 2010 hubo un cambio abrupto en los reportes de casos, asociado al aumento de las lluvias en esa temporada. Por esta raz´ on se incluye una funci´on δ(t), como se ve en la ecuaci´on 4.1, que representa los cambios que se producen en la tasa de natalidad de los mosquitos por causa de las lluvias. La funci´ on tiene la forma descrita en la figura 4.2. Es posible ajustar los diferentes par´ametros de la funci´on para representar diferentes magnitudes del efecto clim´atico.
Poblaci´ on de Humanos La poblaci´ on efectiva de humanos se denota como Nh , ´esta representa la poblaci´on total que se encuentra en un riesgo de contraer el virus del dengue, lo ha contra´ıdo o se ha recuperado de ´este. Al igual que la poblaci´ on de mosquitos, la poblaci´on de humanos se supone constante, lo que significa que en todo momento se debe cumplir que Nh = Sj,a + Ij,a1,2 + Rj,a1,2 + Ij,a21,12 + Rj,a . Esta poblaci´on 22
se divide en dos grupos, seg´ un la edad. Los ni˜ nos se representan mediante el sub´ındice j y los adultos, mediante el sub´ındice a. En la figura 4.3 se puede ver el diagrama de compartimentos del modelo. El sistema de ecuaciones referente a la din´amica del virus en los humanos comprende desde la ecuaci´on 4.4 hasta 4.19. Las ecuaciones 4.4 hasta la 4.11 corresponden a la din´amica epidemiol´ogica de la poblaci´ on infantil, que se denota por el sub´ındice ‘j’, las ecuaciones 4.12 hasta la 4.19 corresponden a la din´amica del dengue en la poblaci´on de adultos, denotada por el sub´ındice ‘a’. La din´ amica de la poblaci´ on infantil se describe a continuaci´on. En la ecuaci´on 4.4 se muestra el cambio de la poblaci´ on infantil susceptible al virus. En ´esta, se incluyen la tasa de natalidad λ, que aumenta la poblaci´ on de susceptibles. Es preciso recordar que en el modelo se supone una poblaci´on cerrada, por lo que el tama˜ no de la poblaci´on de ni˜ nos y de adultos debe permanecer constante. Para tir κ 1
tr t Figura 4.2: Funci´on δ
µj Ij1
λ
β jS
v1 jI
Ij1
µj Rj1 γIj1
Rj1
µj Ij12 φβj Rj1 Iv2
Ij12
γI
j1 2
Sj
Rj βj S
jI v2
µj S j
Ij2
γIj2
µj Ij2
Rj2
φβj Rj2 Iv1
µj Rj2
Ij21
γIj
21
µj Rj
µj Ij21
α
µa Ia1
S βa
I v1 a
Ia1
µa Ra1 γIa1
Ra1
µa Ia12 φβa Ra1 Iv2
Ia12
γI
a1 2
Ra
Sa βa
µa S a
Sa
Iv
2
Ia2
µa Ia2
γIa2
Ra2
µa Ra2
φβa Ra2 Iv1
Ia21
γIa
21
µa Ra
µa Ia21
Figura 4.3: Estructura compartimental del modelo del dengue para humanos 23
ello, el valor de λ se escoge con las siguientes consideraciones: 1. La poblaci´on total de humanos es ˙ 2. Las razones igual a la suma de j´ ovenes y adultos; es decir, Nh = J + A, por lo tanto N˙h = J˙ + A. ˙ ˙ de cambio de j´ ovenes y adultos se pueden resumir en: J = λ − µj J − αJ = 0 y A = αJ − µa A = 0. A partir de ´estas, se escriben las poblaciones de adultos y j´ovenes como: A = Nh /(1 + µa /α) , mientras la poblaci´on de j´ ovenes J = (µa /α) · A. De tal manera que λ = (µj + α) · J. Note que, en la figura 4.3, la poblaci´ on del compartimento Sj pasa al compartimento Ij1 o Ij 2, con una tasa de infecci´ on pj bSj Iv1 /Nh o pj bSj Iv2 /Nh , respectivamente (En la figura 4.3 βj = pj b/Nh y βa = pa b/Nh ). Esta tasa de contagio consta de los par´ametros: pj , la probabilidad de que un individuo dentro del grupo de j´ ovenes adquiera la infecci´on a causa de una picadura, la tasa de picadura del mosquito b, el tama˜ no del compartimento Sj . Adem´as la transmisi´on del virus se realiza mediante la picadura de un mosquito perteneciente al compartimento Iv1 o Iv2 . El compartimento Sj tiene otras dos salidas correspondientes a la tasa de muertes µh Sj o el paso al grupo de adultos a una tasa α (1/α corresponde a la edad m´ axima para pertenecer al grupo de j´ovenes, en el cap´ıtulo 5 se explicar´a en detalle el c´ alculo de este par´ ametro), en cuyo caso seguir´ıa estando en el estado de susceptible en el grupo de adultos. Los compartimentos Ij1,2 corresponden al estado de primera infecci´on por el serotipo 1 o 2, su din´amica se representa mediante las ecuaciones 4.5 y 4.6. A estos compartimentos, llegan los suscepS tibles que han sido infectados por alguno de los serotipos, es decir, bpj Njh Iv1,2 , como se ve en la figura 4.3 con las flechas que indican la movilidad entre compartimentos. La disminuci´on del compartimento es a causa de las muertes µv Ij1,2 y el crecimiento al grupos de adultos (αIh1,2 ). Luego del tiempo de recuperaci´on, definido como el inverso del par´ametro γ, dejan el compartimento de infectados y pasan al compartimento en el que presentan inmunidad permanente frente al serotipo correspondiente, pero no a los dos. De esta manera, la poblaci´ on de j´ ovenes en el compartimento Rj1,2 es susceptible a uno de los dos serotipos del virus al que no han sido expuestos, esto se ve en las ecuaciones 4.7 y 4.8. En la figura 4.3 , se muestra como pasan de este compartimento al de reinfectados Ij12 o Ij 21. Adem´as, en las ecuaciones se incluye un factor φ que representa el posible aumento de susceptibilidad a una segunda infecci´on debido a la previa exposici´ on a alg´ un serotipo del virus, lo que se conoce como el efecto ADE. Un valor del par´ ametro mayor a 1, indica que hay una aumento de susceptibilidad; mientras que un valor menor a 1, implica que la susceptibilidad disminuye luego de una primera infecci´on. Las ecuaciones 4.9 y 4.10 representan la tasa de variaci´on del estado de reinfecci´on de la poblaci´on infantil, que puede ser Ij12 o Ij21 . Ij12 representa a los ni˜ nos que estuvieron en el compartimento Ij1 y luego fueron contagiados por el serotipo 2. Ij21 representa los casos de infecci´on por el serotipo 1 en la poblaci´on que antes fue contagiada por el serotipo 2, es decir, que pasaron por Ij2 . Dado que los casos de infecci´ on y reinfecci´ on no presentan comportamientos muy distintos en t´erminos de duraci´on de la enfermedad, se pueden reducir los par´ametros de duraci´on de la enfermedad en ambos casos a uno, que es γ. Finalmente, como se aprecia en la figura 4.3, ambos estados de reinfecci´on se conectan a uno solo que es Rj , en el que la poblaci´on es inmune a cualquiera de los dos serotipos del virus; su din´amica se presenta en la ecuaci´ on 4.11. La poblaci´ on de adultos cuenta con los mismos estados epidemiol´ogicos que la poblaci´on infantil, en cada uno de estos un ni˜ no puede pasar a ser adulto y continuar en la din´amica seg´ un su estado. Por ejemplo, un ni˜ no inmune al serotipo 2, pero no al 1 puede pasar al grupo de adultos y continuar´ıa siendo inmune u ´ nicamente al serotipo 2, en este estado puede infectarse por el serotipo 1 hasta obtener la inmunidad permanente a ambos en la edad adulta. La probabilidad de contagio de un adulto es pa , ´esta, se supone, es mayor a pj , debido a la mayor susceptibilidad que tienen los ni˜ nos a contagiarse con el virus. La tasa de muerte de los adultos se denota por µa . Para terminar, el modelo cuenta con dos salidas: casos de Dengue y casos de Dengue Grave. Estos se calculan de acuerdo con el n´ umero total de infectados y reinfectados por el virus. Se supone que los casos de Dengue Grave u ´ nicamente ocurren en las segundas infecciones. Adem´as, que no todos los eventos de reinfecci´ on producen Dengue Grave. Por lo anterior, se utiliza un par´ametro, q, que corresponde a la proporci´ on de las reinfecciones que producen Dengue, de tal manera que los casos totales de Dengue se representan por una se˜ nal DF = q(Ij1 + Ij2 + Ia1 + Ia2 ) y los casos totales de Dengue Grave se representan por la se˜ nal DHF = (1 − q)(Ij12 + Ij21 + Ia12 + Ia21 ). 24
A manera de resumen se presentan los par´ametros del modelo en la tabla 4.1. En esta se encuentran los nombres de los par´ ametros, el s´ımbolo que se utiliza en el modelo y las unidades.
Sistema de ecuaciones Sj S˙j = λ − bpj (Iv1 + Iv2 ) − (µj + α)Sj Nh Sj I˙j1 = bpj Iv1 − (µj + γ + α)Ij1 Nh Sj Iv2 − (µj + γ + α)Ij2 I˙j2 = bpj Nh Rj1 R˙ j1 = γIj1 − φbpj Iv2 − (µj + α)Rj1 Nh Rj2 Iv1 − (µj + α)Rj2 R˙ j2 = γIj2 − φbpj Nh Rj1 I˙j12 = φbpj Iv2 − (µj + γ + α)Ij12 Nh Rj2 I˙j21 = φbpj Iv1 − (µj + γ + α)Ij21 Nh R˙ j = γ(Ij12 + Ij21 ) − (α + µj )Rj Sa S˙a = αSj − bpa (Iv1 + Iv2 ) − µa Sa Nh Sa I˙a1 = αIj1 + bpa Iv1 − (µa + γ)Ia1 Nh Sa I˙a2 = αIj2 + bpa Iv2 − (µa + γ)Ia2 Nh Ra1 Iv2 − µa Ra1 R˙ a1 = αRj1 + γIa1 − φbpa Nh Ra2 R˙ a2 = αRj2 + γIa2 − φbpa Iv1 − µa Ra2 Nh Ra1 Iv2 − (µa + γ)Ia12 I˙a12 = αIj12 + φbpa Nh Ra2 I˙a21 = αIj21 + φbpa Iv1 − (µa + γ)Ia21 Nh R˙ a = αRj + γ(Ia12 + Ia21 ) − µa Ra
25
(4.4) (4.5) (4.6) (4.7) (4.8) (4.9) (4.10) (4.11) (4.12) (4.13) (4.14) (4.15) (4.16) (4.17) (4.18) (4.19)
Nombre Tama˜ no de la poblaci´ on de humanos Tama˜ no de la poblaci´ on del vector Tasa de nacimiento de humanos Tasa de mortalidad j´ ovenes Tasa de mortalidad adultos Tasa de nacimiento y de mortalidad del vector Magnitud del aumento de la tasa de nacimiento del vector Inicio de lluvias Intervalo de aumento de lluvias Introducci´ on del segundo serotipo Tasa de picadura del mosquito Probabilidad de contagio de j´ ovenes Probabilidad de contagio de adultos Probabilidad de contagio de mosquitos Tasa de crecimiento j´ ovenes a adultos Tasa de recuperaci´ on Factor de aumento de la susceptibilidad Proporci´ on de Dengue en reinfecciones
Par´ametro Nh Nv λ µj µa µv κ tr tir ts b pj pa pv α γ φ q
Unidades Individuos Mosquitos Individuos/d´ıa 1/d´ıa 1/d´ıa 1/d´ıa d´ıas d´ıas d´ıas 1/d´ıa 1/d´ıa 1/d´ıa -
Tabla 4.1: Par´ametros del modelo
C´ alculo del R0 El c´alculo del R0 se hizo con el m´etodo propuesto por van der Driessche en [14] que se present´ o en el cap´ıtulo anterior. A continuaci´ on se describe el procedimiento que fue utilizado. Las variables de estado definidas como casos de infecci´on son: Ij1 , Ij2 , Ia1 , Ia2 , Ij12 , Ij21 , Ia12 , Ia21 , Iv1 , Iv2 Ahora, es posible agrupar las variables en el modelo en compartimentos de infectados y no infectados. Los compartimentos de infectados se representan por xi y los no infectados por yj . Los infectados se representan por: xi = Fi (x, y) − Vi (x, y) Donde Fi , son los nuevos casos de infectados; mientras que Vi representa los casos recuperados o muertos (que dejan la infecci´ on del compartimento i). En el caso del nuestro modelo:
bpj Sj Iv1 /Nh bpj Sj Iv2 /Nh φbpj Rj1 Iv2 /Nh φbpj Rj1 Iv1 /Nh bpa Sa Iv1 /Nh F= bpa Sa Iv2 /Nh φbpa Ra1 Iv2 /Nh φbpa Ra1 Iv1 /Nh bpv Sv(Ij,a1 + Ij,a21 )/Nh bpv Sv(Ij,a2 + Ij,a12 )/Nh 26
(µj + γ + α)Ij1 (µj + γ + α)Ij2 (µj + γ + α)Ij12 (µj + γ + α)Ij21 −αIj1 + (µa + γ)Ia1 V= −αIj2 + (µa + γ)Ia2 −αIj12 + (µa + γ)Ia12 −αIj21 + (µa + γ)Ia21 µv Iv1 µv Iv2
Para encontrar el R0 , hallamos ahora la matriz de pr´oxima generaci´on K = F V −1 , donde F y V son los jacobianos de F y V, respectivamente. Finalmente, el R0 ser´a el valor propio m´as grande de la matriz K. ( b Nv λpv (α2 pa + µ2a pj + αγpa + αµj pa + αµa pj + γµa pj ) R0 = · (4.20) Nh µa µv (α + µj )(γ + µa )(α + γ + µj ) Se puede ver en la ecuaci´ on 4.20, el n´ umero b´asico de reproducci´on depende linealmente de la tasa de picadura del mosquito. Adem´ as, se ve claramente que el n´ umero de reproducci´on tiene una relaci´on inversamente proporcional a la poblaci´on de humanos. En el cap´ıtulo siguiente, esta expresi´on servir´a para el c´ alculo n´ umero del R0 en Colombia seg´ un el modelo sintonizado a los datos hist´oricos.
4.2
Simulaciones
Comportamiento c´ıclico Una de las caracter´ısticas del dengue es su comportamiento c´ıclico, es decir, que se producen brotes peri´odicamente con temporadas en las que se mantiene la enfermedad en un nivel m´ınimo. Es importante que el modelo formulado sea capaz de reproducir este comportamiento, con el fin de aproximarse a situaciones reales de la epidemia. Para mostrar estas caracter´ısticas se realizaron varias simulaciones y a continuaci´ on se muestran las respuestas obtenidas. Los valores de los par´ametros para esta simulaci´on se obtuvieron inicialmente de la literatura [28] y fueron variados para efectos de visualizaci´on. En las figuras 4.4 y 4.5 se observan las variables de j´ovenes y adultos infectados por primera y segunda vez. La figura 4.4a corresponde a la poblaci´on de j´ovenes infectados por primera vez por alg´ un ´ serotipo del virus. Esta se dividi´ o en dos gr´aficas ya que desde los dos a˜ nos y medio, aproximadamente, el valor de infectados es muy bajo e invariante hasta el a˜ no 27. La figura 4.4b se encuentra dividida tambi´en para efectos de visualizaci´ on. Se ve que el primer brote contagia a un n´ umero significativo de individuos susceptibles, de tal manera que los brotes posteriores solo se producen cuando la poblaci´on susceptible se ha renovado lo suficiente para permitir nuevamente los contactos efectivos necesarios para la reproducci´ on del virus. Las figuras de las poblaciones de adultos infectados, 4.5a, 4.5b se encuentran divididas en el tiempo de la misma manera que las gr´aficas de j´ovenes. Note que las magnitudes de los brotes de infectados por primera vez, son mayores que las de reinfectados, para ambos grupos de edad. En la figura 4.6 se ve que en el primer pico del virus, la cantidad de susceptibles disminuye su magnitud significativamente, de 600.000 a menos de 100.000, en el caso de los adultos susceptibles; mientras que los j´ ovenes disminuy´ o desde 200.000 a menos de 100.000. Luego del primer pico la poblaci´on susceptible aumenta su magnitud de manera casi lineal hasta que hay suficiente poblaci´on en estos compartimentos para producir nuevamente un brote. Se puede ver que al final de la gr´afica, la poblaci´ on tiende a un punto estable entre 100.000 y 200.000 para cada compartimento. La poblaci´ on de recuperados de un serotipo sigue siendo susceptible al otro, ya que al recuperarse de una primera infecci´ on adquiere inmunidad a ese serotipo espec´ıfico pero no al otro. En la figura 4.7 se encuentran las poblaciones de recuperados al serotipo 1, 2 y a ambos. Se puede ver que la magnitud de los compartimentos de adultos recuperados a ambos serotipos aumenta hasta un valor estable. Este compartimento se ve disminuido por las muertes que se producen en cada compartimento y aumenta por la poblaci´ on del compartimento de j´ovenes recuperados que crece y pasa al compartimento de 27
adultos. Por ese motivo, la poblaci´ on de j´ovenes recuperados se mantiene en un nivel mucho menor que el de adultos. En el caso de la poblaci´ on de mosquitos la poblaci´on susceptible se renueva m´as r´apidamente, como se ve en la figura 4.8. Por lo que su valor tiende m´as r´apidamente al tama˜ no total de la poblaci´on, comparada con la poblaci´ on de humanos. Cabe aclarar que al incluir dos serotipos, la frecuencia de los brotes aumenta en comparaci´ on con la que se producir´ıa con un solo serotipo, ya que la poblaci´on inmune a un serotipo sigue siendo susceptible al otro.
6000
3000
Serotipo 1 Serotipo 2
J´ ovenes infectados
5000 2000
4000 3000
1000
2000 1000 0
0
1.3
2.6
4
J´ovenes reinfectados
a˜ nos
0 27
5.4
600
2500
500
2000
400
1500
300
1000
200
500
100
0
1.3
2.6 a˜ nos
4
55
a˜ nos
(a) Ij1,2
3000
0
45
5.4 (b) Ij12 , Ij21
0 27
Serotipo 1 Serotipo 2
45
55
a˜ nos
Figura 4.4: Se˜ nales de salida correspondientes a los compartimentos de infecci´on y reinfecci´on en la poblaci´on infantil. Los par´ ametros utilizados en esta simulaci´on son: Nh = 1 × 106 , Nv = 4 × 105 , λ = 54,8, µj = 1/(62 · 365), µa = 1/(47 · 365), µv = 1/11, κ = 1, tr = 0, tir = 100, ts = 300, b = 0,8, pj = 0,1, pa = 0,2, pv = 0,5, α = 1/(5500), γ = 1/10, φ = 1, q = 0,8. 28
30000
Serotipo 1 Serotipo 2
Adultos infectados
4000
15000 2000
0
0
1.3
2.6 a˜ nos
0 27
5.4
4
Adultos reinfectados
a˜ nos
(a) Ia1,2
20000
55
45
Serotipo 1 Serotipo 2
4000
15000
10000
2000
5000
0
0
1.3
4
2.6 a˜ nos
0 27
5.4
45
55
a˜ nos
(b) Ia12 , Ia21
Figura 4.5: Se˜ nales de salida correspondientes a los compartimentos de infecci´on y reinfecci´on en adultos. Los par´ ametros utilizados en esta simulaci´on son: Nh = 1 × 106 , Nv = 4 × 105 , λ = 54,8, µj = 1/(62 · 365), µa = 1/(47 · 365), µv = 1/11, κ = 1, tr = 0, tir = 100, ts = 300, b = 0,8, pj = 0,1, pa = 0,2, pv = 0,5, α = 1/(5500), γ = 1/10, φ = 1, q = 0,8.
Poblaci´on susceptible
×105 6
J´ ovenes Adultos
5 4 3 2 1 0
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1 D´ıas
1.2
1.4
1.6
1.8
2 ×104
Figura 4.6: Se˜ nales de salida correspondientes a los compartimentos de la poblaci´on infantil y adulta susceptible a ambos serotipos del virus. 29
×104 9
Recuperados serotipo 1 Recuperados serotipo 2 Recuperados de ambos serotipos
J´ ovenes recuperados
8 7 6 5 4 3 2 1 0
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.2
1
1.6
1.4
1.8
2 ×104
D´ıas
×105 3.5
Adultos recuperados
3 2.5 2 1.5 1 0.5 0
1
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
D´ıas
1.7
1.8
1.9
2
2.1 ×104
Figura 4.7: Se˜ nales de salida correspondientes a los compartimentos de j´ovenes y adultos recuperados. Los par´ametros utilizados en esta simulaci´on son: Nh = 1 × 106 , Nv = 4 × 105 , λ = 54,8, µj = 1/(62 · 365), µa = 1/(47 · 365), µv = 1/11, κ = 1, tr = 0, tir = 100, ts = 300, b = 0,8, pj = 0,1, pa = 0,2, pv = 0,5, α = 1/(5500), γ = 1/10, φ = 1, q = 0,8.
30
Mosquitos susceptibles
Mosquitos susceptibles
×105 4 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
D´ıas
×104 6
Serotipo 1 Serotipo 2
5 Mosquitos infectados
2 ×104
4 3 2 1 0 -1
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1 D`Ias
1.2
1.4
1.6
1.8
2 ×104
Figura 4.8: Se˜ nales de salida correspondientes a los compartimentos de susceptible, infectado por el serotipo 1 o 2, de la poblaci´ on del vector. Los par´ametros utilizados en esta simulaci´on son: Nh = 1 × 106 , Nv = 4 × 105 , λ = 54,8, µj = 1/(62 · 365), µa = 1/(47 · 365), µv = 1/11, κ = 1, tr = 0, tir = 100, ts = 300, b = 0,8, pj = 0,1, pa = 0,2, pv = 0,5, α = 1/(5500), γ = 1/10, φ = 1, q = 0,8.
31
Invasi´ on del segundo serotipo En las simulaciones anteriores, la invasi´ on del segundo serotipo se realiz´o despu´es de 300 d´ıas de la del primero. Este retardo en la introducci´ on modifica el periodo interepid´emico, adem´as de la magnitud de los brotes posteriores producidos por este serotipo. En la figura 4.9 se encuentran los resultados de la simulaci´ on con un cambio en el retardo en la invasi´on del segundo serotipo a 1000 d´ıas. Se puede ver como el primer brote producido por el segundo serotipo tiene un pico mayor a los 4000 infectados, mientras que para el caso de retardo de 300 d´ıas, se obtuvo un pico de menos de 4000 infectados. Tambi´en es posible ver que el u ´ ltimo brote se produce 20000 d´ıas despu´es de la introducci´on del primer serotipo, mientras que en el primer caso este pico se produjo antes de los 20000 d´ıas. Los cambios que se produzcan en este par´ametro pueden presentar variaciones en el periodo de los brotes. Estas invasiones de los serotipos 1 y 2 se realizan al principio de la epidemia. De tal manera en los casos reales se supone que ya se ha pasado por este escenario y que la epidemia se encuentra en una situaci´ on m´ as adelante de la invasi´on de los serotipos.
6000
3000
Serotipo 1 Serotipo 2
5000 J´ ovenes infectados
serotipo 2 2000
4000 3000 2000
1000
1000 0
0
1.3
2.6
4
5.4
0 27
A˜ nos
A˜ nos 2500
6000 5000 J´ovenes infectados
55
45
Serotipo 1 Serotipo 2
2000
4000 1500 3000 1000 2000
serotipo 2 500
1000 0
0
1.3
2.6
4
5.4
A˜ nos
0
1
1.2
1.4
1.6 A˜ nos
1.8
2 ×104
Figura 4.9: Comparaci´ on entre los j´ ovenes infectados de dos simulaciones con variaci´on en el desfase de la invasi´ on del segundo serotipo del virus. En la primera simulaci´on este tiempo es de 300 d´ıas; mientras que en la segunda, es de 1000 d´ıas 32
Efectos clim´ aticos Como se mencion´ o anteriormente, la funci´on δ(t) es un pulso que representa la variaci´on en la tasa de nacimiento de los mosquitos debido al aumento de lluvias. Es posible variar tanto la magnitud como el tiempo en el que se produce este pulso. En la figura 4.10 se ve como al incluir esta funci´on para aumentar la tasa de nacimiento del vector µv , se produce un aumento de casos, mucho mayor a lo esperado; incluso similar al primer brote de este serotipo. De la misma manera se produce un aumento en las reinfecciones. Note que la din´ amica de infecci´on, antes del pulso, era decreciente en cada brote, y en el instante en el que se produce el cambio en δ, la cantidad de casos de infecci´on por el serotipo 1, aumentan casi al mismo tama˜ no que el primer brote del virus.
6000
Serotipo 1 Serotipo 2
J´ ovenes infectados
5000
5500 5000 4500 4000
4000
3500 3000
3000
2500 2000
2000
1500 1000
1000
500 0
0
500
1000
1500
2000
0
1
1.2
1.4
D´ıas
J´ ovenes reinfectados
3000
Serotipo 1 Serotipo 2
2000
400
1500
300
1000
200
500
100
500
1000
2 ×104
1.8
2 ×104
600 500
0
1.8
D´ıas
2500
0
1.6
1500
2000
0
1
1.2
1.4
D´ıas
1.6 D´ıas
δ(t) 1.5 1 17.0
17.1 ×103
Figura 4.10: Variaci´ on de la tasa de nacimiento del Aedes aegypti para representar fuertes temporadas invernales. tr = 1700, tir = 100, κ = 1,5. 33
Cambios en la condici´ on inicial Dado que el modelo es un sistema no lineal, puede tener varios puntos de equilibrio o ciclos l´ımite. Entonces, la respuesta del modelo depende de las condiciones iniciales de las variables para visualizar los efectos que tienen las condiciones iniciales en el modelo, se decidi´o realizar variaciones en estos valores de las variables. En la figura 4.11 se ve la diferencia en el comportamiento del modelo al realizar cambios en las condiciones inciales. En la figura 4.11a las condiciones iniciales corresponden a una poblaci´on que se ha infectado previamente. Por lo tanto, una proporci´on de la poblaci´ on tiene inmunidad frente a alguno de los dos virus, o frente a ambos. En la figura 4.11b, la poblaci´on es completamente susceptible a cualquiera de los dos serotipos del virus. Se puede apreciar que el periodo de los brotes es menor cuando la poblaci´ on ha enfrentado el virus en alg´ un momento que cuando es enteramente susceptible.
6000
Serotipo 1 Serotipo 2
J´ ovenes infectados
5000 4000 3000 2000 1000 0
0
0.2
0.4
0.6
1
0.8
1.2
1.4
1.6
1.8
2 ×104
(a)
Serotipo 1 Serotipo 2
J´ ovenes infectados
5000 4000 3000 2000 1000 0
0
0.2
0.4
0.6
1
0.8
D´ıas
1.2
1.4
1.6
1.8
2 ×104
(b)
Figura 4.11: Cambio en las se˜ nales de j´ ovenes infectados de acuerdo con cambios en las condiciones iniciales, la figura a corresponde a condiciones iniciales de una poblaci´on con antecedentes de epidemias de dengue de ambos serotipos, por lo que hay individuos inmunes a ambos serotipos; la figura b corresponde a condiciones iniciales de una poblaci´on completamente susceptible a cualquiera de los dos serotipos del virus 34
4.3
Resumen
En este cap´ıtulo, se incluy´ o la formulaci´on matem´atica del modelo matem´atico. Se realiz´o un an´alisis cualitativo de su comportamiento, como el efecto que produce la variaci´on del tiempo de introducci´on del segundo serotipo. Tambi´en, se vio la respuesta del modelo frente a aumentos en las lluvias. Anal´ıticamente, se hall´ o la expresi´ on para el n´ umero b´asico de reproducci´on, que es un umbral para la posible expansi´ on de la epidemia o de su erradicaci´on.
35
Cap´ıtulo 5
Sintonizaci´ on del modelo con los reportes oficiales de casos en Colombia El modelo matem´ atico del dengue puede servir como herramienta de decisi´on para prevenir posibles brotes del virus o evaluar las diferentes pol´ıticas de vacunaci´on. En este caso, se puede utilizar para evaluar a un futuro la magnitud de la epidemia en Colombia. Sin embargo, para que sea u ´til el modelo, es necesario que represente adecuadamente los casos hist´oricos del virus en el pa´ıs. Para esto se utilizaron los reportes oficiales de casos producidos por el Instituto Nacional de Salud (INS). A partir de los cuales, se sintoniz´ o el modelo para representar adecuadamente los casos hist´oricos observados en el pa´ıs. Se utiliz´ o una t´ecnica de estimaci´on de par´ametros para minimizar la diferencia entre las series de tiempo y la curva de salida del modelo te´orico. No obstante, debido a que es necesario tener valores iniciales de los par´ ametros para iniciar el algoritmo de estimaci´on, se realiz´o la exploraci´on de diferentes opciones para estos valores, teniendo en cuenta algunas suposiciones necesarias. En este cap´ıtulo se encuentran los reportes oficiales del INS para ajustar el modelo matem´atico, las consideraciones necesarias para el algoritmo de estimaci´on, la respuesta del modelo sintonizado y, finalmente, el an´ alisis de sensibilidad del modelo frente a variaciones en los par´ametros.
5.1
Reportes oficiales de casos
La entidad responsable de realizar vigilancia epidemiol´ogica en Colombia es el Instituto Nacional de Salud (INS)1 , a trav´es del Sistema Nacional de Vigilancia en Salud P´ ublica (SIVIGILA). Un resumen de estos reportes se puede conseguir a trav´es de la internet, donde se encuentra el acumulado semanal de casos de Dengue y Dengue Grave. Para este trabajo obtuvimos las series de datos desde 1995 para los casos de Dengue y desde 1997 para los casos de Dengue Grave. Hasta el a˜ no 2006 los datos u ´nicamente se componen del reporte semanal de casos. Los datos disponibles para los a˜ nos 2007 al 2011 contienen informaci´on m´as detallada como: la edad del paciente, el sexo, la gravedad del caso, lugar de residencia, el departamento que notifica el caso, el municipio que reporta el caso, entre otras. Algunos de estos datos permiten realizar consideraciones necesarias para el ajuste del modelo a los datos. La edad del paciente permite hacer una separaci´on de casos entre j´ovenes y adultos, obteniendo un estimado de esta proporci´ on en la estratificaci´on del modelo. Por otro lado, para clasificar los datos de acuerdo con la regi´ on geogr´ afica donde ocurri´o el contagio, utilizamos la clasificaci´on por departamento y municipio que notifica, debido a que el lugar de notificaci´on est´a m´ as cerca a representar el lugar donde ocurri´ o el caso que el lugar de residencia. Suponemos esto, ya que hay diferentes regiones en Colombia, donde la transmisi´ on no tiene las mismas caracter´ısticas y consideramos que existen situaciones donde las personas se contagian viajando a lugares de alta probabilidad de transmisi´on y all´ı es donde reporta la ocurrencia. En las figuras 5.1 y 5.2, se pueden ver los reportes semanales para los casos de Dengue y Dengue Grave, respectivamente. Anteriormente se mencion´o que los casos de Dengue Grave se producen, 1 www.ins.gov.co
37
5000
Casos de Dengue semanales
4000
3000
2000
1000
1997
1999
2001
2003
2005
2007
2009
2011
A˜ nos
Casos de Dengue Grave semanales
Figura 5.1: Reportes semanales del INS referentes a casos de Dengue
300
200
100
1997
1999
2001
2003
2005
2007
2009
2011
A˜ nos Figura 5.2: Reportes semanales del INS referentes a casos de Dengue Grave
generalmente, en las segundas infecciones. Note que la magnitud de estos brotes, comparados con los de Dengue, es casi diez veces menor. Tambi´en, en t´erminos generales, la tendencia del virus en el pa´ıs en estos a˜ nos ha sido end´emica con brotes peri´odicos. En el caso del Dengue, se observa un periodo entre cada brote aparentemente de cuatro a˜ nos; sin embargo, hay dos anotaciones: en el 2006 no se 38
×104 140 130 120
Casos de Dengue
110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
A˜ nos Figura 5.3: Acumulados de casos de Dengue seg´ un reportes del INS
alcanz´o a producir ning´ un brote, mientras que el brote del 2010 tuvo una magnitud mucho mayor que los dem´as brotes registrados en estos a˜ nos. Los casos de Dengue Grave muestran un periodo de cuatro a˜ nos, el brote registrado en el 2010 no tiene una diferencia significativa respecto a los otros brotes; a diferencia de los reportes de Dengue. En las figuras 5.3 y 5.4 se encuentran los acumulados de casos por a˜ no de Dengue y Dengue Grave. En el caso de Dengue se ve que la magnitud de los casos en el 2010 es casi el doble de los otros brotes registrados. Mientras que los acumulados de casos de Dengue Grave muestran mayor homogeneidad. Esta diferencia tan significativa sugiere una condici´on externa que se present´o en el 2010. Por ejemplo, la funci´on δ(t), que se mencion´ o en el cap´ıtulo anterior, puede reflejar el efecto que produjo estos datos.
39
Casos de Dengue Grave
6000 5000 4000 3000 2000 1000 1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010
A˜ nos Figura 5.4: Acumulados de casos de Dengue Grave seg´ un reportes del INS
Porcentaje de la poblaci´ on total
20
2007 2008 2009 2010 2011
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Edad
Figura 5.5: Distribuci´ on de frecuencias de casos de Dengue por edades seg´ un reportes del INS
Como se mencion´ o anteriormente, los datos reportados en el periodo comprendido entre el 2007 y el 2011 tienen informaci´ on m´ as detallada que el resto de los datos disponibles para este estudio. Analizando esta informaci´ on, se realiz´ o un histograma por rangos de edad hasta los 60 a˜ nos, como se ve en la figura 5.5. De acuerdo con ´esta, la mayor concentraci´on de casos se presenta en los tres primeros grupos de edad: 5, 10 y hasta 15 a˜ nos. En los rangos de edad mayores, se encuentra una tendencia de disminuci´ on de casos. El modelo matem´ atico se encuentra estratificado por edad. Entonces, utilizando estos datos, se defini´o el par´ ametro α, que relaciona el paso de individuos de un grupo al otro. De acuerdo con la agrupaci´on experimental de casos por grupos de edad, en el modelo, la poblaci´on infantil se consider´o de 0 a 15 a˜ nos y la poblaci´ on de adultos de 16 a 62, ya que hay pocos casos despu´es de esta edad. 40
5.2
Distribuci´ on geogr´ afica de los casos
Distribuci´ on de casos por departamentos Es necesario determinar algunas caracter´ısticas de la distribuci´on de los casos al interior del pa´ıs, puesto que esta informaci´ on se incluir´a en el modelo para encontrar la poblaci´on que participa en la din´amica de transmisi´ on del virus. La incidencia del dengue en el pa´ıs var´ıan de acuerdo con el departamento, es decir, se encuentran departamentos con alta, media o baja incidencia del virus. Con miras a utilizar el modelo matem´ atico formulado en el cap´ıtulo anterior para representar la din´amica en el pa´ıs, es necesario establecer regiones en donde la poblaci´on se encuentre en riesgo de contraer la enfermedad a causa del virus. Debido a que en el a˜ no 2010 se present´ o el mayor reporte de casos de los datos aqu´ı presentados, los an´ alisis se enfocar´an en este. En la figura 5.6 se encuentra la distribuci´on de frecuencias de los casos de Dengue por departamento en el a˜ no 2010, de acuerdo con los reportes del INS. Este histograma permite observar cu´ales son los departamentos que m´ as aportaron casos al total del pa´ıs; consideramos que los departamentos m´as importantes son aquellos que contribuyen en orden descendente al 90 % de la totalidad de casos reportados. En este orden de ideas, los departamentos con menos importancia en la din´amica del virus, corresponden al 10 % restante. Estos son: Boyac´a, Caldas, Putumayo, Cauca, Cartagena, Santa Marta, Caquet´ a, Guajira, Bolivar, Guaviare, Nari˜ no, C´ordoba, Vichada, Magdalena, Choc´o, Guain´ıa, Vaup´es, Amazonas y San Andr´es. Agregado a lo anterior, es posible ver departamentos en los que no se reportan casos significativos para el total del pa´ıs. Hay que tener en cuenta que no todos los departamentos tienen la misma poblaci´on, por lo que este histograma no demuestra por completo la realidad de la situaci´on del virus en cada departamento. As´ı que, a partir de los mismos datos reportados en el 2010, se realiz´o el histograma de la figura 5.7, en el que se observa la incidencia del dengue en cada departamento en proporci´on con el tama˜ no de su poblaci´on. En este es posible ver que departamentos que reportan un n´ umero alto de casos, en proporci´ on con su poblaci´on total no son significativos, como es el caso de Cundinamarca. En consecuencia, es posible deducir que en departamentos como Cundinamarca o Antioquia hay regiones peque˜ nas en las que el virus se reproduce con agilidad, plasm´andolo en los reportes de casos, mientras que hay grandes regiones en las que no se hay actividad del virus. Se ve que el departamento de Quind´ıo es el que mayor incidencia del virus tuvo (1.9 % de la poblaci´on del departamento), en comparaci´ on con su poblaci´on. Con la intenci´on de conocer los departamentos que mayor incidencia tienen, definimos un umbral del 10 % por debajo de la incidencia del Quind´ıo, es decir, los departamentos que tengan una incidencia menor al 0.19 % son los que tienen muy baja actividad del virus. Estos son: Caldas, Cundinamarca, Boyac´a, Cartagena, Cauca, Guajira, Choc´o, Bolivar, Amazonas, Magdalena, San Andr´es, Bogot´a, Nari˜ no y C´ ordoba.
Distribuci´ on dentro de cada departamento Como se vio en el apartado anterior, hay departamentos que reportan una gran cantidad de casos y aun as´ı, en proporci´ on con su poblaci´on la incidencia del virus no es alta. Esto quiere decir que, inclusive dentro de cada departamento, la distribuci´on del virus es diferente para cada municipio que compone un departamento. Por esta raz´on, se tomaron cinco departamentos que representan diferentes regiones del pa´ıs con caracter´ısticas diversas en la transmisi´on del virus. Estas regiones son: la llanura, la costa, el valle y la zona monta˜ nosa. Valle del Cauca En el caso del departamento del Valle del Cauca, se ve en la figura 5.8, que el municipio que m´as casos aporta es la ciudad de Cali, mientras que la cumbre aporta menos del 1 % de los casos. Consideramos que los municipios m´ as importantes, desde este punto de vista, son los que en orden descendente alcanzan el 90 % de los casos totales; los municipios que aportan el otro 10 % no participan fuertemente en la din´ amica de transmisi´ on del virus. Por otro lado, la incidencia del virus es mayor en el municipio de Argelia. Mientras que La cumbre, es el que menor incidencia presenta, como se observa en la figura 5.9. Desde esta perspectiva, los 41
municipios importantes en la transmisi´ on del virus son los que presentan una incidencia mayor al 0.142, que es el 10 % de la mayor incidencia en los municipios del departamento.
C´ ordoba
Number of D.F. cases (in thousands) A nt Sa io nt qu an ia R Vder isa a r ll To ald e N Q li a or ui m te n a Sa H d´ıo n u C un tan ila di Mde na r m eta a A rc ra a C uca B ar B es ra og ar n o C qu ta´ as ill A an a tl´a a nt re Su ico B c Pu Coyare tu al ca´ m da a C C uys Sa ar au o nt tag ca a en C ma a aq r G ueta ua t´a B j G oli ira ua va v r N ia C ar re ´or in˜ M Vi dobo ag ch a daad l a C ena G ho ua c´o A Va in´ı Sama up´ea n zon s an a dr s ´es
Tomamos los mismos indicadores que en el caso del departamento del Valle del Cauca. Se ve que los municipios que m´ as contribuyen a los reportes de casos de Dengue, son pocos en comparaci´on con los que conforman al departamento de C´ordoba. En la figura 5.10 se ve el histograma respecto a casos en proporci´ on a la poblaci´ on de cada municipio. En la figura 5.11 se encuentra el histograma correspondiente a los casos que cada municipio aporta al reporte total de casos en el departamento.
18 16 14 12 10 8 6 4 2
2.0 1.5 1.0 0.5
Q
ui n R Ara d´ıo isa u r ca Sa Halda nt ui V and la ic e N h or C To ad r te a li a sa sa ma nt na an re d PuGu Me er tu av ta m ia G aurye ua o in Va ´ıa C lle A Vaesa nt up r io ´e B ar qu s Sa ranSu ia nt qucre a il C ma la a A qurta tl´a et C un n ´a di Ca tic na ld o m a C Boarc s ar y a ta ac g a´ C en G au a ua ca C jira h A Bo oc m M a liv ´o a z a Sa gdaonar n le s a n Bndr a og ´e N os C ar ta´ ´or in˜ do o ba
Porcentaje de casos/poblaci´ on
Figura 5.6: Casos reportados de Dengue por departamento seg´ un reportes del INS para el a˜ no 2010
Figura 5.7: Porcentaje de casos reportados de Dengue respecto a la poblaci´on de cada departamento, seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 42
Meta Comparado con los anteriores departamentos, el Meta muestra mayor uniformidad en los casos reportados por municipio, lo que representa una distribuci´on m´as uniforme del virus en el departamento, como se ve en las figuras 5.12 y 5.13. Esto puede atribuirse a la homogeneidad de las caracter´ısticas medioambientales y socioecon´ omicas del departamento. Esta situaci´on no sucede, por ejemplo, en el departamento de Antioquia, el cual contempla municipios ubicados desde las zonas monta˜ nosas hasta el nivel del mar. Cundinamarca El departamento de Cundinamarca est´a conformado por 115 municipios (sin Bogot´a). De los casos reportados en el 2010, el 50 % los aporta cuatro municipios que son: Girardot, Fusagasug´a, Villeta y Nilo, como se ve en las figuras 5.14, 5.15. Adem´as, el 90 % de los casos los aportan 21 municipios de los 115 que pertenecen al departamento. Esto se debe a que en Cundinamarca hay municipios que se encuentran a m´ as de 1200 m de altura, por lo que el Aedes aegypti no sobrevive f´acilmente en estas regiones, de tal manera que el departamento de Cundinamarca presenta una situaci´on del virus heterog´enea. Antioquia En Antioquia hay una gran cantidad de municipios, 125, y como se puede ver en las figuras 5.16 y 5.17, solo siete municipios aportan el 90 % de los casos totales reportados en el departamento, en el 2010.
90 80 70 60 50 40 30 20 10 C C ar a l P tag i al o m i B ra u T ca u R Yu lua ol m da b L n o a il B un l o ue na Se io´n v v C en ill an t a de ur a F lar lo ia ri Z da a B rza ol l D iva a r R gu Ja iof a m r´ıo A un rg d´ı el i T a C Pr or ai ad o ce e d o ra Y ni ot a o V co L Gi ij´e a ne s vi b c r T tor a ru i a j Sa A i l l o n lca B A p l´a u n e A ga da dro ns l a l u er gr c´ı m an a an d e O ue E ba vo l n ce d G rri o u t V ac o e a R rsa ri es ll E tr es l ep ´ag o ui U la E ll l oa c C air E alimo L ld a o a cu v m io br e
Porcentaje de casos/total dpto
Los reportes de casos por municipio, dentro de cada uno de estos cinco departamentos, muestran que el virus no est´ a distribuido homog´eneamente dentro de cada regi´on; por el contrario, los reportes de casos se deben a una cantidad peque˜ na de municipios, en comparaci´on con el tama˜ no de cada departamento. Se puede deducir que en estos municipios es donde el virus se concentra y, por tanto, conforma la poblaci´ on del pa´ıs que se encuentra en riesgo de contagiarse por el virus del dengue.
Figura 5.8: Porcentaje de casos de Dengue reportados en el Valle del Cauca por municipio respecto a la totalidad de casos reportados en el departamento; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010 43
A .
P
So s ue tav bl en t o P nu o ue rt Ti evo e P o u e l i rra rt b e l ta r o es tad co or n M di d on o te r M Sh ´ıa on ag u te li n ba n C o hi n L o o V ri c al a en ci L os Ce a co´ ret rd e P oba u s P l a ri s ne i m ta a C ri c an a al e T te Sa uc n hi C n ar l C os h C im i´e A na y a ga ap el d B e ue or na o vi s L Co ta a to ap r ar ra ta d M a o M mi Sn S on l a it . B n a os . de nte S n l v ro i . J. ent Sa de o n u P re el ay o
S.
Porcentaje de casos/poblaci´ on ol rge da l i a B ni l ol lo R iva C iof r ar r´ı ta o g L Bu o a un ga io´ T n Se or vi o V lla D ij´e ag s ua L Y Ca a ot li vi o ct co o Z ri a a Y rza u l F mb lo o P C a ri d an lm a de i r a T lar ru i a O jil Sa b l o n an P d G ed o A i n ro nd eb al ra u T c´ıa u A Ca A lu ns i lc a´ c B erm ed al´a ug o al an nia ag ue ra vo P nd r V ad e er er Ja sal a m le un s U d G ll ´ı B u o U El ac a en ´a ar av gu i i E ent la l u c r R err a et it o E rep l ca o C ir E al o L l d im a o a cu v m io br e
R
A
Porcentaje de casos / poblaci´ on 1.5
1.0
0.5
Figura 5.9: Porcentaje de casos reportados de Dengue respecto a la poblaci´on de cada municipio del Valle del Cauca; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010
0.12
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
Figura 5.10: Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de C´ ordoba por cada municipio respecto a la poblaci´ on de cada municipio; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010
44
an ca
S.
P
de
A
up ue c ia rt ac o ´ıa C L s . ´op de V G ez ua il la vi roa ce re nci s o M tre C as ap p o ti l l i ri p a la ´an E nue l ca va st G illo ua L ma ej l E an´ı l do as r S. Cu ad J. m o a d P e a ral ue r rt am o a´ C lle Fu ab ra en uy s ar te P de o ue rt G or ra o o C na on d co a C rd i vi u st ba a ah rr er al P u e mo s r S a to a n ri c m o ar P ue Me t´ın rt se o ta S a Ga s n it ju ´an an it L o a ur E l i L ca b e a l m var ac io ar en a
B ar r
Porcentaje de casos/poblacion A
M on t T er´ . i de er ıa ra s P ot lt ue av a bl en o t N o u Sa ev ha o P ue gu rt n L o li or b ic e M a r on ta te d o r li P ba ue n rt o Ce o es re co te nd id o P la Ch ne in u ´ ta V ri c al a en C c i´e na Ay i a ga ap e L os de l co´ or rd o ob T as uc C h´ı an n a P le u r te Sa ´ıs n im a B Ca u e rl na os vi s C ta hi m L Co a a t ap or ar ra ta d M a om M on il S it S. an B an os . de ter S. r l Jo vi o s´e ent Sa de o n ur p e el ay o S.
Porcentaje de casos/total dpto 100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Figura 5.11: Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de C´ ordoba por cada municipio respecto a la totalidad de casos reportados en el departamento; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010
2
1
Figura 5.12: Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de Meta por cada municipio respecto a la poblaci´ on de cada municipio; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010
45
il
la vi ce nc P ue Ac i o rt ac o ´ıa L s ´o G pe z ra M n ap ad a ir i C p´a um n B ar ra re ara nc st l re SC a de p o . C d up as e ti G ´ıa ll a ua V la roa is ta nu he ev rm a G osa P ua ue rt L e m a g o l C an´ on ıa co s E r P l c di a ue a rt sti S. o l J. L lo le ra Fu de en ar s te am Sa de a´ or n P ma o u e rt rt ´ın o el ri do co C rad ub o ar C P a b ral ue rt u y a o G ro ai M t´an es L eta L a s a m u ri ac b e E ar l en c Sa al a n var ju io an it o
V
Porcentaje de casos/total dpto 100 90
80
70
60
50
40
30
20
10
Figura 5.13: Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de Meta por cada municipio respecto a la totalidad de casos reportados en el departamento; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010
46
47
a lo aal aio tga´ o o a a di a z nni a s agaar ia a lipi nui ni aosile y api a´ teraayza ez´ıa a o oueue ra e o a a a a idc´a t´ara´ t´e´on jo tap opa´c´ara nrapa h´uı a aol al ane lapa´ a ata´ ata a inn˜aue ta o n a ia e a e lo oil´ecaue ata sasa iosa tapi laue t´era ezo´n c ua ´e c c nd z n i i u mo v ´a b d e sc i im n e q n in˜c´o m c mscmu anu a q sca u u b u iai aq a a c lmNilleet t elesgrdsou enseciotimandinlateru´aa imuaim isacehqaqale UadramunacThe dorja oqnu ibianz enCoSoncia jiue lb reru aocgnpuen˜rososue hnaci am D ipac i c ti uregipue rr haim ve lg an ti P r alaq ia im na h a vu u p a a r o ai e ai eataApetsqmijho ueup SatTaTaboirp Ubba uebrggoim pa l ncPm pa vyiaba cmo iragaeb´uıo VasaP e b eeal g cuaaditua Sailv U par usat VocaeQuibap oYa taicaanchaq tie C ip c renn FSo MaB opca Sap T ca Cosq Aabca hoCcul l Fu´q ahca Gra ac Uastiaq Ja az MNamIm enP P i t ye o r o d a ´ o a r u a M L h B d h a a r e u G Lgu . e V Qu Ca S Sbi ac SS Su l s at T n c Ra C C T T Ude Villa Z nfr F C a u h i ll Ce C u E E F Gc G u ue a JeG Na B to S S o T A G L a ´ C N B L N a Z M ua LE G i e d G G Gd a C An r C T q A F br C n t Fu a.r d n V G G J. V nte gu Su E e ue en PJ al L ach ue A S. Sa P Sa Sdae m Q e S. ab . d M ar y . A C V ua S. G
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
Figura 5.14: Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de Cundinamarca por cada municipio respecto a la poblaci´ on de cada municipio; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010
Porcentaje de casos/poblacion
48
Figura 5.15: Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de Cundinamarca por cada municipio respecto a la totalidad de casos reportados en el departamento; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010
a a iova´atsal iataha aco´ıaar aezganonapi diiospi ani aile caz´a za aira´´anay idho lite nui y a´enrauiraue coue t´aez ado t´enec´ac´a tarapo´najopa´´on´anrapa h´uı abaol alcane lapa´ adata´cata a ´ınn˜aue t´atan˜o´on a ia eca e lono i´ecaue cata´ sasa iosataipi laue ´e raezo´n otga´ tailosm g g l´ave e ira nD co imua im p i e n m r p r c u r ac m l e qegeq isaq on rramar baUjaa ji oueSo eencinz lb reru aocg uen˜ ososue haci amaheas viimunp eaq heanri c imec imsamputa quijaoq espa utuabauiria baaq agt a mac radsuilleNmaeol le atidbuevaVnioacaimseCahl aim cp c ied i O Cq TT n i A ba oC np r Fq c n G an c u taqu J z c a o a n a AetA e es h uu Sa T T bop Ub ber gop e u eadr Pea ap o g caui UqtuFutuaiquelcthi AdPa PauVbia laisacaaltanm a p i a p a c h ul l u´ a a r a a i A a A MN mm e P Pu y S imc SS t i u iar g V aa l ccat uayaaSil Soocr´ıo o SSasrbLatebM ic i o ru u ao´ ani o t n rn S B C os a ha O Q Ca Biip Ba M p d Y T T U e Villa Z a n LL E a Gu oc la dCe C ucE E F aGch GGu Gue s Lgu M NeNI V Q ca Sba s T R TAnJeLaGradF FrChChGquueBe G t A Su a a C Z C N M d C u A TVil r C Gd F G deuer . b . V Fu a en G g n an Su te an e l . S e P L D S u A J P ba m S. de S Q S. . ar ya de A C ua . S. G V
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Porcentaje de casos/total dpto
49
ı u¨´ıia taeogaaldi ouenol´ınaeul igsarsisllaa´n rabar´ıonaisob odollotuaiacicahi arovsiapa as o iasoib´ıesoliasbioco fozaitaliaressan˜alloresiagoi´on arlga ia iad´oeja codgoro ´ındoor´ıosiostesclinadogreicoba´naue teıas iane iaza aoralllaraql u´r´ıa lfilisra zaliairan˜oicnato tanaıosdaotadap ep e eadao´ndotan˜ochyi a oilcoiruoialosba´rogorioo´nrte c a Ygaeq ti el f L l e retr baei rbara m n edoq e a livero re ld imanarir nd crd rej unra u e ota e aaan c ma en ivra c islee rdce n os d le o riro a r raoroq en t´rdar ongo rr o nioria d ap otu nge ceit e an lirr´al l aauta nta niinuari e la en˜ r tq r raedin a s e aganneam a Sa m t e r b b ea a o o B rio neg o neg a a n t T it rao ub ri a amet c rbn eb N cu p rual m lda a c o n a i Ae e o ec oo b Jeu c r ic a o d a U ibri j r an mo os Ar lmri rm ro e ir p and a cion u r a NO P or eer au Pm u anfu i n d ItispbaM P n t a e T G ´ e l o e A e r R A nv ro e Ran a esop a ao ac lp o Y rnat VV B isS C C r B T asg E t T r BC a o t to auIt c an r a p L a Tio JCa demrb N ibig l e on v mnc rea v ab bej Ael g ABeB ua ama trGez r a uelip a u MN bl cu n Ce nDoan Sel i Bmon r C n Ya A VA Fr R Bp r C n Ca H Sa C Lh E d Ca n o FZ e MA A l ng n M . Gu G o U E F Man S Ta Sa B DrotpVa Y GA Je uede Sa . dSoa l s a d A A A mCa E om G HLa L d R R A C P. SSaDno C L t eC a M ue Co Sab an˜ ert S . a n l J t n P. ı n u S C P G C u en S. an E ig´ S. Sa Sa A de P Sa P S m V S. J. ar . C S
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Figura 5.16: Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de Antioquia por cada municipio respecto a la poblaci´on de cada municipio; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010
Porcentaje de casos/poblaci´ on
50
Figura 5.17: Porcentaje de casos de Dengue reportados en el departamento de Antioquia por cada municipio respecto a la totalidad de casos reportados en el departamento; seg´ un reportes del INS, para el a˜ no 2010
n ´ı o o a a a a o o a o r s s l a e a a s i a o o n a r s a ´o o a o a a a i s o l s o ´ı s a a o o a o o i o e s e s a i s a ´ı e o a a´ a o l a n a s a o a a o a e e o o a l ´ı a is a a a a o ´a o a a s o a a e e a a n o a o i a l o o a s a´ o o o e l´ıgu¨ d ll tellagan inrr´ıotrblgadaesifaearqu ibep ui aovl i ce tbra´aniivadqeuiadndaseigreciosaazcheraeismaroimribdacej noi d nfuljiicngoclrs aretaegr soivicolio it orrnd´ıenllrgabniedorarcni´o dit´ıaniric inilliscan˜qu ntedraozrraaqdur´ı alofitl ur nzeli iren˜tiecnt ntlinr´ıoldlataldupapnead eondat in˜eclhay n˜orictiqruirloabdirngariso´enrt t ot i i u r er e a r e etlaigaBeanterm i a r a b nt e d ua al a b e b ear L Yg aome p ol ino rt o cn n rbaerg car u nenitiora taor iuetb eua ecTa Nolb old ra edamAnuaarebala r eic b cop or a do e orin c ntro ceolUragjori n mop s Arg lmic rm nu d I ´a r s o´ g eg r t U ma i e c re Jibaranon vi T arb e b ja Ael go A e r ua amartore izr Praadnaualipcin unurMNa NO Plo Ruer C u PomntuSal f n e M l p s A a Y uo e a J l e e v b esA caro B ar TS C amR a´r P aC r b c n deanD a e B BBp r C n Ge Gu G ea a M Tn B D Sa S YSooHi B nAt p CaRi VB TV CalpYaCJi er Tas L Bhi T BE I N rtorbE . dVaCaemU G natnde ar Ce vCnoc onn M an A l e ng n LMFr m M En Saa pa FtoGir Z e F A o b ˜ e a n o A R a A H O S L u de Sa . So l s a d C rt mC E om G d C Co A A A V a R L L Co er a a . a u Snta . a n l J t n S P. MS .P D ´ı n S C u P C G S. an E ig ue Sa P Sade S me A Sa P S V S. J. ar . C S
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Porcentaje de casos/casos dpto
5.3
Consideraciones para el ajuste del modelo
Poblaci´ on efectiva en riesgo En el modelo se incluye un tama˜ no de poblaci´on (Nh ) que corresponde a las personas que se encuentran en riesgo de contraer la enfermedad. Esta poblaci´on no corresponde a la poblaci´on total del pa´ıs, ya que no todos viven en lugares donde exista un riesgo real de contagiarse por el virus. En Colombia en el 2010, la poblaci´ on era 45’509.584 de habitantes, seg´ un el DANE (Departamento Administrativo Nacional de Estad´ıstica). De estas personas no todos viv´ıan en regiones donde hay riesgo real de contagio. Adem´ as, la din´amica del virus es diferente para cada regi´on del pa´ıs, de tal manera que podemos encontrar regiones de alta y baja incidencia. Adicionalmente, es importante notar que hay personas que se contagian por el virus en lugares diferentes a los de residencia, lo que dificulta obtener un valor preciso de la poblaci´on en riesgo. Para estimar la poblaci´ on efectiva, usamos tres m´etodos, cada uno de estos basado en los siguientes tres argumentos: la supervivencia del Aedes aegypti por condiciones geogr´aficas, la incidencia en cada regi´on y condiciones socioecon´ omicas que influyen en la supervivencia del mosquito [39, 46]. Estas estimaciones se realizaron para el 2010, debido a que por su alta incidencia en Colombia, puede ser un reflejo confiable de la distribuci´ on del virus en las diferentes regiones del pa´ıs. M´ etodo 1: Respecto a los datos reportados. Primero, organizamos los 32 departamentos que reportan casos de Dengue, m´ as cuatro ciudades que reportan por separado: Bogot´a, Barranquilla, Santa Marta y Cartagena; como se observa en la figura 5.6. Hallamos los departamentos que suman el 90 % de los casos nacionales (33’079.688). Suponemos que los departamentos correspondientes al otro 10 % no son lugares de riesgo, entonces, los casos reportados ocurren por viajes a otras regiones. Ahora bien, en estos departamentos encontramos ciudades a m´as de 1200 msnm, como se muestra en la tabla 5.1. En estas ciudades no suele encontrarse el Aedes aegypti, por lo tanto consideramos que su poblaci´ on no contribuye a la poblaci´on efectiva en riesgo. De esta manera la poblaci´on en riesgo se reduce a 22’626.874. Incluso al interior de cada departamento existe una gran variedad en la transmisi´on del virus, dependiendo del municipio. Para hallar la cantidad de municipios que participan en la din´amica del dengue, analizamos el comportamiento de los municipios dentro de cinco departamentos pertenecientes a diferentes regiones de Colombia (Llanura, Valle, Monta˜ nas, Costa) y con caracter´ısticas diferentes en la din´amica de transmisi´ on del virus, estos son: Cundinamarca, Valle, Antioquia, Meta y C´ordoba. Tomamos los reportes de casos de cada municipio y encontramos aquellos que contribuyen al 90 % de los datos reportados en cada departamento. Sumamos las poblaciones correspondientes a estos municipios para los cinco departamentos y obtuvimos que un 64 % de la poblaci´on de estos departamentos se puede considerar en riesgo. Si aplicamos este razonamiento a todo el pa´ıs, el valor de la poblaci´on efectiva corresponder´ıa a 14’487.000. Finalmente, la supervivencia residencial del Aedes aegypti depende de las condiciones socioecon´omicas de los habitantes, en particular las condiciones ´optimas para la reproducci´on del mosquito se dan en residencias de personas que est´ an en condici´on de pobreza. Los reportes del DANE 2 indican que en el 2010, en el pa´ıs, dependiendo de la metodolog´ıa usada, el ´ındice de pobreza es el 50 % o el 62.5 % para los habitantes en zonas que no son de las cabeceras. De estos dos ´ındices, tomamos un valor correspondiente al promedio, es decir, 56 %. Con este ´ındice calculamos un estimado de la poblaci´on efectiva de 8’112.750. M´ etodo 2: Respecto a la poblaci´ on de cada regi´ on. En este m´etodo, organizamos los departamentos por casos reportados en proporci´on a la poblaci´on de cada uno. Tomamos como base el departamento con mayor incidencia (Quindio - 1.9 %), consideramos que los departamentos que presenten incidencia menor al 10 % de la mayor incidencia, es decir, menor a 0.19 %, no contribuyen en el tama˜ no de la poblaci´ on efectiva en riesgo. De esta manera obtuvimos un valor de poblaci´on correspondiente a 24’707.532. Si restamos la poblaci´on de las capitales a m´as de 1200 msnm de altura, obtenemos un valor de 21’618.500. Para obtener el valor correspondiente a los municipios de estos departamentos que est´an en riesgo, tomamos los mismos cinco departamentos que en el m´etodo 1 y restamos los municipios con incidencia 2 http://www.dane.gov.co/files/pobreza/SeminarioTecnico
51
DianaNova mar14 2012.pdf
M´ etodo 1
Poblaci´ on efectiva
Total de casos x dpto
45# 509,584
10 %
33# 079,688
90 % + de 1200 m
- de 1200 m
22# 626,874
Total casos reportados x municipio 10 %
14# 487,000
90 % ¿Pobreza? no s´ı 44 %
8# 112,750
56 %
Figura 5.18: Diagrama del m´etodo 1 para hallar la poblaci´on efectiva Ciudad Bogot´ a Medell´ın Tunja Manizales Popay´ an Pasto Pereira Armenia
Altitud (msnm) 2600 1479 2782 2160 1760 2527 1411 1551
Poblaci´on (2011) 7’467.804 2’368.282 174.561 390.084 268.036 417.484 459.667 290.482
Tabla 5.1: Ciudades capitales donde el Aedes aegypti no se encuentra con frecuencia
menor al 10 % del municipio con mayor incidencia. De esta manera observamos que el 65 % de la poblaci´on de los departamentos es la que se encuentra en municipios de riesgo, lo que nos da un valor a nivel nacional de 14’052.025. Siguiendo el mismo c´ alculo para las condiciones econ´omicas, presentado en el m´etodo anterior, llegamos a una poblaci´ on efectiva de 7’869.134. M´ etodo 3: Reporte del INS. El INS advirti´o a principios del 2012 que el 70 % de los casos reportados en el a˜ no se deben a 10 departamentos, como se aprecia en la tabla 5.2 [52]. La suma de estas poblaciones (para el 2010) es 19’673.456, pero la capital de Antioquia (Medell´ın) se encuentra a una altitud en la que no se espera encontrar el mosquito Aedes aegypti. Sin tener en cuenta esta ciudad, obtenemos un valor de 17’305.174, correspondiente al 70 % de la poblaci´on que se encuentra en departamentos con incidencia del virus del dengue. Suponiendo que podemos extrapolar este valor al 100 % tendr´ıamos un valor de 24’721.677 correspondiente la poblaci´ on que vive en departamentos en riesgo de dengue. A partir de este punto se utiliz´o el m´etodo 2 y se obtuvo una poblaci´on de 8’993.000. Finalmente, se utiliz´ o un valor de 8# 000,000, que es cercano al promedio de estos tres m´etodos. En la tabla 5.3, se encuentra un resumen de los valores obtenidos por los tres m´etodos, el promedio y el valor usado en el modelo.
52
M´ etodo 2
Poblaci´ on efectiva
¿mayor incidencia x dpto? Quind´ıo, 1.9 %
45# 509,584
< 10 % de Quind´ıo
> 10 % de Quind´ıo (> 0,19 %)
24# 707,532
- de 1200 m
21# 618,500
+ de 1200 m
mayor incidencia x municipio < 10 %
14# 052,025
> 10 % ¿Pobreza? no s´ı 44 %
7# 869,134
56 %
Figura 5.19: Diagrama del m´etodo 2 para hallar la poblaci´on efectiva
Departamento Huila Meta Valle Caquet´ a Tolima Norte de Santander Santander Antioquia Casanare C´ ordoba
Aporte ( %) a los datos nacionales 14 10 8 7 7 6 6 5 4 4
Poblaci´on (2011) 1’097.584 888.802 4’428.675 453.588 1’391.876 1’309.265 2’020.604 6’143.809 331.734 1’607.519
Tabla 5.2: Departamentos en los que recae el 70 % de los casos reportados en el 2012
M´etodos para la poblaci´on efectiva M´etodo 1 8# 112,750 M´etodo 2 7# 869,134 M´etodo 3 8# 993,000 Promedio 8# 324,961 Aproximaci´on a Nh 8# 000,000 Tabla 5.3: Resumen de los valores obtenidos por tres m´etodos para el c´alculo de la poblaci´on efectiva
53
Factores clim´ aticos C´omo se ve en los reportes del INS, figura 5.1, en el 2010 hubo un brote de magnitud completamente diferente a los brotes anteriores. Este aumento de casos se present´o en el mismo a˜ no en el que hubo una fuerte temporada invernal. Adem´ as, es posible un aumento en la poblaci´on de mosquitos al presentarse un incremento tan fuerte en las lluvias, que proporciona m´as criaderos y lugares de reproducci´on para el Aedes aegypti. La ocurrencia del brote sucede en un momento como este, por lo que se producen m´as mosquitos infectados que aumentan la probabilidad de contagio para los humanos. Debido a estos factores aditivos, incluimos una se˜ nal (como se mostr´o en el cap´ıtulo anterior) que aumenta la tasa de natalidad de los mosquitos en una temporada. Los par´ametros de esta se˜ nal var´ıan para representar la ocurrencia del pico de acuerdo a los datos oficiales de casos.
Subreporte en los datos Como es reconocido en la literatura, hay un grado de subreporte en los datos a causa de factores como las deficiencias en el sistema de vigilancia en salud p´ ublica, la levedad de los s´ıntomas en los casos de Dengue, entre otros [53]. Este subreporte es mayor para los casos de Dengue, debido a la levedad de sus s´ıntomas, mientras que los casos de Dengue Grave se reportan con mayor frecuencia por sus posibles complicaciones [53, 10]. Seg´ un Shepard en [53], en Colombia hay un subreporte general (Dengue y Dengue Grave) de nueve casos reales por uno reportado. Aunque para Colombia no especifica el valor del subreporte de Dengue Grave, en Brasil, por ejemplo, el subreporte de Dengue Grave es la mitad del de Dengue. Para obtener un ajuste adecuado del modelo con los datos, tomamos un valor inicial de 9 para Dengue y 4.5 para los casos de Dengue Grave como era sugerido en Brasil. Sin embargo, en el proceso de ajuste a los datos, obtuvimos mejores resultados con un valor de 7 por 1 en los casos de Dengue y de 3.3 por 1 para los datos correspondientes a Dengue Grave.
5.4
Estimaci´ on de par´ ametros
El problema de estimaci´ on de par´ ametros se reduce a encontrar los valores apropiados de los par´ametros de un modelo te´ orico, de tal forma que reproduzca la curva experimental de las variables de inter´es; en este caso la curva experimental corresponde a los reportes de Dengue y Dengue Grave. Para lograr esto, se busca minimizar la diferencia entre los valores de la funci´on y los datos experimentales en cada punto con variaciones en los par´ ametros de la funci´on, es decir: ) * F (θ) = f1 (t; θ)T , f2 (t; θ)T , . . . , fm (t; θ)T , θ ∈ Θ ⊆ Rr ) * T T Y = y1T , y2T , . . . , ym ∈ Rmn (5.1) ˆ θ = arg{m´ın +Y − F (θ)+p } θ
Siendo F la funci´ on te´ orica, dependiente del tiempo y de un conjunto de par´ ametros, θ . Las mediciones experimentales se representan a trav´es de Y . Para resolver este problema de estimaci´on en sistemas no lineales, es necesario un proceso iterativo que halle el m´ınimo de la funci´on. Existen diversos algoritmos de optimizaci´ on para solucionar este tipo de problemas. A continuaci´on se presentan algunos de ellos.
Algoritmos de optimizaci´ on Los diferentes algoritmos de optimizaci´on utilizan valores iniciales en los par´ametros, a partir de los cuales solucionan el problema de forma iterativa. En consecuencia, la convergencia del algoritmo depende de los valores iniciales de los par´ ametros que se usen. A continuaci´on se mencionan brevemente las caracter´ısticas de algunos algoritmos de optimizaci´on. Simplex – Nelder – Mead. Este algoritmo admite funciones no lineales sin restricciones. Para un vector x, de dimensi´ on n, el algoritmo usa un simplex de n + 1 puntos. Es necesario contar con valores iniciales del vector x(0), alrededor de los cuales se realiza el primer simplex, a˜ nadiendo 5 % de cada 54
componente de x(0). Se realizan modificaciones repetidas del simplex hasta conseguir el valor m´ınimo [54, 55]. M´etodo Trust-Region. Este algoritmo resuelve un problema de minimizaci´on sin restricciones de una funci´ on no lineal. Se utiliza una funci´on q(s) que se comporta como la funci´on f (x) en una regi´on de confianza N , alrededor del punto x. El valor m´ınimo se encuentra achicando la regi´on de confianza repetidamente [54, 56]. Levenberg-marquardt. Soluciona problemas de m´ınimos cuadrados, es decir, minimiza la funci´on f (x) producto de la suma de los cuadrados de los componentes del vector F (x). Este m´etodo, encuentra el m´ınimo a partir de la informaci´ on de las derivadas en cada punto. Se puede interpretar como una combinaci´ on del m´etodo de Gauss-Newton y el m´etodo steepest descent [54, 57]. R El proceso de estimaci´ on de par´ ametros se realiz´o utilizando el toolbox de Matlab! , Simbiology. Espec´ıficamente, se us´ o la funci´ on sbioparamestim, con la cual es posible realizar el ajuste a una o varias curvas simult´ aneamente mediante la estimaci´on de par´ametros. Para la optimizaci´on de la m´ınima diferencia entre las curvas experimentales y te´oricas, se utilizaron varios algoritmos; de estos, solo uno arroj´ o una respuesta apropiada, el algoritmo de optimizaci´on simplex-nelder-mead, mediante la instrucci´ on fminsearch.
Par´ ametros sintonizados El modelo cuenta con 18 par´ ametros, de los cuales se opt´o por sintonizar los siguientes nueve par´ametros: b, pj , pa , pv , γ, ts , k, q, φ. Debido a que los dem´as par´ametros, Nh , Nv , λ, µa , µj , µv , α, tir y ts , fueron escogidos de acuerdo con los criterios descritos en el cap´ıtulo 5. En cambio, no se tiene claridad acerca de los nueve par´ ametros que se incluyeron en la sintonizaci´on. Adem´as, estos se relacionan directamente con la transmisi´ on del virus entre humanos y mosquitos. Sus valores iniciales en el proceso de estimaci´ on se obtuvieron de la literatura [30, 28, 9, 19, 20] Como se mencion´ o anteriormente, es posible realizar el proceso de estimaci´on de par´ametros, mediante diferentes algoritmos de optimizaci´on. De los mencionados, solo un algoritmo obtuvo los par´ametros apropiados para reproducir adecuadamente la serie de datos de los reportes hist´oricos de Colombia. Como ejemplo, en las figuras 5.20 y 5.21 se encuentra la simulaci´on del modelo con el uso del algoritmo trust-region-reflective en el proceso de estimaci´on de par´ametros. Se puede ver claramente que no reproduce con fidelidad los datos experimentales. Especialmente, el pico del 2010 no se obtiene con este algoritmo. R El algoritmo simplex–nelder–mead, que se utiliz´o mediante la funci´on fminsearch de Matlab! , reprodujo con mayor veracidad los datos que los dem´as algoritmos. Los valores de los par´ametros,
Casos de Dengue
Modelo Datos
4000 3000 2000 1000
1999
2001
2003
2005
2007
A˜ nos
2009
2011
2013
2015
Figura 5.20: Ajuste del modelo a los reportes semanales del INS referentes a casos de Dengue, con el R algoritmo trust-region-reflective, mediante la funci´on lsqnonlin de Matlab! 55
Casos de Dengue Grave
Modelo 300
Datos
200 100
1999
2001
2003
2005
2007
A˜ nos
2009
2011
2013
2015
Figura 5.21: Ajuste del modelo a los reportes semanales del INS referentes a casos de Dengue Grave, R con el algoritmo trust-region-reflective, mediante la funci´on lsqnonlin de Matlab!
obtenidos por el proceso de sintonizaci´on, se encuentra en la tabla 5.4. Los valores estimados de los par´ametros se encuentran dentro del rango con sentido biol´ ogico y lo esperado de acuerdo con los valores reportados por Ellis et al. [58]. Con estos valores, la simulaci´on del modelo matem´atico reproduce los datos experimentales y permite la predicci´on de casos, tal como se observa en las curvas de las figuras 5.22 y 5.23. En la figura 5.22, se puede ver la curva correspondiente al ajuste de casos de Dengue. Aunque el modelo no logr´ o reproducir el comportamiento at´ıpico, s´ı reproduce con precisi´on el brote del 2010, cuya magnitud ha sido la m´ as importante en los reportes disponibles. En la tabla 5.5 se encuentran los casos acumulados anuales para estos a˜ nos, en ´esta se ve que los casos de Dengue en los ni˜ nos son mayores que los casos reportados por los mayores de 15 a˜ nos. En el caso del Dengue Grave, como se aprecia en la figura 5.23, el modelo reproduce la magnitud de los casos, aunque tampoco reproduce el brote del 2006, de la misma manera que la curva de Dengue. En la tabla 5.6 se puede ver que los acumulados de Dengue Grave para los siguientes a˜ nos tienen una magnitud con poca variaci´on de a˜ no a a˜ no. Agregado a lo anterior, las curvas muestran que despu´es del 2011 habr´a un brote del virus entre el 2013 y el 2014, con mayor impacto en los casos de Dengue que en los de Dengue Grave.
5000
Modelo Datos
Casos de Dengue
4000 3000 2000 1000
1999
2001
2003
2005
2007
2009
2011
2013
2015
A˜ nos Figura 5.22: Ajuste del modelo a los reportes semanales del INS referentes a casos de Dengue 56
Casos de Dengue Grave
Modelo 300
Datos
200
100
1999
2001
2003
2005
2007
2009
2011
2013
2015
A˜ nos Figura 5.23: Ajuste del modelo a los reportes semanales del INS referentes a casos de Dengue Grave
Seg´ un el modelo sintonizado, el valor del n´ umero b´asico de reproducci´on es R0 = 1,2556. Adicionalmente, se calcul´ o el valor del R0 con los valores de los par´ametros en la temporada de lluvias, en la cual aumenta el par´ ametro correspondiente a la tasa de nacimiento de los mosquitos. Bajo estas condiciones, el n´ umero b´ asico de reproducci´on es R0 = 1,495. Estos dos valores no son muy altos, comparados con valores hallados para otros pa´ıses, como el caso de Brasil en [59], donde se estimaron valores del n´ umero b´ asico de reproducci´on desde 3 hasta 11 en diferentes ciudades. Sin embargo, hay que tener en cuenta que este modelo representa la din´amica general del virus en el pa´ıs, por lo que este es un estimado general. Adicionalmente, este valor implica que el punto de equilibrio libre de la enfermedad es inestable, ya que R0 > 1, y que la tendencia de la epidemia es a expandirse. Por lo tanto, es necesario implementar estrategias de control que erradiquen o contengan la expansi´on de la enfermedad.
Par´ ametro Nh Nv λ µj µa µv κ tr tir ts b pj pa pv α γ φ q
Valor inicial 8 × 106 3,2 × 106 438 4,418 × 10−5 5,829 × 10−5 0,0909 1,05 9800 100 200 0,9 0,3 0,1 0,4 1,8182 × 10−4 0,1429 1 0,75
Valor estimado 1,4177 9663 0,766 0,33 0,104 0,3483 0.0949 1 0,9102
Tabla 5.4: Par´ametros estimados 57
A˜ no 2011 2012 2013 2014
Casos de Dengue J´ovenes Adultos 15819 12924 14252 10839 17187 13137 15633 12069
Total 28743 25091 30324 27702
Tabla 5.5: Predicciones de casos de Dengue desde el 2011 hasta el 2014
A˜ no 2011 2012 2013 2014
Casos de Dengue Grave J´ovenes Adultos Total 825 765 1590 891 712 1603 985 869 1854 803 795 1598
Tabla 5.6: Predicciones de casos de Dengue Grave desde el 2011 hasta el 2014
Sensibilidad de los par´ ametros estimados Ya que el resultado del proceso de estimaci´on de par´ametros depende de los valores iniciales de los par´ametros, es preciso realizar variaciones en estos, con el fin de evaluar la sensibilidad del modelo respecto a los par´ ametros estimados. Con este prop´osito, se realiz´o mil veces este proceso de estimaci´on de par´ametros, realizando variaciones aleatorias de manera simult´anea en las condiciones iniciales de los par´ametros en un rango de ± 20 %. En la figura 5.24, se encuentra la distribuci´on de frecuencias de los valores obtenidos para el par´ametro correspondiente a la tasa de picadura. El valor estimado con los valores iniciales nominales, se ve como la l´ınea roja punteada. Adem´as, se delimita la regi´on correspondiente a ± la desviaci´on est´andar, a partir de la media aritm´etica. De acuerdo con estos resultados, el valor estimado se encuentra en una regi´ on donde hay una alta concentraci´on de datos, dentro del rango de la desviaci´on est´andar. Esto indica, que aunque se hayan obtenido variaciones en los resultados de estimaci´on del par´ametro, el valor estimado nominalmente se encuentra en una regi´on de alta incidencia. De la misma manera, en la figura 5.25 y en 5.26, se ve la tendencia central de los valores estimados para la probabilidad de contagio j´ ovenes y adultos, pj y pa respectivamente. El valor estimado para la probabilidad de contagio de un mosquito se encuentra dentro del rango de la desviaci´on est´andar, aunque no es el valor central de los datos, como se ve en la figura 5.27. En la figura 5.28 se ve la distribuci´on de frecuencias de los valores del par´ametro correspondiente a la tasa de recuperaci´on, en donde se aprecia una distribuci´ on dispersa, lo que sugiere que el valor de este par´ametro es m´as sensible a las variaciones en los par´ ametros; sin embargo, el valor estimado inicialmente se encuentra dentro de la dispersi´ on est´ andar. El par´ametro que indica el tiempo en el que se produce variaci´on en la tasa de nacimiento de los mosquitos, ts , aparece con una tendencia central en la distribuci´on de frecuencias, como se ve en la figura 5.29. Los valores alejados de este punto no muestran altas incidencias. En cambio, la distribuci´on de los valores estimados para la tasa de nacimiento de los mosquitos, no es uniforme. Sin embargo, el valor estimado se encuentra cercano a la media aritm´etica, como se ve en la figura 5.30. Note que los valores negativos de esta gr´afica no tienen sentido biol´ogico, ya que µv debe ser mayor a 0. Finalmente, en la figura 5.31, se encuentra la distribuci´on de frecuencias correspondiente a los valores estimados del par´ ametro q, que indica la proporci´on de casos de Dengue que ocurren en las reinfecciones. Note que los valores de q mayores a 1, no tienen sentido f´ısico, en tanto que este par´ametro debe tener un valor dentro de 0 a 1. En el histograma, se aprecia que el valor se encuentra dentro del rango de la desviaci´ on est´ andar. .
58
0.6
220
|
1.0
200
0.766
Frecuencia
180 160 140 120 100 80 60 40 20
Valores estimados
Frecuencia
Figura 5.24: Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la tasa de picadura de un mosquito, b.
220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
0.22
0.40
|
0.33
Valores estimados Figura 5.25: Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la probabilidad de contagio de j´ ovenes, pj . 59
Frecuencia
0.06
0.12
|
0.1
200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
Valores estimados
Frecuencia
Figura 5.26: Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la probabilidad de contagio de adultos, pa .
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
0.27
|
0.49
0.348
Valores estimados Figura 5.27: Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la probabilidad de contagio de un vector, pv . 60
0.075
0.147
100
|
90 80
Frecuencia
70 60
0.0949
50 40 30 20 10
Valores estimados Figura 5.28: Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la tasa de recuperaci´ on, γ.
12,318
7366 700 600
|
9663
Frecuencia
500 400 300 200 100
Valores estimados Figura 5.29: Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de el tiempo de variaci´on de la tasa de nacimiento de los mosquitos, ts . 61
0.79
1.68
|
1.4147
280 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
1
Valores estimados
2
Frecuencia
Figura 5.30: Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la tasa de nacimiento de los mosquitos, µv .
420 400 380 360 340 320 300 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20
0.59
1.00
|
0.9102
1
Valores estimados Figura 5.31: Distribuci´ on de frecuencias de los valores estimados para el par´ametro de la proporci´on de casos de Dengue en las reinfecciones, q. 62
5.5
An´ alisis de sensibilidad del modelo
Se realiz´o un an´ alisis de sensibilidad para analizar el efecto en la respuesta del modelo de posibles variaciones en los par´ ametros. El m´etodo usado est´a descrito en [60]. En este, el modelo din´amico se define como: x˙ = f (t, x, λ)
(5.2)
Donde, x representa las variables del sistema y λ representa los par´ametros del mismo. La funci´on de sensibilidad asociada con este sistema proporciona informaci´on acerca de los efectos en las soluciones ´ del sistema seg´ un variaciones de los par´ametros. Esta se define como: S˙ = AS(t) + B + , + , ∂f (t, x, λ) ∂f (t, x, λ) A= , B= ∂x ∂λ
(5.3)
Integral en el tiempo de la sensibilidad
Debido a la complejidad que representa solucionar el sistema de ecuaciones no lineal y la funci´on de sensibilidad, se suelen utilizar m´etodos num´ericos en este procedimiento. En este caso, se soluR cion´o con el programa Matlab ! . Se integr´o la funci´on de sensibilidad para realizar comparaciones de la sensibilidad de cada poblaci´ on frente a variaciones cada par´ametro. Adem´as, para que los resultados sean comparables, el resultado de cada integral se normaliz´o respecto a cada poblaci´on. En la figura 5.32 se representan las integrales de la funci´on de sensibilidad para cada poblaci´on y par´ametro. En
60
40
20
0 Sj
Sa 1 Ij 2 Ij 1 Ia 2 I a j1 R j2 R a1 R a2 R 12 I j 21 I j 12 I a 21 Ia Rj Po bl Ra v ac S 1 io Iv 2 ne Iv
s
b
pj
pa
pv
φ
µv
α
µj
Nv µaNh
e ´m ra Pa
s tro
Figura 5.32: Sensibilidad del modelo frente a variaciones en los par´ametros 63
γ λ
20 15 10
Integral en el tiempo de la sensibilidad
Integral en el tiempo de la sensibilidad
esta se aprecia que, en general, la respuesta del sistema se ve mayormente afectada por los par´ametros α, µj , µa y λ, correspondientes a la tasa de crecimiento de ni˜ no a adulto, la tasa de muerte de los ni˜ nos y de adultos, y, por u ´ ltimo, la tasa de nacimiento de los humanos. El valor m´as grande, de la integral de la funci´ on de sensibilidad, se observa en las poblaciones de recuperados totales Rj y Ra , a causa de variaciones en los par´ ametros α, µj y µa . Sin embargo, estas poblaciones no son las de mayor inter´es, ya que las poblaciones de infectados son aquellas que son medibles y con las que se realiz´o la sintonizaci´on del modelo. Las poblaciones Ij1 , Ij2 , Ij12 , Ij21 constituyen los casos de Dengue y de Dengue Grave para los j´ovenes. Las gr´ aficas correspondientes a la sensibilidad de estas variables se dividi´o en dos grupos: 1. Los par´ ametros que est´ an relacionados con la renovaci´on de la poblaci´on, es decir, las tasas de nacimiento, muerte y de crecimiento. 2. El resto de los par´ametros, que son propios del contagio del virus, como la tasa de picadura, las probabilidades de contagio, etc. En la figura 5.33a se aprecia que los par´ametros correspondientes µj , α y λ son aquellos a los que las se˜ nales de infectados presentan mayor sensibilidad, particularmente, el estado de reinfecci´on a causa del serotipo 1. En contraste, la tasa de nacimiento de los mosquitos no produce un efecto considerable en la respuesta de estas se˜ nales. Por otro lado, en la figura 5.33a se observa que los par´ametros b, pj , pa , pv y φ afectan en mayor
5 0 Ij1 Ij2 Po bl ac
Ij12 Ij21
ion es
µv
α
µj a´ Par
µa ro met
0.4
0.2
0
λ
γ Ij1
Ij2 Ij12 Ij21
Po bl ac
s
ion es
pj
pa
pv a´ Par
b
φ ro met
Nh
Nv
s
(b) Par´ ametros no relacionados con la renovaci´ on de las poblaciones
(a) Par´ ametros relacionados con la renovaci´ on de las poblaciones
20 15 10
Integral en el tiempo de la sensibilidad
Integral en el tiempo de la sensibilidad
Figura 5.33: Sensibilidad de las variables correspondientes a los estados de infecci´on en los j´ovenes
5 0 Ia1
Ia2 Ia12 Ia21
Po bl ac
ion es
µv
α
µj Pa
µa
λ
1.5 1 0.5 0
γ Ia1
Ia2 Ia12 Ia21
Po bl ac
s etro ra´m
ion es
pj b
pa
pv Pa
φ
Nh
Nv
s etro ra´m
(b) Par´ ametros no relacionados con la renovaci´ on de las poblaciones
(a) Par´ ametros relacionados con la renovaci´ on de las poblaciones
Figura 5.34: Sensibilidad de las variables correspondientes a los estados de infecci´on en los adultos 64
medida a las se˜ nales de salida, en especial a los casos de infecci´on por el serotipo 1, Ij1 y los casos de reinfecci´on Ij12 . Para el caso de las poblaciones de estados de infecci´on en adultos, como se ve en la figura 5.34a, el par´ametro µj no tiene relevancia, mientras que en el caso de los j´ovenes produc´ıa un efecto considerable, lo que tiene sentido ya que este par´ ametro afecta directamente la poblaci´on de j´ovenes. En cambio, el par´ ametro µa influye fuertemente la respuesta de las se˜ nales de infecci´on en adultos. En lo que concierne a los dem´ as par´ ametros, en la figura 5.34b se percibe que Ia1 es la variable en la que m´as inciden las variaciones en los par´ ametros, fundamentalmente el par´ ametro pa que corresponde a la probabilidad de contagio de un adulto. En ambos casos se ve que las variaciones en los par´ametros que menos afectan la respuesta del modelo son Nh , Nv y γ que corresponden a la poblaci´on de humanos, la poblaci´on de mosquitos y la tasa de recuperaci´ on, respectivamente. Mientras que el modelo es sensible, predominantemente a los par´ametros referentes a la renovaci´ on de poblaci´on.
5.6
Resumen
En este cap´ıtulo se hizo un recuento de la situaci´on del virus del dengue en Colombia, desde 1997. Adem´as, se describieron las caracter´ısticas de los reportes de casos y espec´ıficamente la clasificaci´on de estos por edad y distribuci´ on geogr´ afica. A partir de algunas consideraciones necesarias, se ajust´o el modelo a los datos hist´ oricos de casos en el pa´ıs, mediante el proceso de estimaci´on de par´ametros. Con el modelo ajustado, se realizaron predicciones hasta el 2014 para casos de Dengue y Dengue Grave, en donde se visualiz´ o un brote entre el 2013 y el 2014. Finalmente, se analiz´o la sensibilidad del modelo frente a variaciones en los par´ametros.
65
Cap´ıtulo 6
Dise˜ no de estrategias o ´ptimas de vacunaci´ on La vacunaci´ on es un m´etodo efectivo para controlar las enfermedades contagiosas, por lo que realizar el control del dengue por medio de vacunaci´on es claramente deseable. Aunque a´ un no hay una vacuna aprobada para la implementaci´on en masa, s´ı hay un avance prometedor [13]. En raz´on a esto, es importante dise˜ nar campa˜ nas de vacunaci´on antes de su implementaci´on en el pa´ıs, con el objetivo de optimizar los recursos y minimizar los casos de enfermos a causa del virus. El modelo matem´atico formulado en el cap´ıtulo cuatro permite, adem´as de las predicciones de casos, evaluar diferentes estrategias de control de la epidemia, entre ellas la vacunaci´on. A continuaci´on se analizar´an diferentes campa˜ nas de vacunaci´ on en el modelo sintonizado que representa la situaci´on actual del virus en Colombia.
6.1
Formulaci´ on de diferentes modelos de vacunaci´ on
La vacunaci´ on se puede realizar en los individuos que son susceptibles a uno o a ambos serotipos del virus. Adem´ as, gracias a la estratificaci´on del modelo en poblaci´on de ni˜ nos y de adultos, se pueden distinguir campa˜ nas de vacunaci´ on enfocadas en la poblaci´on infantil o en la poblaci´on adulta. Cabe aclarar que para erradicar la epidemia no es necesario vacunar a toda la poblaci´on susceptible, basta con disminuir los susceptibles a tal punto que la epidemia no puede seguirse expandiendo y se vuelve inminente su erradicaci´ on. En las siguientes secciones se analiza el esfuerzo de vacunaci´on necesario para erradicar el virus en el caso colombiano.
Campa˜ na de vacunaci´ on diaria con proporci´ on de la poblaci´ on vacunada constante Este modelo de vacunaci´ on se basa en los planteados en [34, 28]. En el diagrama compartimental de la figura 6.1 se representa el efecto de la vacunaci´on en el modelo del dengue, por medio de las l´ıneas punteadas rojas. Se ve que la poblaci´on es trasladada del compartimento de los compartimentos de susceptibles y recuperados de una infecci´on, hacia el compartimento de recuperados e inmunes a ambos serotipos, esto tambi´en se incluye en las ecuaciones 6.1 y 6.2, solo se incluyen cuatro ecuaciones por rango de edad, debido a que en las ecuaciones restantes del modelo no se incluye el ning´ un factor correspondiente a la vacunaci´ on. Cabe anotar, que no se toma en cuenta la posible vacunaci´on de infectados. En el modelo, las tasas de vacunaci´on u1 y u2 corresponden a la proporci´on de vacunados en las poblaciones de ni˜ nos y adultos, respectivamente. Como se aprecia en la figura 6.1, la cantidad de individuos vacunados por unidad de tiempo depende de: la tasa de vacunaci´on (u1,2 ), la cantidad de susceptibles ( Sj,a , Rj,a1 , Rj,a2 ) y la efectividad de la vacuna (σ). Esta estrategia de vacunaci´on consiste en hallar valores de u1 y u2 que conduzcan a la erradicaci´on de la epidemia. 67
σu1,2 Rj,a1 Ij,a1
Rj,a1
Ij,a12
σu1,2 Sj,a
Sj,a
Rj,a Rj,a2
Ij,a2
Ij,a21 σu1,2 Rj,a2
Figura 6.1: Diagrama compartimental del modelo del dengue, incluyendo los efectos de una campa˜ na de vacunaci´ on por tasas constantes de la poblaci´on susceptible
El flujo entre los compartimentos de los individuos vacunados se produce como sigue. Si la vacuna hace efecto en la persona, ´esta se dirige al compartimento de recuperados Rj,a ; cabe resaltar que se supuso el hecho de que la vacuna proporciona inmunidad permanente Sin embargo, esta situaci´on depende de la efectividad de la vacuna, por lo que se a˜ nadi´o el par´ ametro σ que var´ıa de 0 a 1, dependiendo del porcentaje de efectividad. En caso tal de que la vacuna no produzca el efecto deseado, el individuo se mantiene en el compartimento en el que se encontraba antes de la vacunaci´on. Ya que los esfuerzos de vacunaci´ on u1 y u2 se refieren a una proporci´on de la poblaci´on, aunque la tasa de vacunaci´on es constante, el n´ umero de personas vacunadas diariamente var´ıa en el tiempo a medida que disminuye la poblaci´ on susceptible a alguno de los serotipos. Con el objetivo de conocer el umbral de vacunaci´on necesario para lograr la erradicaci´on de la epidemia, se hall´ o una expresi´ on para el n´ umero b´asico de reproducci´on con control en marcha: Rc . Este ´ındice de reproducci´ on, al igual que el R0 , sirve para evaluar la expansi´on de la epidemia. A partir de este n´ umero, es posible establecer el umbral de vacunaci´on para erradicar la epidemia. De la misma manera que el R0 , un valor de Rc < 1 implica que el punto de equilibrio del sistema libre de la enfermedad es un punto estable, mientras que Rc > 1 implica que este punto es inestable. La expresi´on anal´ıtica del Rc para este modelo se encuentra en la ecuaci´on 6.3. Sj S˙j = λ − bpj (Iv1 + Iv2 ) − (µj + α + σu1 )Sj Nh Rj1 R˙ j1 = γIj1 − φbpj Iv2 − (µj + α + σu1 )Rj1 Nh Rj2 Iv1 − (µj + α + σu1 )Rj2 R˙ j2 = γIj2 − φbpj Nh R˙ j = γ(Ij12 + Ij21 ) + (Sj + Rj1 + Rj2 )σu1 − (α + µj )Rj
(6.1)
Sa S˙a = αSj − bpa (Iv1 + Iv2 ) − (µa + σu2 )Sa Nh Ra1 R˙ a1 = αRj1 + γIa1 − φbpa Iv2 − (µa + σu2 )Ra1 Nh Ra2 R˙ a2 = αRj2 + γIa2 − φbpa Iv1 − (µa + σu2 )Ra2 Nh R˙ a = αRj + γ(Ia12 + Ia21 ) + (Sa + Ra1 + Ra2 )σu2 − µa Ra
(6.2)
u1 : Proporci´ on de la poblaci´ on infantil a vacunar u2 : Proporci´ on de la poblaci´ on adulta a vacunar σ : Efectividad de la vacuna
68
Adem´ as de los par´ ametros, que ya fueron sintonizados, el valor del Rc depende de la eficacia de la vacuna σ y de las tasas de vacunaci´ on u1 y u2 . Esto permite evaluar estrategias de control enfocadas en un grupo de edad, teniendo en cuenta que para encontrar el umbral de vacunaci´on pedi´atrica, se debe establecer u2 = 0 y para hallar el umbral de vacunaci´on enfocada en la poblaci´on adulta, se debe establecer u1 = 0. En el caso de la vacunaci´ on pedi´atrica, se hall´o una expresi´on de u1 y σ para que Rc = 1: σu1 = 1,303 × 10−4 . Con una eficacia del 90 %, el umbral de vacunaci´on ser´ıa: u1 = 1,447 × 10−4 proporci´on a vacunar de la poblaci´ on susceptible a alguno de los dos serotipos del virus. Por encima de este umbral, se puede conseguir la erradicaci´on de la epidemia, emple´andola u ´nicamente en la poblaci´on infantil. En otro escenario, para el caso de la vacunaci´on en adultos, se obtuvo una expresi´on de u2 y σ para Rc = 1: u2 = 1,5801 × 10−4 /σ; suponiendo un valor de σ = 0,9, u2 = 1,75 × 10−4 . De acuerdo con estos dos umbrales definidos, se necesita menos recursos para erradicar la epidemia con campa˜ nas de vacunaci´ on pedi´ atricas que las enfocadas en la poblaci´on adulta. En las gr´ aficas 6.2, 6.3, 6.4 y 6.5 se encuentran los resultados de simulaci´on del modelo con las campa˜ nas de vacunaci´ on en la poblaci´ on infantil y en la poblaci´on adulta. Se simularon variaciones en las tasas de vacunaci´ on u1 y u2 para representar escenarios por encima y debajo del umbral Rc = 1. En las figuras 6.2 y 6.3 se muestran los resultados de las simulaciones correspondientes a vacunaci´on pedi´atrica, con u2 = 0, y dos valores diferentes de la tasa de vacunaci´on. En la primera campa˜ na de vacunaci´on se asign´ o el valor de u1 = 1,5926 × 10−4 y eficacia σ = 0,9, de tal manera que Rc = 0,9822; ya que Rc < 1, se espera la erradicaci´ on de la epidemia. La segunda simulaci´on fue realizada con una tasa de vacunaci´ on de u1 = 7,2389 × 10−5 y σ = 0,9, con lo que se obtiene un valor de Rc = 1,1062. Se aprecia que se logra la erradicaci´ on de la epidemia, de forma estable, u ´nicamente si se supera el umbral de vacunaci´ on, en otro caso es posible que se produzca una reaparici´on del virus. Por otro lado, en el caso de las campa˜ nas de vacunaci´on enfocadas en adultos, con u1 = 0. Para superar el umbral de vacunaci´ on, se asign´o un valor de la tasa de vacunaci´on de u2 = 2,1068 × 10−4 , con lo que se obtuvo un Rc = 0,9864. El caso de Rc < 1, se asign´o un valor de u2 = 5,267 × 10−5 , de tal forma que Rc = 1,1057. Como se observa en las gr´aficas 6.4 y 6.5, en el caso de Rc < 1 se logra la erradicaci´ on de la epidemia en aproximadamente ocho a˜ nos. Luego de este tiempo, no se produce ning´ un otro brote del virus, ya que el punto de equilibrio es estable. Por el contrario, cuando Rc > 1, la erradicaci´ on se logra un poco antes de los ocho a˜ nos. Sin embargo, a los 12 a˜ nos de la erradicaci´on se produce nuevamente un brote del virus y de mayor magnitud al inicial. Esto permite ver que aunque el nivel de vacunaci´ on est´e cerca al umbral de erradicaci´on de la enfermedad, si no se mantiene un n´ umero de reproducci´ on del virus menor a 1, el punto de equilibrio libre de la enfermedad es inestable, y por ende se pueden producir nuevos brotes. b Rc = Nh
!
Nv λ pv (α2 pa + µa 2 pj + α γ pa + α µj pa + α µa pj + γ µa pj + α pj σu2 + γ pj σu2 + µa pj σu2 ) µv (γ + µa ) (µa + σu2 ) (α + γ + µj ) (α + µj + σu1 ) (6.3)
69
Casos de Dengue
×104
Rc > 1 Rc < 1
30 20 10
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
A˜ nos
Casos de Dengue Grave
Figura 6.2: Casos de Dengue, seg´ un simulaciones del modelo con vacunaci´on pedi´atrica Rc > 1 Rc < 1
400 300 200 100 2
4
6
8
10
12
14
16
A˜ nos
18
20
22
24
26
28
Figura 6.3: Casos de Dengue Grave, seg´ un simulaciones del modelo con vacunaci´on pedi´atrica
Casos de Dengue
×104 Rc > 1 Rc < 1 20 10
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
A˜ nos
Casos de Dengue Grave
Figura 6.4: Simulaci´ on de casos de Dengue, en el modelo con vacunaci´on en adultos Rc > 1 Rc < 1
400 300 200 100 2
4
6
8
10
12
14
16
A˜ nos
18
20
22
24
26
28
Figura 6.5: Simulaci´ on de casos de Dengue Grave del modelo con vacunaci´on en adultos
70
Vacunaci´ on diaria con n´ umero de personas vacunadas constante En la estrategia de vacunaci´ on descrita anteriormente, la cantidad de vacunas depende proporcionalmente de la cantidad de susceptibles en el tiempo. Ya que para este caso la cantidad de vacunas depende de la medici´ on de individuos susceptibles, su implementaci´on se dificulta a causa de la incertidumbre en la cantidad de susceptibles en la poblaci´on real. Por esta raz´on, es m´as viable destinar recursos para la erradicaci´ on de la epidemia que no dependan de una medici´on de la cantidad de individuos susceptibles. En este modelo de vacunaci´ on, la cantidad de vacunas que se destinan para el control de la enfermedad es constante, como se aprecia en la figura 6.6. En este diagrama se muestra que la vacunaci´on se realiza en los tres grupos de j´ ovenes o adultos susceptibles al menos a un serotipo del virus. El n´ umero de vacunas aplicadas en la poblaci´on infantil se representa por u1 y en la de adultos como u2 . Adem´as, la poblaci´ on total en la que se aplican estas vacunas se representa en el diagrama 6.6 por ξj,a = Sj,a + R1j,a + R2j,a . Adicionalmente, se consider´o que la distribuci´on de estas vacunas en dichas poblaciones se realiza en proporci´ on de la poblaci´on de cada compartimento respecto a la poblaci´on total a vacunar en cada grupo de edad; por ejemplo, en el grupo de j´ovenes susceptibles se aplican u1 · Sj /ξj n´ umero de vacunas. En las ecuaciones 6.4 y 6.5 se describe el modelo de vacunaci´on. Se observa que el n´ umero de vacunados efectivamente, teniendo en cuenta σ, se traslada al compartimento de recuperados Rj,a en el que no presentan susceptibilidad a contagiarse por ninguno de los dos serotipos del virus. Con este modelo matem´ atico, es posible encontrar el n´ umero de reproducci´on con control Rc , que permita la evaluaci´on del n´ umero de vacunas necesarias, en adultos y ni˜ nos, para erradicar la epidemia. El umbral de vacunaci´ on se halla mediante la expresi´on anal´ıtica del Rc descrita en la ecuaci´on 6.6. Agregado a esto, se encontraron los valores num´ericos de la cantidad de vacunas necesarias en campa˜ nas pedi´ atricas y en adultos. Esto es, u1 > 161 ni˜ nos vacunados cuando u2 = 0 y u2 > 258 adultos vacunados cuando u1 = 0, con una eficacia de la vacuna del 100 %. Seg´ un estos valores, la vacunaci´on en ni˜ nos es m´ as efectiva que la vacunaci´on en adultos, ya que logra la erradicaci´on de la epidemia con un poco m´ as de la mitad de las vacunas utilizadas en adultos. Para mostrar la relaci´ on del Rc con el umbral de vacunaci´on encontrado, se realizaron simulaciones en escenarios de vacunaci´ on en ni˜ nos y en adultos. En ´estas, se utilizan valores de u1 y u2 cercanos al umbral m´ınimo de vacunaci´ on (σu1 = 161 ni˜ nos,u2 = 0; σu2 = 258 adultos, u1 = 0) y una eficacia de la vacuna del 90 %, σ = 0,9, de tal manera que se obtienen casos de Rc < 1 y de Rc > 1. En las figuras 6.7 y 6.8 se encuentran las se˜ nales de casos de Dengue y Dengue Grave en ni˜ nos. En las gr´aficas 6.9 y 6.9 se encuentran los resultados de las simulaciones del modelo de vacunaci´on en adultos. En ambos casos, se erradica la epidemia, u ´ nicamente cuando Rc < 1. Tambi´en se observa en estas gr´ aficas que al emplear una estrategia de vacunaci´on en ni˜ nos, el impacto de la epidemia disminuye en comparaci´on con la vacunaci´on en adultos. Esto se refleja en
σu1,2 · Ij,a1
Rj,a1 σu1,2 ·
Sj,a
Rj1 ξj,a
Ij,a12
Sj ξj,a
Rj,a
Ij,a2
Rj,a2
ξj,a = Sj,a + Rj,a1 + Rj,a2
Ij,a21 σu1,2 ·
Rj2 ξj,a
Figura 6.6: Diagrama compartimental del modelo del dengue, incluyendo los efectos de una campa˜ na de vacunaci´ on por tasas constantes de la poblaci´on susceptible 71
la magnitud alcanzada por los brotes, tanto de Dengue como de Dengue Grave, dado que estos son menores en el escenario de vacunaci´ on pedi´atrica. Sj Sj S˙j = λ − bpj (Iv1 + Iv2 ) − (µj + α)Sj − σu1 · Nh Sj + Rj1 + Rj2 Rj1 Rj1 R˙ j1 = γIj1 − φbpj Iv2 − (µj + α)Rj1 − σu1 · Nh Sj + Rj1 + Rj2 Rj2 Rj2 Iv1 − (µj + α)Rj2 − σu1 · R˙ j2 = γIj2 − φbpj Nh Sj + Rj1 + Rj2 ˙ Rj = γ(Ij12 + Ij21 ) + σu1 − (α + µj )Rj
(6.4)
Sa Sa S˙a = αSj − bpa (Iv1 + Iv2 ) − (µa )Sa − σu2 · Nh Sa + Ra1 + Ra2 Ra1 Ra1 R˙ a1 = αRj1 + γIa1 − φbpa Iv2 − (µa )Ra1 − σu2 · Nh Sa + Ra1 + Ra2 Ra2 Ra2 R˙ a2 = αRj2 + γIa2 − φbpa Iv1 − (µa )Ra2 − σu2 · Nh Sa + Ra1 + Ra2 R˙ a = αRj + γ(Ia12 + Ia21 ) + σu2 − µa Ra
(6.5)
u1 : Cantidad de ni˜ nos vacunados u2 : Cantidad de adultos vacunados σ : Efectividad de la vacuna
" % # # Nv pv −α2 pa u1 − α2 pa u2 − µj 2 pa u2 + α λ pj + γ λ pj − α pj u1 + λ µa pj − γ pj u1 − µa pj u1 + . . . # & # 2 b $ . . . α λ pa + α γ λ pa + α λ µj pa − α γ pa u1 − α γ pa u2 − α µj pa u1 − 2 α µj pa u2 − γ µj pa u2 Rc = Nh µv (α + µj ) (γ + µa ) (α + γ + µj ) (6.6)
Casos de Dengue
×104 Rc > 1 Rc < 1 2
1
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
A˜ nos Figura 6.7: Casos de Dengue, seg´ un simulaciones del modelo con vacunaci´on pedi´atrica y cantidad de vacunas constante. 72
Casos de Dengue Grave
Rc > 1 Rc < 1 400 300 200 100
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
A˜ nos Figura 6.8: Casos de Dengue Grave, seg´ un simulaciones del modelo con vacunaci´on pedi´atrica y cantidad de vacunas constante.
Casos de Dengue
×104 Rc > 1 Rc < 1 2
1
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
Casos de Dengue Grave
A˜ nos Figura 6.9: Casos de Dengue, seg´ un simulaciones del modelo con vacunaci´on enfocada en la poblaci´on adulta con cantidad de vacunas constante. Rc > 1 Rc < 1
400 300 200 100
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
A˜ nos Figura 6.10: Casos de Dengue Grave, seg´ un simulaciones del modelo con vacunaci´on enfocada en la poblaci´on adulta con cantidad de vacunas constante.
73
Campa˜ nas de vacunaci´ on semanales En este u ´ltimo escenario, la vacunaci´ on se realiza semanalmente con cantidad de vacunas constante. En la figura 6.11 se muestra el diagrama compartimental correspondiente, en el que se incluye una variable ω que modifica la tasa de vacunaci´on, como se ve, tambi´en, en las ecuaciones 6.7 y 6.8. El comportamiento de esta variable en el tiempo es de una funci´on cuadrada entre [0,1], de tal manera que la vacunaci´ on tiene efecto en el modelo u ´nicamente cuando ω(t) = 1; adem´as, el periodo de esta se˜ nal es de siete d´ıas. ´ La cantidad de vacunas aplicadas se representa por u1 para los ni˜ nos y u2 para los adultos. Estas se reparten entre los compartimentos de susceptibles al menos a un serotipo del virus, como se encuentra en las ecuaciones 6.7 y 6.8. En contraste con los escenarios anteriores, en este no se obtuvo una expresi´on para el Rc para definir umbrales m´ınimos en las se˜ nales de vacunaci´on. En consecuencia, se utiliz´o el umbral definido en las campa˜ nas de vacunaci´on diarias y se multiplic´o por siete para obtener un estimado semanal. Adem´ as, se recurri´o a simulaciones del modelo con diferentes valores de estas se˜ nales en 273 a˜ nos. Con base en estos resultados se obtuvo un umbral de vacunaci´on en la poblaci´on infantil de 1100 y 2100 en la poblaci´ on de adultos, suponiendo una eficacia del 100 %. Sj Sj (Iv1 + Iv2 ) − (µj + α)Sj − σu1 · ω(t) · S˙j = λ − bpj Nh Sj + Rj1 + Rj2 R Sj j1 R˙ j1 = γIj1 − φbpj Iv2 − (µj + α)Rj1 − σu1 · ω(t) · Nh Sj + Rj1 + Rj2 R Sj j2 R˙ j2 = γIj2 − φbpj Iv1 − (µj + α)Rj2 − σu1 · ω(t) · Nh Sj + Rj1 + Rj2 R˙ j = γ(Ij12 + Ij21 ) + σu1 ∗ ω(t) − (α + µj )Rj
(6.7)
Sa Sa (Iv1 + Iv2 ) − (µa )Sa − σu2 · ω(t) · S˙a = αSj − bpa Nh Sa + Ra1 + Ra2 Ra1 Sa R˙ a1 = αRj1 + γIa1 − φbpa Iv2 − (µa )Ra1 − σu2 · ω(t) · Nh Sa + Ra1 + Ra2 Ra2 Sa R˙ a2 = αRj2 + γIa2 − φbpa Iv1 − (µa )Ra2 − σu2 · ω(t) · Nh Sa + Ra1 + Ra2 R˙ a = αRj + γ(Ia12 + Ia21 ) + σu2 ∗ ω(t) − µa Ra
(6.8)
u1 : Cantidad de ni˜ nos vacunados u2 : Cantidad de adultos vacunados σ : Efectividad de la vacuna ω(t) : funci´ on cuadrada peri´ odica
σu1,2 · Ij,a1 Sj,a
σu1,2 ·
Rj,a1 Sj ξj,a
ω(t) =
Rj,a Rj,a2
Ij,a2
· ω(t)
Ij,a12
· ω(t)
ξj,a = Sj,a + Rj,a1 + Rj,a2
Rj1 ξj,a
Ij,a21 σu1,2 ·
Rj2 ξj,a
· ω(t)
1 0
Figura 6.11: Diagrama compartimental del modelo del dengue, incluyendo los efectos de una campa˜ na de vacunaci´ on por tasas constantes de la poblaci´on susceptible 74
Casos de Dengue
En las figuras 6.12 y 6.13 se aprecian las se˜ nales de Dengue y Dengue Grave, respectivamente, para dos valores diferentes en la magnitud de la vacunaci´on semanal en ni˜ nos: u2 = 0 y u1 = [800, 1600] suponiendo una eficacia de la vacuna del 90 %. La simulaci´on corresponde a 27 a˜ nos con los par´ametros sintonizados del modelo. Con la magnitud de vacunaci´on de 800 ni˜ nos semanalmente no se alcanza a erradicar la epidemia, pues se presenta una reaparici´on de casos al final de la simulaci´on. Mientras que en el caso de 1600 ni˜ nos vacunados semanalmente, no se observa ninguna reaparici´on de casos en el tiempo de simulaci´ on. En las figuras 6.14 y 6.15 se ven las gr´aficas de los casos de Dengue y Dengue Grave, para dos valores diferentes de vacunaci´ on semanal en adultos, estos son: u1 = 0, u2 = [1500, 2400] suponiendo una eficacia de la vacuna de 90 %. Con 1500 vacunados semanalmente no es posible erradicar por completo la epidemia. En cambio, con 2400 vacunados semanalmente erradica la epidemia sin reapariciones en el tiempo de simulaci´ on. N´ otese que los picos que se presentan antes de la erradicaci´on, son mayores que los que se presentan en el escenario de vacunaci´on pedi´atrica visto anteriormente, aun cuando la cantidad de vacunados es mayor.
×104
u1 = 800 u1 = 1600
2 1
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
Casos de Dengue Grave
A˜ nos Figura 6.12: Simulaciones del modelo de vacunaci´on semanal pedi´atrica
u2 = 800 u1 = 1600
300 200 100
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
Casos de Dengue
A˜ nos Figura 6.13: Simulaciones del modelo de vacunaci´on semanal pedi´atrica ×104
u2 = 1500 u2 = 2400
2 1
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
A˜ nos Figura 6.14: Simulaciones del modelo de vacunaci´on semanal enfocada en la poblaci´on adulta 75
Casos de Dengue Grave
400
u2 = 1500 u2 = 2400
300 200 100 2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
A˜ nos Figura 6.15: Simulaciones del modelo de vacunaci´on semanal enfocada en la poblaci´on adulta
Comparaci´ on de los tres modelos de vacunaci´ on Las caracter´ısticas principales de tres modelos de vacunaci´on descritos se encuentran en la tabla ??. La primera estrategia de vacunaci´ on se realiza mediante una proporci´on constante de la poblaci´on susceptible a contagiarse por al menos uno de los dos serotipos del dengue. Esta estrategia necesita de observaciones constantes para conocer la magnitud de esta poblaci´on. La segunda estrategia de vacunaci´on utiliza una cantidad constante de vacunas que se implementan diariamente en la poblaci´on en riesgo. La tercera estrategia de vacunaci´on tambi´en distribuye los recursos de manera constante en la poblaci´on, pero las campa˜ nas se implementan semanalmente. Adicionalmente, en los tres modelos dise˜ nados se observ´ o que el umbral de vacunaci´on necesario para erradicar la epidemia es menor cuando se eval´ ua en los ni˜ nos que cuando se hace en solo adultos. Al comparar el segundo modelo de vacunaci´on con el tercero, se encuentran dos observaciones distintas en cuanto a los umbrales de vacunaci´on. En el caso de los ni˜ nos, al evaluar la cantidad de vacunados semanalmente en los dos modelos, en la vacunaci´on semanal se reduce la cantidad necesaria de vacunados para erradicar la epidemia. En contraste, el umbral necesario en adultos es mayor en la campa˜ na que en la campa˜ na de vacunaci´on diaria. Los umbrales de vacunaci´ on establecidos en esta secci´on se refieren a campa˜ nas realizadas por separado en ambos grupos de edad. Sin embargo, es posible realizar campa˜ nas en ambos grupos. Adem´as, se pueden dise˜ nar estrategias que reduzcan el impacto de la epidemia con la utilizaci´on ´optima de los recursos disponibles. Para esto, en la siguiente secci´ on se muestra los posibles escenarios futuros a partir del dise˜ no y simulaci´ on de estrategias ´optimas de vacunaci´on para cada uno de los modelos planteados. Caracter´ısticas Umbral de vacunaci´ on en ni˜ nos Umbral de vacunaci´ on en adultos Intervalo entre vacunaci´ on Cantidad de personas vacunadas por campa˜ na
Estrategia 1 u1 = 1,303 × 10−4 u2 = 1,5801 × 10−4 Diaria Variable
Estrategia 2 u1 = 161 u2 = 258 Diaria Constante
Tabla 6.1: Comparaci´ on de las tres estrategias dise˜ nadas de vacunaci´on
76
Estrategia 3 u1 = 1100 u2 = 2100 Semanal Constante
6.2
Optimizaci´ on de las estrategias de vacunaci´ on
Definici´ on de criterios de desempe˜ no y restricciones de la implementaci´ on El primer objetivo de las medidas de control es el de minimizar la cantidad de enfermos por el virus del dengue. Por lo tanto, cualquier estrategia que se implemente debe procurar cumplir con este. Adicionalmente, esto se debe conseguir cumpliendo ciertos criterios de desempe˜ no, como lo son la velocidad de erradicaci´ on, el acumulado de infectados en el tiempo de erradicaci´on o la cantidad de recursos utilizados en la erradicaci´ on. Agregado a lo anterior, en la implementaci´on de las campa˜ nas de vacunaci´ on se debe tener en cuenta las restricciones de tipo econ´omico, que se refieren a la cantidad m´axima de vacunas aplicadas por unidad de tiempo. Para este modelo de optimizaci´ on, la funci´on objetivo a minimizar es la que se encuentra en la ecuaci´on 6.9. La sumatoria se realiza entre los a˜ nos 2011 y 2021, cada semana. Como se ve en la ecuaci´on 6.9, se intenta minimizar el costo generado por la enfermedad en t´erminos de atenci´on al paciente y de personas vacunadas. Las se˜ nales de control u1 y u2 deben minimizar esta funci´on, teniendo en cuenta el modelo formulado en el cap´ıtulo 4.
J=
2021 -
(kdf · DF + ksd · SD + - · (uSj + uSa + uRj1 + uRj2 + uRa1 + uRa2 ))
(6.9)
2011
Donde, kdf : Costo de atenci´ on promedio de un caso de Dengue ksd : Costo de atenci´ on promedio de un caso de Dengue Grave - : Costo de una vacuna uSj , uRj1 , uRj2 : Vacunados de cada compartimento de j´ovenes uSa , uRa1 , uRa2 : Vacunados de cada compartimento de adultos DF : Casos de Dengue SD: Casos de Dengue Grave Con el objetivo de utilizar cifras correspondientes al costo de la vacuna, se tomaron los valores obtenidos en [61], donde se analiz´ o la carga del Dengue y Dengue Grave para la situaci´on colombiana en el 2011. Los costos de atenci´ on de un caso de Dengue corresponden a 76 USD si no es hospitalizado, mientras que si necesita hospitalizaci´ on, estos ascienden a 705 USD; los costos por un caso de Dengue Grave corresponden a 1,116 USD. Seg´ un los reportes del 2011, en Colombia, en promedio, los casos de hospitalizaci´ on por Dengue fueron el 41 % de los casos totales de Dengue en el pa´ıs. De acuerdo con esto, calculamos que el costo de atenci´on, en promedio por caso de Dengue, es de 333 USD. El precio de la vacuna no est´ a determinado a´ un, por lo que para los siguientes c´alculos utilizaremos un rango de opciones dentro de los precios para el 2012 seg´ un el programa ampliado de inmunizaciones de la Organizaci´ on Panamericana de la Salud [62]. R Mediante el software Matlab! , se resolvi´o el problema de optimizaci´on, con el algoritmo de optimizaci´on trust-region-reflective. El algoritmo necesita las condiciones iniciales del modelo, las cuales se asignaron para representar el estado en el a˜ no 2011. Adem´ as, el algoritmo requiere valores iniciales en las se˜ nales de control que representan la magnitud de la vacunaci´on, es decir, u1 (0) y u2 (0). Para minimizar la funci´ on objetivo, el algoritmo realiza simulaciones iterativas del modelo con diferentes valores de u1 y u2 , hasta obtener un valor ´optimo local. Se realiz´ o la simulaci´ on del modelo hasta el a˜ no 2021 como se ve en la figura 6.16, con el fin de hacer una comparaci´ on de los resultados de vacunaci´on frente a la posible situaci´on del virus en el pa´ıs en las condiciones actuales. Ya que la simulaci´on se refiere a un tiempo tan largo, estos resultados pueden variar fuertemente con los datos reales. Sin embargo, permiten calcular valores de vacunaci´on con una buena relaci´ on costo-beneficio. Es preciso tener en cuenta que los casos de la tabla 6.2 son los casos reportados en el sistema de salud, que representan solo una parte de los casos reales. Para dise˜ nar esquemas de vacunaci´on es necesario tener en cuenta la poblaci´ on total de infectados y no solo los reportes oficiales de casos. 77
Casos
100
Dengue Dengue Grave
1000
50
2013
2015
A˜ nos
2017
2019
2021
Figura 6.16: Preddicciones del modelo hasta el 2021 A˜ no 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Dengue 28743 25092 30324 27702 19925 13284 9444 7733 7497 8555
Dengue Grave 1591 1603 1855 1598 1083 680 455 352 322 348
Tabla 6.2: Estimados para los siguientes 10 a˜ nos a partir del 2011
Vacunaci´ on ´ optima por tasas de vacunaci´ on constantes Con el objetivo de plantear esquemas de vacunaci´on pertinentes a la din´amica del virus en Colombia, se encontr´o el esquema ´ optimo de vacunaci´on seg´ un los costos asociados a una vacuna y los asociados a un infectado de Dengue o Dengue Grave. Una vez encontrada la tasa ´optima de vacunaci´on, se realizaron simulaciones con los par´ ametros sintonizados del modelo y las condiciones iniciales de las variables correspondientes al estado de la epidemia en el 2011. Seg´ un la informaci´on obtenida acerca de los precios de las vacunas, el menor costo que se encuentra es de 0.085 USD ye l mayor es de 19.5 USD. Con el objetivo de evaluar diferentes costos de la vacuna se utilizaron estos dos valores para encontrar estrategias ´ optimas de vacunaci´on. Vacuna → 0.085 USD Para encontrar el valor ´ optimo de las tasas de vacunaci´on u1 y u2 se utiliz´o la funci´on lsqnonlin R de Matlab! recurriendo al algoritmo de optimizaci´on trust-region-reflective. Este algoritmo hall´o dos valores de vacunaci´ on u1 = 1,0123 × 10−4 y u2 = 8,7375 × 10−5 , a partir de los valores iniciales de estas variables, en el proceso de optimizaci´on, los cuales fueron u1 = u2 = 1 × 10−5 . Vacuna → 19.5 USD Para representar el escenario de mayor costo en la vacuna, nuevamente se encontr´o num´ericamente el valor ´optimo de las tasas de vacunaci´ on mediante el algoritmo trust-region-reflective. En las gr´aficas 6.17 y 6.18 se encuentran la predicci´ on de casos reportados de Dengue y Dengue Grave, respectivamente, con la estrategia de vacunaci´ on puesta en marcha desde el 2011. En estas gr´aficas y en las tablas 6.3 y 6.4 se puede notar que los casos tienden a cero, y alcanzan un valor debajo al 10 % del valor inicial, despu´es del a˜ no 2014. Tambi´en es posible ver la cantidad de personas vacunadas (adultos 78
Casos de Dengue
0.085 USD 19.5 USD
1000
2013
2015
2017
2019
2021
A˜ nos
Casos de Dengue Grave
Figura 6.17: Casos reportados de Dengue con las dos tasas de vacunaci´on ´optimas seg´ un los precios supuestos de las vacunas, 0.085 USD y 19.5 USD
0.085 USD 19.5 USD
50
2013
2015
2017
2019
2021
A˜ nos Figura 6.18: Casos reportados de Dengue de acuerdo con la implementaci´on de dos tasas de vacunaci´on ´optimas seg´ un los precios supuestos de las vacunas, 0.085USD y 19.5 USD u1 u1 u2 u2
Vacunados
400
· (Sj + Rj1,2 ) - 0.085 USD · (Sj + Rj1,2 ) - 19.5 USD · (Sa + Ra1,2 ) - 0.085 USD · (Sa + Ra1,2 ) - 19.5 USD
300
200
2013
2015
2017
2019
2021
A˜ nos Figura 6.19: Personas vacunadas de acuerdo con la implementaci´on de dos tasas de vacunaci´on ´optimas seg´ un los precios supuestos de las vacunas, 0.085USD y 19.5 USD
y j´ovenes) en la gr´ afica 6.19, en ´esta se ve que el n´ umero de personas vacunadas disminuye respecto al valor inicial, ya que la poblaci´ on susceptible al virus se reduce a medida que se aplican las vacunas.
79
A˜ no 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Jovenes 8795 8859 8924 8989 9054 9120 9185 9251 9317 9384
Adultos 20092 20242 20392 20542 20692 20841 20988 21135 21280 21424
Dengue 26789 14349 8603 3838 1366 413 109 25 5 1
Dengue Grave 1471 913 524 220 73 21 5 1 0 0
Tabla 6.3: J´ ovenes y adultos vacunados con la estrategia ´optima de control con tasas de vacunaci´on diaria constantes u1 = 1,0123×10−4 y u2 = 8,7375×10−5 como tasas de vacunaci´on de las poblaciones susceptibles y suponiendo un 90 % de efectividad de la vacuna A˜ no 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Jovenes 8994 9058 9123 9189 9255 9321 9387 9454 9520 9588
Adultos 20243 20393 20544 20695 20845 20994 21142 21289 21435 21579
Dengue 26759 14220 8420 3697 1290 380 97 22 4 1
Dengue Grave 1469 905 513 212 69 19 5 1 0 0
Tabla 6.4: J´ ovenes y adultos vacunados con la estrategia ´optima de control con tasas de vacunaci´on diaria constantes u1 = 1,0353×10−4 y u2 = 8,8033×10−5 como tasas de vacunaci´on de las poblaciones susceptibles y suponiendo un 90 % de efectividad de la vacuna
Vacunaci´ on diaria ´ optima A partir de una condici´ on inicial de u1 = 150 y u2 = 150, con una efectividad de la vacuna del 90 %; adem´as, las restricciones del n´ umero de vacunas disponibles diarias fueron u1max = 200 y u2max = 200 . Se encontr´ o un valor ´ optimo de vacunaci´on diaria de 200 ni˜ nos y adultos, independientemente del valor de la vacuna en los rangos anteriores, es decir, de 0.085 USD a 19.5 USD. Lo que significa que usa toda la cantidad disponible de vacunas para erradicar la enfermedad. Esto se puede atribuir a que el valor de una vacuna no es comparable con el costo de un individuo enfermo. Teniendo en cuenta que inicialmente se encuentra un pico cercano a los 1000 enfermos por Dengue y casi 50 por Dengue grave, el costo de la vacuna para 200 personas no supone un gran esfuerzo econ´omico. Por esta raz´on, se simul´o un caso extremo en el que la vacuna cuesta diez veces m´as del mayor costo encontrado, es decir, 195 USD; adem´ as, se aument´ o el umbral a 300. El resultado fue de 300 vacunas para la poblaci´on infantil y de 46 vacunas para la poblaci´on adulta. Cabe aclarar que el resultado del algoritmo de optimizaci´on con el umbral de 300 m´ aximo y los precios de 0.085 y 19.5 USD, fue de 300 ni˜ nos y adultos vacunados. Esto sugiere que al aumentar el costo de la vacuna, en t´erminos econ´omicos, la decisi´on ´optima es la de enfocar la mayor´ıa de los esfuerzos en la poblaci´on infantil para erradicar la epidemia con una utilizaci´ on ´ optima de los recursos. En el 2015, como se ve en la tabla 6.5, los casos totales de Dengue se disminuyen a m´as del 90 % del valor inicial en el escenario de vacunar 300 ni˜ nos y adultos. Esto mismo se puede ver gr´aficamente en la figura 6.20, donde se ve una clara tendencia a la erradicaci´on de la epidemia, de hecho, pr´acticamente se logra despu´es del 2015. 80
A˜ no 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Jovenes 73000 73000 73000 73000 73000 73000 73000 73000 73000 73000
Adultos 73000 73000 73000 73000 73000 73000 73000 73000 73000 73000
Dengue 26820 16930 9364 3619 1104 283 63 12 2 0
Dengue Grave 1471 1090 569 207 59 14 3 1 0 0
Casos reportados
Tabla 6.5: J´ ovenes y adultos vacunados con la estrategia ´optima de control con n´ umero de vacunas constante. u1 = 300 y u2 = 300 susceptibles. Se supuso 90 % de efectividad de la vacuna.
100
Dengue Dengue Grave
1000
50
2013
2015
2017
2019
2021
A˜ nos Figura 6.20: Casos reportados de Dengue Grave, de acuerdo con la implementaci´on de campa˜ nas de vacunaci´on diarias con magnitud constate igual a u1 = 300, u2 = 300.
Vacunaci´ on ´ optima semanal Para encontrar el valor ´ optimo con campa˜ nas semanales de vacunaci´on, se asign´o un valor m´aximo de 2000 vacunas en las restricciones del algoritmo de optimizaci´on. Con el precio de la vacuna en 0.085 USD, se obtuvo un valor ´ optimo de vacunaci´on semanal de u1 = 2000 y u2 = 2000. En el caso de un precio de 19.5 USD, la magnitud de vacunaci´on ´optima es u1 = 1997 y u2 = 635. Las respuestas del modelo se encuentran en las figuras 6.21 y 6.22. En ´esta se ve que es posible erradicar m´as r´apidamente la epidemia con los valores ´optimos encontrados para el precio de la vacuna de 0.085 USD. Esto se debe a que es posible implementar una se˜ nal de control con alta magnitud sin incurrir en costos comparables con los costos de atenci´on. En contraste, cuando el precio de la vacuna aumenta, se puede implementar una se˜ nal de control m´as baja y, en consecuencia, la epidemia es erradicada en un tiempo mayor. En las tablas 6.6 y 6.7 se ve que para el a˜ no 2015, la cantidad de casos de Dengue y Dengue Grave es m´ınima comparada con el valor inicial. Aunque la cantidad de adultos vacunados es menor en la opci´on 2, la diferencia en t´erminos de acumulados de casos no es determinante para evaluar la rapidez de erradicaci´ on de la enfermedad. Adicionalmente, las diferencias en las magnitudes de vacunaci´on en ambos grupos de edad, sugieren que, al aumentar el precio de la vacuna, los gastos en los recursos se deben hacer principalmente en la poblaci´on infantil. 81
Casos de Dengue
0.085 USD 19.5 USD
1000
2013
2015
2017
2019
2021
A˜ nos
Casos de Dengue Grave
Figura 6.21: Casos reportados de Dengue a partir de la simulaci´on del modelo con las dos tasas de vacunaci´on ´ optimas semanales de acuerdo con los precios supuestos de las vacunas
0.085 USD 19.5 USD
50
2013
2015
2017
2019
2021
A˜ nos
Figura 6.22: Casos reportados de Dengue Grave a partir de la simulaci´on del modelo con dos tasas de vacunaci´on ´ optimas semanales seg´ un los precios supuestos de las vacunas
A˜ no 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Jovenes 104000 104000 104000 104000 104000 104000 104000 104000 104000 104000
Adultos 104000 104000 104000 104000 104000 104000 104000 104000 104000 104000
Dengue 25970 13330 5282 1284 210 24 2 0 0 0
Dengue Grave 1417 858 321 73 11 1 0 0 0 0
Tabla 6.6: J´ ovenes y adultos vacunados con la estrategia ´optima de control por vacunaci´on semanal de u1 = 2000 y u2 = 2000 susceptibles. Suponiendo un 90 % de efectividad de la vacuna y un costo de 0.085 USD. 82
A˜ no 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Jovenes 103844 103844 103844 103844 103844 103844 103844 103844 103844 103844
Adultos 33020 33020 33020 33020 33020 33020 33020 33020 33020 33020
Dengue 26360 14919 6985 2163 494 87 12 1 0 0
Dengue Grave 1442 961 425 124 27 4 1 0 0 0
Tabla 6.7: J´ ovenes y adultos vacunados con la estrategia ´optima de control por vacunaci´on semanal de u1 = 1997 y u2 = 635 susceptibles. Suponiendo un 90 % de efectividad de la vacuna y un costo de 19.5 USD.
Comparaci´ on de las estrategias ´ optimas de vacunaci´ on De estas tres campa˜ nas, la primera presenta dificultades de implementaci´on causa de la necesidad de mediciones de la poblaci´ on en riesgo para la asignaci´on de recursos diariamente. Como se mostr´o en la gr´afica 6.19, cantidad de vacunados es variable en el tiempo y se encuentra entre los 300 a 400 ni˜ nos vacunados y entre 100 y 200 adultos vacunados. Este hecho reafirma la suposici´on de que es m´as efectiva una vacuna enfocada en la poblaci´on infantil que en la poblaci´on adulta. Cabe anotar que no hubo mayor diferencia en las tasas de vacunaci´on seg´ un las variaciones en los precios de las vacunas. Para la segunda y tercera estrategia dise˜ nada, se encuentran diferencias significativas seg´ un los precios de las vacunas. Con un precio de 0.085 USD, la segunda y la tercera estrategia planteada utilizan el m´ aximo de la se˜ nal de control, esto se debe a que los altos costos de atenci´on por casos de Dengue o Dengue Grave no se comparan con los costos de una vacuna a tan bajo precio. La campa˜ na de vacunaci´ on diaria constante, con el precio de la vacuna de 19.5 USD utiliza tambi´en toda la se˜ nal de control, en contraste la campa˜ na de vacunaci´on semanal asigna la mayor´ıa de los recursos a la vacunaci´on en ni˜ nos.
Se˜ nal de vacunaci´ on ´ optima en ni˜ nos Se˜ nal de vacunaci´ on ´ optima en adultos Intervalo entre vacunaci´ on Cantidad de personas vacunadas por campa˜ na
Estrategia 1 u1 = 1,0123 × 10−4 u2 = 8,735 × 10−5 Diaria Variable
Estrategia 2 u1 = 300 u2 = 300 Diaria Constante
Estrategia 3 u1 = 2000 u2 = 2000 Semanal Constante
Tabla 6.8: Comparaci´ on entre los tres escenarios ´optimos de vacunaci´on para un costo de la vacuna de 0.085 USD
Se˜ nal de vacunaci´ on ´ optima en ni˜ nos Se˜ nal de vacunaci´ on ´ optima en adultos Intervalo entre vacunaci´ on Cantidad de personas vacunadas por campa˜ na
Estrategia 1 u1 = 1,0353 × 10−4 u2 = 8,8033 × 10−5 Diaria Variable
Estrategia 2 u1 = 300 u2 = 300 Diaria Constante
Estrategia 3 u1 = 1997 u2 = 635 Semanal Constante
Tabla 6.9: Comparaci´ on entre los tres escenarios ´optimos de vacunaci´on para un costo de la vacuna de 19.5 USD
83
6.3
Sensibilidad de los esquemas de control
Los esquemas ´ optimos de control descritos anteriormente est´ an ligados a los par´ametros del modelo. De tal manera, que las variaciones en estos par´ametros pueden conducir a diferentes escenarios a futuro. Por esta raz´ on, se realizaron extensivas simulaciones en las que se variaron los par´ametros con el fin de analizar la sensibilidad de los esquemas de control frente estas variaciones. Este an´alisis se realiz´o para la campa˜ na de vacunaci´ on semanal, ya que su implementaci´on es m´as viable que las otras dos expuestas. Para analizar la sensibilidad de esta estrategia de vacunaci´on, se realizaron 200 simulaciones en las que se produjeron variaciones aleatorias simult´aneas en cinco par´ametros del modelo, escogidos aleatoriamente. Estas variaciones se realizaron entre el ±20 % del valor del par´ametro sintonizado seg´ un el ajuste del modelo a los datos. En las figuras 6.23 y 6.24 se resumen los resultados obtenidos de estas simulaciones, por medio de un histograma donde se encuentran las frecuencias relativas para el acumulado total del tiempo de simulaci´on de las 200 simulaciones realizadas. En las gr´ aficas se demarcaron los acumulados de Dengue y Dengue Grave con los par´ametros nominales, por medio de una l´ınea punteada roja. Adem´as, los acumulados de Dengue y Dengue Grave sin campa˜ nas de vacunaci´ on se denotan por la l´ınea punteada negra. Seg´ un los histogramas, se puede ver que, para los casos de Dengue, hay un conjunto de valores acumulado por debajo del valor nominal del acumulado de casos. Sin embargo, hay una amplia dispersi´on de los valores antes del valor sin vacunaci´ on. Esto implica que con variaciones de los par´ametros, se producen escenarios con mayores casos que el valor nominal. Adicionalmente, note que en muy pocas simulaciones se obtuvo un valor mayor al correspondiente sin vacunaci´on. Por lo que se puede decir que la campa˜ nas de vacunaci´on ´ optima disminuye el impacto de la vacuna en la mayor´ıa de los posibles escenarios. Por otro lado, en los casos de Dengue Grave, en la figura 6.24, se ve claramente que m´as de la mitad de los posibles escenarios caen en un valor de acumulado cercano al correspondiente a los valores nominales. Adem´ as, los acumulados de casos mayores al valor sin vacunaci´on son pocos y dispersos. Por lo que los casos de Dengue Grave se ven notablemente disminuidos mediante la campa˜ na ´optima de vacunaci´ on encontrada anteriormente, aun con variaciones en los par´ametros del modelo. Se puede decir entonces que la campa˜ na ´optima de vacunaci´on semanal reduce el impacto en la mayor´ıa de los escenarios simulados. Sin embargo, no se produce una clara tendencia hacia el valor hallado, o menor. Por lo que es recomendable dise˜ nar estrategias de control por vacunaci´on con mayor robustez, que aseguren la erradicaci´on de la enfermedad, aun con variaciones en los par´ametros estimados del modelo. Campa˜ na de vacunaci´ on Nominal
Sin vacunaci´on
Casos de Dengue
50 40 30 20 10
2
4
6
8
10
×106
Acumulado total Figura 6.23: Acumulado de casos de Dengue en los 41 a˜ nos de simulaci´ on, 15000 d´ıas 84
Campa˜ na de vacunaci´on Nominal
Casos de Dengue Grave
80
Sin vacunaci´on
70 60 50 40 30 20 10 2
4
6
×105
Acumulado total Figura 6.24: Acumulado de casos de Dengue Grave en los 41 a˜ nos de simulaci´on, 15000 d´ıas
6.4
Resumen
En este cap´ıtulo se formularon tres estrategias de control por vacunaci´on para el modelo sintonizado con el caso de Colombia. En ´estas, la asignaci´on de vacunas se distingui´o para el caso de la poblaci´on infantil de la de adultos. Posteriormente, se encontr´o un umbral de vacunaci´on para las dos primeras estrategias: de tasas constantes de vacunaci´on y de vacunaci´ on diaria constante en magnitud. Seg´ un este umbral encontr´ o que es m´ as efectivo implementar pol´ıticas de vacunaci´on en la poblaci´on infantil que en la de adultos, en t´erminos del gasto de los recursos. Adicionalmente, se encontraron campa˜ nas ´optimas de vacunaci´ on para las tres estrategias planteadas. Finalmente, se realiz´o un an´alisis de sensibilidad de la campa˜ na ´ optima de vacunaci´on semanal, mendigante exhaustivas simulaciones con variaciones aleatorias en diferentes par´ametros del modelo. Cabe aclarar que el dise˜ no de estas estrategias est´ a ligado a los precios reales de las vacunas. Sin embargo, con estos costos es posible dise˜ nar este tipo de estrategias de control que sirve de herramienta previa a la implementaci´on de la vacuna en la poblaci´ on en riesgo.
85
Cap´ıtulo 7
Conclusiones y trabajo futuro En este trabajo se mostr´ o un an´ alisis de las series de datos de casos de Dengue y de Dengue Grave en los u ´ltimos 17 a˜ nos. Tambi´en se mostr´o el dise˜ no y formulaci´on de un modelo matem´atico de la din´amica del virus del dengue en una poblaci´on estructurada por edad, en la que circulan dos serotipos del virus. Este modelo sirvi´ o para la representaci´on te´orica de los casos de Dengue y Dengue Grave en Colombia, a partir de un proceso de estimaci´on de par´ametros y el an´alisis de factores con alta incertidumbre como la poblaci´ on efectiva a usar en el modelo, el subreporte de los datos y el la causa del pico anormal presentado en el 2010. Sin embargo, el ajuste del modelo no reprodujo el comportamiento at´ıpico del 2006, en el que no hubo un brote considerable de casos de Dengue, mientras que s´ı ocurri´ o en los de Dengue Grave. Esta falencia del modelo se debe a que no se tiene un hecho contundente que pueda explicar un fen´omeno en el que los casos de Dengue Grave tengan un pico sin que haya de Dengue. Con el modelo sintonizado se realizaron predicciones de casos hasta el 2014, en donde se ve que, entre el 2013 y 2014, se produce un brote del virus. Estas predicciones se pueden ver como una alerta para incrementar las campa˜ nas de control de la epidemia para disminuir el impacto que pueda tener en la poblaci´ on humana. Seguidamente, se plantearon tres campa˜ nas diferentes de vacunaci´on, en las que se distinguen dos enfoques diferentes: poblaci´ on infantil y adulta. Se encontr´o que el umbral de vacunaci´on para que Rc < 1, es menor cuando se implementan campa˜ nas de vacunaci´on pedi´ atricas que cuando se hacen u ´nicamente campa˜ nas de vacunaci´ on en adultos. Finalmente, se planearon campa˜ nas de vacunaci´on ´optimas para la poblaci´ on humana. Se encontr´o que cuando el costo de la vacuna es suficientemente alto para compararse con el de un enfermo por dengue, es m´as adecuado hacer un esfuerzo mayor en la poblaci´ on infantil que en la de adultos.
7.1
Conclusiones
Las principales conclusiones del trabajo se resuenen en las siguientes: • A partir del modelo planteado, es posible realizar predicciones de casos y an´alisis de escenarios futuros. • En efecto, el brote at´ıpico registrado en el 2010 se puede atribuir a los fuertes cambios clim´aticos que se presentaron en ese mismo a˜ no. • El estimado de la poblaci´ on efectiva y el modelo en s´ı mismo permiten el dise˜ no de estrategias de vacunaci´ on. • Los esquemas de vacunaci´ on mostraron que es posible la erradicaci´on de la epidemia si se superar el umbral de vacunaci´ on definido por el Rc . Adem´as, es posible erradicar la epidemia con estrategias de vacunaci´ on exclusivas en la poblaci´on infantil y, de hecho, requieren menos recursos que la implementaci´ on de esquemas de vacunaci´on exclusivos en adultos. 87
• La metodolog´ıa utilizada facilita el uso del modelo para el an´alisis en otra regi´on geogr´afica afectada por el virus y el dise˜ no de esquemas ´optimos de vacunaci´on.
7.2
Aportes originales
En general, el trabajo desarrollado presenta algunos aportes originales ya que no se hab´ıan utilizado modelos epidemiol´ ogicos, como el que se plante´o en esta tesis, para la representaci´on de la situaci´on del virus en Colombia. Tampoco se tiene conocimiento de predicciones de casos, como las encontradas en este trabajo. Espec´ıficamente, los aportes originales de los que se tiene conocimiento son: • Estimaci´ on del tama˜ no de la poblaci´on efectiva en riesgo de Colombia. • Se represent´ o la din´ amica epidemiol´ogica del virus del dengue en Colombia. • Se hall´ o una expresi´ on para el n´ umero b´asico de reproducci´on y un valor para la situaci´on en el pa´ıs. • Se establecieron umbrales m´ınimos de vacunaci´on para lograr la erradicaci´on de la epidemia en tres campa˜ nas diferentes.
7.3
Trabajo futuro
• Quedan elementos por incluir en el modelo con el fin de explicar las caracter´ısticas at´ıpicas en los datos hist´ oricos. • Resta extender el modelo para incluir variaciones espaciales, en particular, la distribuci´on geogr´afica del virus. • Analizar el efecto de la inclusi´ on de nuevas variables, como los restantes serotipos del virus. • A partir del costo real que se asigne a la vacuna, se deben realizar esquemas de vacunaci´on que optimicen los recursos disponibles, como los dise˜ nados en este estudio. • Es necesario dise˜ nar campa˜ nas de vacunaci´on que sean robustas para asegurar la efectividad del programa de vacunaci´ on, aun con variaciones en los par´ametros del modelo.
88
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