Estudio de Caso Clı´nico

Clinical Chemistry 56:6 892–896 (2010)

Hiperfosfatemia en un Varo´n de 56 an˜os con Dolor Hipocondrial Tze Ping Loh,a Sharon Saw, y Sunil Kumar Sethi

CASO Un varo´n de 56 an˜os cauca´sico con historia de ca´ncer de colon en estado posterior a la reseccio´n y quimioradioterapia presentado en el departamento de medicina de emergencia con pe´rdida de peso no intencionada y 6 meses de dolor sordo en el hipocondrio derecho sin cambio en el ha´bito intestinal. El dolor abdominal se volvio´ agudo y grave el dı´a de admisio´n. No estaba icte´rico y no se sintio´ masa abdominal. Las investigaciones iniciales de laboratorio revelaron una anemia macrocitica normocro´mica [hemoglobina, 71 g/L (intervalo de reverencia, 126 –169 g/L); volumen corpuscular medio, 98.0 fL (intervalo de referencia, 80.1–96.7 fL); concentracio´n de hemoglobina corpuscular, 320 g/L (intervalo de referencia, 308 –384 g/L)]. Los valores de creatinina se´rica, alanina, aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina en suero se encontraron cerca de los lı´mites de referencia. La concentracio´n de proteı´na total fue de 113 g/L (intervalo de referencia, 65– 82 g/L) y la concentracio´n de albu´mina fue de 33 g/L (intervalo de referencia. 38 – 48 g/L). La concentracio´n de fosfato mostraba un incremento sustancial en 4.84 mmol/L (intervalo de referencia, 0.85– 1.45 mmol/L). La concentracio´n total y corregida de calcio estaba en 1.98 mmol/L y 2.20 mmol/L (intervalo de referencia para ambos, 2.15–2.55 mmol/L) respectivamente y la concentracio´n de magnesio estaba en 0.76 mmol/L (intervalo de referencia 0.75–1.07 mmol/ L). Los ´ındices analı´ticos (lipemia, bilirrubina y hemo´lisis) se encontraron en lı´mites aceptables. El u´nico medicamento que estaba tomando el paciente era atenolol para la hipertensio´n. ´N DISCUSIO El fosfato, el ma´s abundante anio´n intracelular, existe en formas orga´nica e inorga´nica en el cuerpo humano. Su funcio´n multiface´tica incluye el proveer un soporte estructural, la regulacio´n de metabolismo intermediario, co´digos gene´ticos, sen˜alamiento celular y creci-

Department of Laboratory Medicine, National University Health System, Singapore. a Enviar correspondencia a este autor a: 5 Lower Kent Ridge Rd., Singapore 119074. Fax ⫹65– 67771613.

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PREGUNTAS A CONSIDERAR ¿Cua´les son las causas clı´nicas de la hiperfosfatemia? ¿Que´ factores se conocen como causa de interferencia con la medicio´n de fosfato en el laboratorio? ¿Co´mo pueden distinguirse las causas fisiolo´gicas y analı´ticas para el incremento de fosfato?

miento celular (1, 2 ). La homeostasis no patolo´gica del fosfato esta´ ´ıntimamente relacionada con el calcio. Se mantiene en el hueso, rin˜ones y el intestino en respuesta al cambio de concentracio´n de calcio y fosfato, en donde son mediadas por la vitamina D, calcitonina y hormona paratiroides (1, 2 ). Solo el fosfato inorga´nico en suero, que alcanza ⬍1% del total del fosfato del cuerpo, es medido rutinariamente (2 ). La medicio´n de fosfato inorga´nico en suero se basa comu´nmente en la reaccio´n de iones de fosfato con molibdato para formar un complejo fosfomolibdato, que posteriormente es medido con un espectofoto´metro a 340 nm (1, 2 ). El complejo fosfomolibdato puede ser reducido posteriormente a complejo molibdato, que se mide a 600 –700 nm para evitar la interferencia de hemo´lisis, ictericia y lipemia asociados con la longitud de onda de 340-nm (1, 2 ). Otros me´todos menos comu´nmente usados incluyen el vanadatomolibdato y me´todos enzima´ticos (1, 2 ). El me´todo vanadato-molibdato, que se lleva a cabo con un pH a´cido, tiene un sesgo positivo debido a la hidro´lisis de e´steres de fosfato orga´nico, sin embargo los me´todos enzima´ticos realizados con pH natural no lo tienen (1 ). La hiperfosfatremia ocurre cuando hay un decremento de excrecio´n renal de fosfato, un incremento de ingesta de fosfato, o un aumento de carga de fosfato extracelular (1 ). Clı´nicamente, un decremento en el rango de filtracio´n glomerular (ası´ como una falla renal cro´nica o aguda) que lleva al decremento de excrecio´n de fosfato renal es la causa ma´s comu´n de hiperfosfatemia. En ausencia de falla renal, se sospechara´ de reabsorcio´n tubular incrementada, hipotiroidismo, pseudohiporatiroidı´smo y acromegalia (1–3 ). El incremento de ingesta de fosfato (frecuentemente iatroge´nica) puede surgir de un exceso en la administracio´n de fosfato-oral o intravenoso o uso excesivo de fosfato-

Estudio de Caso Clı´nico conteniendo laxantes o enemas. La acidosis respiratoria o metabo´lica puede hidrolizar el fosfato orga´nico intracelular-conteniendo compuestos y liberarlos en el compartimiento extracelular (1 ). Los trastornos de la lisis celular, ası´ como el sı´ndrome de lisis de tumor, anemia hemolı´tica y rabdomiolisis, puede proporcionar un alta de hiperfosfatemia (1, 2 ). La hiperfosfatemia es usualmente asintoma´tica; sin embargo, un incremento agudo de concentracio´n de fosfato puede precipitar calcio y por tanto llevar a signos y sı´ntomas de hipocalcemia. Incluyendo parastesia, te´tanos, un ataque, signos de Chyostek/Trousseau e inestabilidad cardiovascular (3 ). La hiperfosfatemia cro´nica puede llevar a calcificacio´n distro´fica renal, hiperparatiroidismo secundario, osteı´tis fibrosa y calcificacio´n metasta´tica (3 ). El tratamiento esta´ principalmente dirigido a la causa subyacente pero puede incluir hemodia´lisis, hidratacio´n agresiva de fluidos, administracio´n de dextrosa e insulina o administracio´n de acetazolamida con perspicacia (3 ). Una restriccio´n en la dieta de fosfato y la administracio´n de fosfato-agregando sales son u´tiles para el manejo a largo plazo (1, 3 ). PSEUDOHIPERFOSFATEMIA

La pseudohiperfosfatemia es una concentracio´n falsamente incrementada de fosfato asociada a errores analı´ticos y pre analı´ticos en la medicio´n de fosfato. La sospecha clı´nica debera´ levantarse cuando una alta concentracio´n de fosfato no puede ser suficientemente explicad en la patofisiologı´a del paciente. Se sabe que las muestras hemolizadas, icte´ricas y lipe´micas interfieren positivamente con ciertos me´todos de medicio´n de fosfato (2 ). Los analistas modernos pueden detectar muchas de estas interferencias con ´ındices analı´ticos excesivamente altos. Adicionalmente, una posicio´n prolongada o tiempo de coagulacio´n en una muestra puede tambie´n elevar la concentracio´n de fosfato en suero debido a un cambio de fosfato tanto de los eritrocitos y plaquetas del suero (29). El uso de amfotericin B liposomal es una causa menos conocida de una concentracio´n falsamente incrementada que ha sido crecientemente reportada con el alza en su uso entre pacientes inmunocomprometidos (4 ). Dos mecanismos posibles han sido postulados para este feno´meno. Una sugerencia es que la biodegradacio´n del vehı´culo liposomal (para transportar la droga) puede interferir con la dispersio´n de luz o precipitacio´n, afectando la medicio´n de absorbencia. La segunda sugerencia es que la hidro´lisis del fosfato orga´nico en fosfolı´pidos liposomas sea medida por ensayo. Otra causa iatroge´nica es la contaminacio´n por heparina de muestras obtenidas por el cate´ter de hemodia´lisis (5 ). Una simple discusio´n con el equipo clı´nico apropiado puede usualmente proveer de claves en los posteriores 2 escenarios.

La hiperfosfatemia falsa en pacientes con disproteinemia esta´ bien documentada (6, 7 ). Las causas de disproteinemia incluyen mieloma mu´ltiple, Macroglobulinemia de Waldenstro¨m y gamopatı´a monoclonal de significancia indeterminada (3 ). Frecuentemente, las personas con estas condiciones presentan una muy alta concentracio´n de fosfato en suero, una tı´pica concentracio´n de calcio en suero y ningu´n sı´ntoma relacionado con hiperfosfatemia. La hiperfosfatemia falsa puede ser analı´tica (p.e. debido a interferencia de paraproteinas con el ensayo de fosfato en suero) o fisiolo´gica (p.e. debido a la presencia de proteı´nas de unio´n de fosfato) (6 – 8 ), En un caso, la hiperfosfatemia actualmente se pensaba que era fisiolo´gicamente activa en un paciente con mieloma mu´ltiple con una concentracio´n de dihidroxivitamina D disminuida al 1,25. La interferencia de Paraproteı´na en la medicio´n de fosfatasa puede ser probable por la concentracio´n de proteı´na total en suero que es desproporcionalmente ma´s alta que la concentracio´n de albu´mina en suero que puede ser normal o inclusive, menor. La desproteinizacio´n de la muestra por precipitacio´n de a´cido sulfosalicı´lico tricloroace´tico, dia´lisis, incineracio´n hu´meda con a´cido nı´trico y a´cido perclo´rico, ultrafiltracio´n y dilucio´n extrema se han descrito previamente para obtener una medicio´n ma´s precisa de fosfato en sodio (7, 9 ). Adema´s, el me´todo enzima´tico basado en fosforilasa pura nucleo´sida se ha sugerido como un ensayo alternativo apropiado para sueros paraproteı´nicos (2 ). Es importante identificar la pseudohiperfosfatemia secundaria a la paraproteinemia debido a que no solo elimina intervenciones clı´nicas innecesarias pero que tambie´n puede revelar un mejor diagno´stico. El uso de tecnologı´a de pelı´cula seca, que remueve las proteı´nas antes del ana´lisis de fosfato, reduce la probabilidad de llamar equivocadamente una muestra disproteinemica como hiperfosfate´mica y evita que los me´dicos comentan errores (10 ). Iro´nicamente, la eliminacio´n de pseudohiperfosfatemia puede, en cierto momento, privar a los me´dicos de una clave valiosa sobre la presencia de estos deso´rdenes clı´nicamente importantes si la proteı´na total no es medida. No todos los pacientes con disproteinemia y una concentracio´n alta de fosfato en suero puede tener pseudohiperfosfatemia; puede requerirse un diagno´stico diferencial mejor, dependiendo del escenario clı´nico. Una buena comunicacio´n entre el laboratorio clı´nico y el equipo de me´dicos es la clave para identificar aquellos casos insospechados y raros de pseudohiperfosfatemia. ´ N DEL CASO RESOLUCIO

Se sospecha pseudohiperfosfatemia cuando la presentacio´n clı´nica y la investigacio´n inicial del laboratoClinical Chemistry 56:6 (2010) 893

Estudio de Caso Clı´nico

Tabla 1. Resumen de las investigaciones realizadas al paciente antes y despue´s de la desproteinizacio´n manual. Antes de la desproteinizacio´n

Despue´s de la desproteinizacio´n

Fosfato, mmol/L Advia 2400

3.81

1.15

Vitros 5600

1.28

1.09

IgG, g/L Integra 400 Plus

108.3

⬍0.05

Proteı´na total, g/L Advia 2400

113

0

rio han fallado para explicar la concentracio´n excesivamente alta de fosfato y el laboratorio ha sido consultado. En ausencia de causas pre analı´ticas como ´ındices analı´ticos anormales, medicacio´n y procesamiento prolongado de la muestra del paciente, se recomienda una interferencia analı´tica como la mejor fuente de interferencia. La paraproteninemia fue fuertemente considerada en vista de las concentraciones discordantes de proteı´na total y albu´mina en suero, por lo que el paciente es investigado por un posible mieloma mu´ltiple. La concentracio´n inicial de fosfato se midio´ por medio del principio de fosfomolibdato/UV de 1 paso (Advia 2400. Siemens Healthcare Diagnostics). Subsecuentemente recibimos una segunda solicitud de concentracio´n de fosfato, que se midio´ con ambas plat-

aformas de instrumentos: el Advia 2400 y el Vitros 5600 (Ortho Clinical Diagno´stics), e´ste u´ltimo, incluye el paso adicional de convertir el complejo fosfomolibdato en heteropolimolibdato azul para medicio´n. Los resultados fueron 3.81 mmol/L (Advia 2400) y 1.28 mmol/L (Vitros 5600). La cuantificacio´n de inmunoglobulinas revelo´ lo siguiente: IgA, 021 g/L (intervalo de referencia, 0.80 – 4.00 g/L); IgG, 108.30 g/L (intervalo de reverencia, 5.00 –15.00 g/L) y IgM, ⬍0.13 g/L (intervalo de referencia, 0.80 –2.00 g/L). La misma muestra tambie´n fue sometida a ultrafiltracio´n con un dispositivo de Filtro Centrı´fuga de 10K de Amicon Ultracel (Millipore), centrifugado a 1811g por 30 min. (Centrı´fuga Eppendorf) por u´ltimo fue medida nuevamente con los dos analizadores. La concentracio´n de fosfato decrece notablemente a 1.15 mmol/L con Advia 2400 y menos de 1.09 mmol/L con el Vitros 5600. La concentracio´n de IgG fue de ⬍0.05 g/L con el instrumenta Integra 400 Plus (Roche Diagnostics), y la concentracio´n de proteı´na total fue de 0 g/L con el Advia 2400. La Tabla 1 resume las investigaciones de laboratorio realizadas al paciente. La discrepancia entre los resultados de fosfato obtenidos con el Advia 2400 y Vitros 5600 se redujo drama´ticamente con la desproteinizacio´n fı´sica de la muestra de sangre. La habilidad del instrumento Vitros 5600 para medir la concentracio´n de fosfato en suero en una muestra disproteinemica ma´s cercana a su estado de desproteinizacio´n puede ser atribuible a la efectividad del dispositivo de reaccio´n de varios niveles utilizada. La reaccio´n del dispositivo de varios niveles es rematado con una capa de difusio´n, capaz de filtrar grandes mole´culas

Figura 1. Electroforesis de proteı´na en suero mostrando la banda M y su cuantificacio´n. Rango de Albu´mina-globulina A/G

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Estudio de Caso Clı´nico PUNTOS PARA RECORDAR • La hiperfosfatemia puede ser causada por un decremento en la excrecio´n renal de fosfato (muy comu´nmente relacionado con falla renal), aumentando la ingesta de fosfato por vı´a oral o intravenosa (usualmente iatroge´nica), respiratoria o acidosis metabo´lica, o un mayor evento de lisis celular, ası´ como un tumor con sı´ndrome de lisis o hemo´lisis intravascular. • La pseudohiperfosfatemia es una concentracio´n falsamente incrementada de fosfato que puede ser causada por cuestiones pre analı´ticas como una toma de muestras inapropiada, coagulacio´n inapropiada, ı´ndices analı´ticos demasiado altos y, ocasionalmente, medicacio´n. Lo ma´s importante, puede ser causado por disproteinemia, especialmente en la presencia de concentracio´n desproporcionalmente alta de proteı´na total relativa a la concentracio´n de albu´mina en suero. • La desproteinizacio´n quı´mica y fı´sica puede ser usada para separar la proteı´na que interfiere para una mejor medicio´n de fosfato inorga´nico en suero, ası´ mismo puede funcionar, un ensayo basado en enzimas. • La comunicacio´n entre el laboratorio clı´nico y el equipo me´dico es la clave para la identificacio´n temprana de una potencial pseudohiperfosfatemia.

como las proteı´nas, lı´pidos y hemoglobina (10 ). En este ajuste, la capa de difusio´n parece que es efectiva en remover IgG, lo que puede interferir de otra manera con la medicio´n de fosfato. El diagno´stico eventual para el paciente fue mu mieloma mu´ltiple de acuerdo con la electroforesis de proteı´na en suero y estudios hematolo´gicos, fue tratado de acuerdo con ese diagno´stico.

Contribuciones del autor: Todos los autores han confirmado que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han completado los tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio´n y disen˜o, adquisicio´n de datos o ana´lisis e interpretacio´n de datos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en cuanto a su contenido intelectual y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Revelaciones de los autores respecto a posibles conflictos de intere´s: Ningu´n autor declaro´ algu´n potencial conflicto de intere´s. Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participacio´n en el disen˜o del estudio, eleccio´n de los pacientes reclutados, revisio´n e interpretacio´n de datos o preparacio´n o aprobacio´n del manuscrito. Reconocimientos: Estamos agradecidos con el equipo te´cnico del Core Laboratory, National University Health System, por su ayuda.

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Comentario Vivek Roya

Las pruebas de laboratorio son un componente importante para tener evaluaciones clı´nicas comprensivas. Estas pruebas proporcionan informacio´n valiosa que no puede complementarse o confirmarse por sospecha clı´nica y en ocasiones pueden identificar problemas que no son clı´nicamente evidentes. Por otro lado, las

Mayo Clinic, Jacksonville, FL. a Enviar correspondencia al autor a: Mayo Clinic, 4500 San Pablo Rd., Jacksonville, FL 32224. E-mail [email protected].

pruebas pueden proporcionar informacio´n inadecuada o erro´nea bajo ciertas circunstancias. La hiperfosfatemia es una anormalidad relativamente poco comu´n en el laboratorio que puede observarse en ocasiones en pacientes con falla renal avanzada, hipoparatiroidismo, lisis celular o ingesta excesiva de fosfato (administracio´n iatroge´nica). La hiperfosfatemia puede ocurrir artificialmente por una muestra hemolizada, icte´rica o lipe´mica; un retraso prolongado entre la recolecta de la sangre y el ana´lisis o contaminacio´n por heparina. La hiperglobuClinical Chemistry 56:6 (2010) 895

Estudio de Caso Clı´nico linemia (paraproteinemia) ha sido conocida por mucho tiempo como la causa de lecturas falsas de fosfato en suero debido a interferencia analı´tica. Se sabe que la paraproteinemia tambie´n afecta otros para´metros de laboratorio, incluyendo urea nitro´gena, creatinina, bilirrubina, calcio, hierro, sodio y lipoproteı´nas en sangre. Se desconoce la frecuencia precisa con la que estas anormalidades artificiales se encuentran en la clı´nica o el laboratorio, pero el feno´meno es potencial y substancialmente poco reconocido. La frecuencia parece incrementarse en el futuro. La prevalencia de paraproteinemia incrementa con la edad, alcanzando ⬎10% en personas ⬎de 80 an˜os. Personas mayores tambie´n pueden tener mu´ltiples comorbilidades y por tanto requerir mu´ltiples pruebas de laboratorio. Por tanto, con el incremento de la media de edad de la poblacio´n, se incrementan oportunidades para los me´dicos de encontrar paraproteinemia relacionada con anormalidades provocadas en el laboratorio. La importancia de reconocer este feno´meno es por sı´ misma evidente: para evitar malas interpretaciones de datos y pruebas innecesarias. Esta posibilidad debe ser considerada cu-

ando se encuentre una anormalidad totalmente inesperada que no “quepa” en el contexto clı´nico. Cuando se sospecha paraproteinemia, se debera´ realizar una evaluacio´n adicional consultando con un especialista de laboratorio me´dico. Repetir la prueba despue´s de la desproteinizacio´n, una dilucio´n adicional de la muestra o el uso de una metodologı´a alternativa de pruebas son algunas de las estrategias posibles para mayor investigacio´n.

Contribuciones del autor: Todos los autores han confirmado que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han completado los tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio´n y disen˜o, adquisicio´n de datos o ana´lisis e interpretacio´n de datos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en cuanto a su contenido intelectual y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Revelaciones de los autores respecto a posibles conflictos de intere´s: Ningu´n autor declaro´ algu´n potencial conflicto de intere´s. Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participacio´n en el disen˜o del estudio, eleccio´n de los pacientes reclutados, revisio´n e interpretacio´n de datos o preparacio´n o aprobacio´n del manuscrito.

Comentario David B. Endresa

Loh et al. reportaron el caso clı´nico de un paciente con pseudohiperfosfatemia debida a una interferencia de paraproteı´na (inmunoglobulina monoclonal) y nos recuerdan la importancia de correlacionar los estudios de laboratorio con los hallazgos clı´nicos y alientan la comunicacio´n entre el laboratorio y el me´dico. Las paraproteı´nas son interferentes comunes en ensayos de rutina de hematologı´a. Ma´s de 70 publicaciones han documentado la interferencia de la paraproteı´na con una variedad de ana´lisis incluyendo calcio, bilirrubina directa y total, creatinina, glucosa, colesterol HDL y LDL, hierro, fosfato, sodio, urea, a´cido u´rico, pruebas de coagulacio´n y conteo de ce´lulas sanguı´neas (1 ). La importancia de la interferencia de la paraproteı´na no debe ser desestimada, sobre la prevalencia de paraproteinemia (3.2% y 5.3% de las personas de entreⱖ50 yⱖ70 an˜os de edad, respectivamente) (2 ). Las paraproteı´nas causan interferencia a trave´s de varios mecanismos. El ma´s comu´n es la formacio´n de

Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA. a Enviar correspondencia al autor a: Keck School of Medicine, University of Southern California, 1100 North State St., LAC⫹USC Medical Center, Clinic Tower, A7E113, Los Angeles, CA 91214. Fax 323-843-9376; e-mail [email protected].

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turbidez durante la precipitacio´n de paraproteı´nas durante la reaccio´n de las pruebas. Los resultados de la prueba pueden ser falsamente mayores o menores. La interferencia de paraproteı´na es poco reconocida y poco reportada. Estudios sistema´ticos de suero de pacientes con gamopatı´as monoclonales tienen que reportar esta interferencia es cada vez ma´s frecuente y puede interferir con los reportes de casos (3 ). Dada la prevalencia de paraproteı´nas y su interferencia con la medicio´n de ana´lisis, se requieren ma´s aproximaciones para reducir y detectar esta interferencia. Los fabricantes de reactivos de diagno´stico pueden optimizarlos (p.e. detergentes, fuerza io´nica) para reducir la interferencia y pueden evitarla monitoreando la cine´tica de la reaccio´n y la consistencia de la muestra. Los laboratorios pueden usar un software para identificar muestras que pueden tener paraproteı´nas o interferencia de paraproteı´na. Ejemplos en el uso de resultados de pruebas e ´ındices de interferencia para identificar dichas muestras incluyen: (a) muestras con baja concentracio´n de albu´mina y un incremento de concentracio´n de proteı´na total. (b) muestras con ´ındices discordantes de interferencia y resultados de pruebas (e.g., un ´ındice incrementado de ictericia y valores normales de bilirrubina total o directa). (c) mues-

Estudio de Caso Clı´nico tras con resultados discordantes de pruebas (e.g. un valor de bilirrubina directa mayor que el de la bilirrubina total) y (d) muestras con resultados negativos o indetectable improbable (e.g., colesterol HDL).

Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participacio´n en el disen˜o del estudio, eleccio´n de los pacientes reclutados, revisio´n e interpretacio´n de datos o preparacio´n o aprobacio´n del manuscrito.

Referencias Contribuciones del autor: Todos los autores han confirmado que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han completado los tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio´n y disen˜o, adquisicio´n de datos o ana´lisis e interpretacio´n de datos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en cuanto a su contenido intelectual y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Revelaciones de los autores respecto a posibles conflictos de intere´s: Ningu´n autor declaro´ algu´n potencial conflicto de intere´s.

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