¿Qué es la hemoglobina? La hemoglobina está compuesta principalmente por una proteína llamada hemo, que es una proteína que contiene hierro y que le otorga el color rojo a la sangre. Se encuentra en los glóbulos rojos y es la encargada del transporte de oxígeno por la sangre desde los pulmones a los tejidos. La hemoglobina también transporta dióxido de carbono, que es el producto de desecho del proceso de producción de energía, lo lleva a los pulmones desde donde es exhalado al aire. Hemoglobinopatías Las hemoglobinopatías son trastornos que afectan a la estructura, la función o la producción de hemoglobina. Suelen ser hereditarias y su gravedad va desde constituir un dato anormal en una prueba de laboratorio en una persona asintomática, hasta provocar la muerte fetal intrauterina. Las distintas formas en que se pueden presentar incluyen anemia hemolítica, eritrocitosis, cianosis o estigmas vasooclusivos. En sentido amplio, el término hemoglobinopatía designa la existencia de un trastorno de la molécula de hemoglobina (Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalías de la Hb producidas por el simple cambio de un aminoácido en una de las cadenas de globina; el término talasemias se reserva para las hemoglobinopatías debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de una cadena completa de globina. Existen 5 clases principales de Hemoglobinopatías 1) Hemoglobinopatías Estructurales Se producen cuando las mutaciones modifican la secuencia de aminoácidos de una cadena de Globina, Alterando las Propiedades Fisiológicas de las Variantes de Hemoglobina y Provocando las Manifestaciones Clínicas Características. Las hemoglobinopatías estructurales se clasifican en cuatro grandes grupos: 1.1 Hemoglobinas con disminución de la solubilidad (HbS y HbC). Las mutaciones con disminución de la solubilidad suelen situarse próximas a la superficie de la molécula por lo que, en la mayoría de los casos, se acompañan también de un cambio de carga eléctrica y alteración de la movilidad electroforética. Ejemplos de este tipo de heoglobinopatías son la HbS con polimerización de la desoxi−hemoglobina y causante de la anemia falciforme y la HbC caracterizada por una cristalización peculiar de la hemoglobina en el interior de los eritrocitos. La gran mayoría de estas mutaciones se han detectado mediante electroforesis de zona a pH alcalino. Hemoglobinopatía S (drepanocitosis o anemia de células falciformes) Constituye la hemoglobinopatía más frecuente en el mundo. En su forma heterocigota afecta al 8% de la población negra de los Estados Unidos y al 25% de la población negra africana, aunque también puede encontrarse con mucha menor frecuencia en el sur de España, Italia y Grecia, en puntos del Magreb y la península Arábiga y en algunas zonas del subcontinente indio. La base química de la drepanocitosis es la sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de la cadena beta de globina por valina. Este simple cambio es capaz de inducir una profunda alteración de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensión de oxígeno, formándose largas fibras de Hb que distorsionan to−talmente la estructura del hematíe, el cual adopta forma de hoz. Estos hematíes falciformes aumentan la viscosidad sanguínea y bloquean la circulación capilar en 1

diferentes áreas del organismo, produciendo microinfartos. El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece con−ferir cierta protección frente a la malaria, motivo por el cual el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diagnóstico de hemoglobinopatía S en estado homocigoto o he−terocigoto se basa en la identificación de la Hb S en la elec−troforesiso isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo, otras técnicas más sencillas que permiten sospechar la exis−tencia de una Hb S, como son la inducción de la falcifor−mación (observación en fresco de una gota de sangre entre cubre y portaobjetos) o el estudio de la solubilidad de la Hb en un tampón fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de Itano). Las manifestaciones clínicas varían según el paciente sea heterocigoto u homocigoto para la Hb S. El rasgo drepanocítico (AS) es una anomalía que raras veces produce sintomatología o altera−ciones del hemograma, a menos que las condiciones am−bientales sean extremas (hipoxia, deshidratación). La altera−ción clínica más frecuente es la renal, por lo que muchos portadores de Hb AS tienen hipostenuria o hematuria indolo−ra. Se han descrito algunos casos de pacientes con rasgo dre−panocítico que han sufrido un episodio de rabdomiólisis tras el ejercicio intenso. En el rasgo drepanocítico la Hb S repre−sentael 45−50% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de ma−nifiesto con las pruebas de solubilidad, de inducción de la falciformación y con la electroforesis de Hb. El rasgo drepa−nocítico no requiere tratamiento. Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC). La hemoglobinopatía SC produce un cuadro clínico menos grave que el de la he−moglobinopatía SS. El crecimiento y el desarrollo sexual son normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas escasas. Suele palparse esplenomegalia de pequeño tamaño. Sin embargo, la afectación retiniana es más grave que en la hemo−globinopatía SS. Las lesiones más características son la reti−nopatía proliferativa y las hemorragias en el vítreo. También son más frecuentes los accidentes trombóticos. Hb S−betatalasemia. La combinación Hb S−betatalasemia produce un cuadro clínico de inferior o igual gravedad al de la drepanocitosis. Esta anomalía es particularmente frecuen−te en Sicilia. Hemoglobinopatía C La Hb C se caracteriza por la sustitución del ácido glutámi−co de la posición 6 de la cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopatía propia del África occidental, pero puede encontrarse con cierta frecuencia en España. El estado ho−mocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemolíti−ca crónica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a crista−lizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusi−vas como las de la Hb S. La morfología eritrocitaria se carac−teriza por la aparición de dianocitos. La presencia de Hb C interfiere en la determinación por cromatografía en columna de la Hb A (cuyo aumento es característico de la betatalase−miaheterocigota). Hemoglobinopatía J Se caracteriza por la sustitución de la glicina en posición 16 de la cadena beta por ácido aspártico. Es una Hb de mi−gración rápida. No produce ningún trastorno en estado hete−rocigoto. Endémica en Europa, la Hb J es relativamente frecuente en Cerdeña y puede encontrarse en España. Otras hemoglobinopatías La Hb D no produce trastorno alguno en estado heteroci−goto. El estado homocigoto, muy infrecuente, produce una discreta anemia hemolítica. La movilidad electroforética de la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es muy frecuente en el sudeste asiático. El estado homocigoto no pro−duce alteraciones clínicas, 2

pero el hemograma es semejante al de las talasemias. El estado heterocigoto provoca sólo mi−crocitosis discreta. 1.2. Hemoglobinas con disminución de la estabilidad molecular (hemoglobinas inestables). Cuando ocurre un cambio de aminoácidos cerca de la cavidad del hem o en la zona de unión globina−hem, pueden producirse alteraciones que conducen a la desnaturalización y precipitación de las cadenas de globina. Los hematíes se destruyen básicamente en el bazo. El cuadro clínico es el de una anemia hemolítica crónica congénita. La tinción con co−lorantes supravitales da a los hematíes un aspecto caracterís−tico, por lo que estas anemias se denominaban antiguamen−te anemias hemolíticas con cuerpos de Heinz positivos. Se conocen actualmente más de 100 Hb inestables. El cuadro clínico puede ser muy variable, desde anemias hemolíti−cas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hemato−lógicas, pasando por cuadros de anemia hemolítica crónica candidatos a la esplenectomía. El principal desencadenante de las crisis hemolíticas sobreañadidas a la hemólisis crónica son los episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta de medicamentos (principalmente sulfamidas). El diagnóstico de hemoglobinopatía debe sospecharse ante una hemólisis crónica de carácter familiar, desencadenada o agravada por las infecciones, estados febriles o medi−camentos (cuadro similar al de algunos déficit enzimáticos). La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una banda de movilidad anómala; la tinción supravital demostrará la presencia de cuerpos de Heinz; la inestabilidad de la molécula de Hb puede evidenciarse con la precipitación por calor o con isopropanolol. El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clínico. A veces es necesaria la esplenectomía, pero la mayoría de los pacientes tienen una anemia leve que requiere sólo su−plementos de ácido fólico. Deben evitarse los medicamentos con capacidad oxidante. 1.3. Hemoglobinas con alteración de la afinidad por el oxígeno. Se producen por mutaciones situadas a nivel de las áreas de contacto entre las subunidades a y b de la molécula de Hb o de la zona de unión del 2,3 DPG a la cadena b. De acuerdo con la naturaleza de la mutación pueden observarse aumentos o disminuciones de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, siendo las primeros mucho más frecuentes que las segundos. Se heredan con carácter autosómico dominante, siendo la forma homocigota, al igual que otras hemoglobinopatías estructurales, incompatibles con la vida. Las hemoglobinopatías con aumento de la afinidad por el oxígeno cursan clínicamente con poliglobulia de intensidad variable, mientras que las de baja afinidad por el oxígeno son asintomáticas, cursando a veces con cianosis ligera por desaturación de la Hb a nivel de sangre venosa. a) Alta afinidad por el Oxígeno Policitemia Es un trastorno en el cual hay demasiados glóbulos rojos en la circulación sanguínea. Es el opuesto de la anemia, que ocurre cuando hay escasez de glóbulos rojos en la circulación. La policitemia también se denomina plétora (aumento excesivo de sangre). Esto hace que halla mucho oxígeno en la sangre. b) Baja afinidad por el Oxígeno Cianosis Es la coloración azulada de la piel mucosas y lechos ungueales, usualmente debida a la existencia de por lo menos, 5 g% de hemoglobina reducida en la sangre circulante o de pigmentos hemoglobínicos anómalos (metahemoglubina o sulfohemoglobina) en los glóbulos rojos. 3

La cianosis se clasifica como central o periférica (Tabla No.1): La cianosis central resulta de la hipoxemia arterial causada por alteración de la función pulmonar (hipoventilación alveolar, alteraciones de la ventilación−perfusión, transtornos de difusión de oxígeno) o por la existencia de cortocircuitos intracardiacos derecha−izquierda (defectos septales), entre los grandes vasos (conducto arterioso) o en los pulmones. También puede observarse en la policitemia vera en ausencia de insaturación arterial de oxígeno, debido al incremento de hemoglobina reducida en la sangre. En la cianosis central tanto la piel como las mucosas tienen el color azulado. La cianosis periférica aparece como resultado de la disminución del flujo sanguíneo periférico y de vasoconstricción. El flujo sanguíneo lento permite que cada hematín dure en contacto con los tejidos durante más tiempo; en consecuencia, se extrae más oxígeno de la sangre arterial con el posterior incremento de hemoglobina reducida en la sangre venosa. Se observa habitualmente en los tejidos periféricos (manos, orejas, nariz y pies), pudiendo ser generalizada o localizada. Las causas que la originan son múltiples, siendo las principales la exposición al frío, la insuficiencia cardiaca y la obstrucción venosa. Etiología de las cianosis CIANOSIS CENTRAL • Enfermedades cardiacas congénitas: tetralogía de Fallot, sindrome de Eisenmenger, transposición de los grandes vasos. • Enfermedad pulmonar • Aguda: neumonía, tromboembolismo pulmonar, atelectasis • Crónica: • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. EPOC • Enfermedad pulmonar restrictiva • Anomalías hemoglobínicas: metahemoglobinemia, sulfohemoglobinemia • Congénita • Adquirida CIANOSIS PERIFERICA • Reducción del gasto cardiaco: insuficiencia cardiaca, estenosis mitral • Exposición al frío • Obstrucción arterial • Obstrucción venosa 1.4. Metahemoglobinas (HbM). El hierro de la molécula de Hb se encuentra en estado fe−rroso (Fe 2+ ) y, en condiciones normales, menos del 1% se halla oxidado . Este hierro férrico es reducido de nuevo a ferroso mediante el sistema diaforasa−citocromo b 5 . Algunas mutaciones genéticas son capaces de inducir cambios en la molécula de Hb . Hasta el momento se han descrito cinco moléculas de estas Hb, denominadas hemoglobinas M. La única alteración clíni−ca que producen es cianosis en varios miembros de la mis−ma familia. No requiere tratamiento. 2) Talasemia. Es un trastorno hereditario caracterizado por la producción defectuosa de hemoglobina que lleva a una disminución en la producción y un aumento de la destrucción de los glóbulos rojos. La hemoglobina contiene dos cadenas, la globina alfa y beta. Existen defectos genéticos, de carácter hereditario, que causan un desequilibrio en la producción de una de las cadenas de globina alfa o beta. 4

Las talasemias beta son causadas por una mutación en la cadena de la globina beta. Para adquirir la forma mayor de la enfermedad, los genes se deben heredar de ambos padres. Si se hereda un solo gen, la persona es portadora de la enfermedad, pero no experimenta los síntomas. Ésta es la forma menor. Talasemia Mayor La talasemia mayor es la forma más severa de anemia y es una forma hereditaria de la anemia hemolítica, caracterizada por anomalías en la producción de los glóbulos rojos sanguíneos (hemoglobina). La disminución del oxígeno en el organismo se manifiesta desde los 6 meses de edad y si no se le da tratamiento generalmente produce la muerte en unos pocos años. Aquí se pueden observar los glóbulos rojos sanguíneos de forma anormal, pálidos (hipocrómicos) y pequeños asociados con esta enfermedad. Las células más oscuras probablemente representan los glóbulos rojos normales de una transfusión de sangre. Talasemia menor La talasanemia menor es un tipo hereditario de anemia hemolítica menos severo que la talasanemia mayor. Este frotis de sangre perteneciente a un individuo que padece talasanemia muestra glóbulos rojos sanguíneos de varias formas (poiquilocitosis), pálidos (hipocrómicos) y pequeños (microcíticos), los cuales tienen menor capacidad para transportar el oxígeno que los glóbulos rojos sanguíneos normales. En la forma mayor, los niños son normales al nacer, pero desarrollan anemia durante el primer año de vida. Algunos problemas que se pueden presentar son: insuficiencia en el crecimiento, deformidad de los huesos y agrandamiento del hígado y del bazo. Las transfusiones de sangre podrían modificar algunas de las manifestaciones de la enfermedad, pero una sobrecarga de hierro por las transfusiones pueden causar daño a los sistemas cardíaco, hepático y endocrino. La forma más leve de la enfermedad, la talasemia menor, produce glóbulos rojos pequeños y no causa síntomas. Los factores de riesgo incluyen antecedentes familiares de talasemia y un antecedente étnico de susceptibilidad a la enfermedad. Las talasemias beta se presentan en personas de origen mediterráneo y, en menor grado, en individuos chinos, asiáticos y negros. Las talasemias alfa se presentan más comúnmente en habitantes del sudeste de Asia y China y son causadas por la eliminación de uno o más genes de la cadena de globina alfa. La forma más severa de estas talasemias causa un feto muerto o mortinato. Datos: • Un frotis de sangre periférica muestra glóbulos rojos pequeños con forma anormal. • En la talasemia grave, la muerte por insuficiencia cardíaca usualmente ocurre entre los 20 a 30 años de edad. Los programas de hipertransfusión con terapias de quelación mejoran los resultados y un trasplante exitoso de médula ósea es curativo. Las formas menos severas de talasemia usualmente no acortan el período de vida. 3) Variantes de Hemoglobina Talasémicas. Combinan las Características de la Talasemia [por ejemplo, la Biosíntesis Anormal de Globina] y de las Hemoglobinopatías Estructurales [por ejemplo, una Secuencia de Aminoácidos Anormal]. Ejemplos:

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Hb Constant Spring Sustitución de un nucleótido del triplete de terminación. Cadena alfa. Se añaden 31 aminoácidos más − 172 en total. Mutante con subunidades más grandes que surgen por sustitución de una base en el codón de terminación o desviación de la estructura que pone el codón de terminación fuera de fase. Frecuente en sureste asiático. Fenotipo de talasemia alfa. Cuando se hereda con el haplotipo puede producir enfermedad por Hb H. Hb Lepore Surge de un entrecruzamiento y recombinación desigual que fusiona el extremo proximal del Gen con el extremo distal del Gen estrechamente ligado a él. El Cromosoma resultante contiene sólo el Gen Fusionado. La Globina Lepore [] se sintetiza escasamente, porque el gen fusionado está bajo el control del débil promotor de la −Globina. Los alelos de Hb Lepore, tienen un Fenotipo Similar a la −Talasemia, excepto por la presencia añadida del 2 a 20% de Hb Lepore. Los Heterocigotos compuestos de Hb Lepore y un alelo clásico de −Talasemia, también pueden sufrir una Talasemia Grave. Hemoglobina E. La Hb E [ (26 Glu ! Lys)] es extremadamente frecuente en Camboya, Tailandia y Vietnam. El gen ha aumentado su prevalencia en EE.UU., como consecuencia de la inmigración de personas de origen asiático, en especial en California, donde la Hb E es la variante que se detecta con mayor frecuencia. La Hb E, es ligeramente inestable, pero no lo suficiente como para modificar significativamente la vida de los Eritrocitos. La alta frecuencia del Gen de la Hb E, puede ser un resultado del fenotipo Talasémico asociado a su herencia. Los Heterocigotos, se parecen a los que tienen un Rasgo −Talasémico Leve. Los Homocigotos, presentan anomalías algo más acusadas, pero se encuentran asintomáticos. Los Heterocigotos Compuestos, de Hb E y un gen de −Talasemia, pueden tener −Talasemia Intermedia o −Talasemia Mayor, Dependiendo de la Gravedad del Gen Talasémico Heredado Simultáneamente. El alelo E contiene solamente un cambio de base, en el codón 26, que produce la sustitución del aminoácido. Sin embargo, esta mutación activa un lugar críptico de corte y empalme del ARN, generando un ARNm de Globina estructuralmente anómalo, que no se puede traducir a partir de, aproximadamente, el 50% de la molécula inicial de pre−ARNm. El 40 a 50% restante, que se corta y empalma normalmente,, genera un ARNm funcional que se traduce en 6

Globina E porque el ARNm maduro es portador del cambio de base que modifica el codón 26. El Consejo Genético a las Personas con Riesgo de Hb E, Debe Centrarse en la Interacción de la HbE con la −Talasemia, más que en los Homocigotos de HbE, una situación que se acompaña de Microcitosis e Hipocromía, y que, Habitualmente, es Asintomática, con Concentraciones de Hemoglobina que Rara Vez son Inferiores a los 10 g/dL [Anemia Leve a Moderada].

4) Persistencia Hereditaria de la Hemoglobina Fetal [PHHF]. La hemoglobina f es la hemoglobina normal del feto que en su mayor parte se degrada en los primeros días de vida del niño siendo sustituida por la hemoglobina A. Durante toda su vida el sujeto normal produce pequeñas cantidades de hemoglobina F. La hemoglobina F tiene una menor capacidad para transportar oxígeno debido a que el feto aún no repira y obtiene el oxígeno necesario directamente de su madre. Se Caracteriza por la Síntesis de Cantidades Elevadas de Hemoglobina Fetal [HbF] en la Edad Adulta. No son Detectables Efectos Nocivos, Incluso cuando Toda la Hemoglobina producida es HbF. Estos raros Pacientes, demuestran de forma convincente que la prevención o la reversión del cambio de la Hemoglobina Fetal a la Adulta proporcionaría un tratamiento eficaz en la Anemia Drepanocítica y la −Talasemia. 5) Hemoglobinopatías Adquiridas Comprenden las Modificaciones de la Molécula de Hemoglobina por Toxinas [por ejemplo, Metahemoglobinemia Adquirida] y la Síntesis Anómala de Hemoglobina [por ejemplo, la Producción de Cantidades Elevadas de HbF en la Preleucemia y la ð−Talasemia en los Trastornos Mieloproliferativos]. Clasificación de las Hemoglobinopatías.

• Hemoglobinopatías Estructurales: Hemoglobinas con Alteraciones de la secuencia de Aminoácidos, que causan Alteraciones de la Función o de las Propiedades Físico − Químicas: • Polimerización Anómala de Hemoglobina: HbS, Falciformación de la Hemoglobina. • Afinidad por el Oxígeno Alterada: • Alta Afinidad: Policitemia. • Baja Afinidad: Cianosis, Pseudoanemia. • Hemoglobinas que se Oxidan Fácilmente. • Hemoglobinas Inestables: Anemia hemolítica, Ictericia. • Hemoglobinas M: Metahemoglobinemia, Cianosis.

• Talasemias: Biosíntesis Deficiente de Cadenas de Globina. • Talasemia Menor • Talasemia Mayor 7

• Variantes de la Hemoglobina Talasémicas: Hb Estructuralmente Anormal, Asociado con la Herencia de un Fenotipo Talasémico. • HbE • Hb Constant Spring • Hb Lepore

• Persistencia Hereditaria de Hemoglobina Fetal. Persistencia en Adultos de concentraciones elevadas de HbF.

• Hemoglobinopatías Adquiridas. • Metahemoglobina debida a la Exposición a Tóxicos. • Sulfohemoglobina debida a Exposición a Tóxicos. • Carboxihemoglobina. • HbH en Eritroleucemia. • HbH elevada en estados de Estrés Eritroide y Displasia de la Médula Ósea.

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