Hormonoterapia y Nuevas Terapias Biológicas en Cáncer de Mama Avanzado: Una realidad Diego Soto de Prado Otero Hospital Clínico Universitario de Valladolid
Esquema de la presentación 1. Introducción. Mecanismo de acción.
2. Inhibidores de CDK 4/6 3. Inhibidores de m-TOR y PI3K 4. Conclusiones
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA HORMONOTERAPIA
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA HORMONOTERAPIA
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA HORMONOTERAPIA Suprarrenal
Inhibidores de la Aromatasa Androstendiona
x
Testosterona
Aromatasa Estrona
Estradiol
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA HORMONOTERAPIA
Análogos LHRH
x
x
Ooforectomía Irradiación ovárica
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA HORMONOTERAPIA SERM’s Tamoxifeno, Toremifeno
x
Fulvestrant
TERAPIAS DIRIGIDAS EN TUMORES LUMINALES Año
Hormonoterapia
Mecanismo de acción
1977
SERMs Tamoxifeno Toremifeno
Antagonistas del RE en el tejido mamario
1990
IA Anastrozol Exemestano Letrozol
Inhiben la síntesis de estrógenos en mujeres postmenopáusicas.
2000
SERDs Fulvestrant
Se une al RE, impide su dimerización y acelera su degradación.
Análogos de la LHRH
Goserelina
EORTC Premenopausal: Survival Benefit for Ovarian Suppression and TAM Overall Survival
Klijn JG, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:903-911.
First-Line Therapy: Aromatase Inhibitors Showed Consistent Superiority over Tamoxifen (Postmenop) TAM
Proportion without progression
1.0
AI
0.8
0.6
TTP (months)
P
Letrozole Tamoxifen
9.4 6.0
45 days. ZR75-1: wild-type PIK3CA, PTEN mutation and loss of function. 1. O’Brien HA, et al. SABCS 2013:PD1−5 (Poster).
6
12
18
24
30
Time of treatment (days)
36
42
Alpelisib
• Inhibidor PI3k alfa-selectivo • MDT: 400 mg/día con FULV o 300 mg/día con IA Alpelisib + fulvestrant showed greater • Toxicidad semejante a Buparlisib antitumor activity than either agent alone in an everolimus-resistant, ER-positive breast cancer model RTK
Alpelisib significantly decreases tumor volume in the MCF7 (breast) E545K model 500 450 PIP2
Alpelisib PI3Kα
PI3 K
PIP3
400 PTE N
350 300 250
mTORC2
AK T
200
mTORC1
100
150
50 0 0
5
10
15
Treatment days
20
25
Combination
Neo-adjuvant CBYL719A2201:
Letrozol
Letrozole ± BKM120 or BYL719 (Phase II)
mBC
CBYL719XUS03T
CLEE011X2107:
Letrozole + BYL719
Letrozole + LEE011 ±BYL719
(Phase Ib)
(Phase I/II)
CBYL719X2101 Fulvestrant+ BYL719 (Phase I)
Fulvestrant
SOLAR-1
CLEE011X2108: Fulvestrant + LEE011 ± BKM120 or BYL719 (Phase I/II)
Fulvestrant ± BYL719 (Phase III) (1/2L)
B-YOND:
TAM + goserelin
TAM + Goserelin with BKM120 or BYL719
T-DM1
46
BYL719 + T-DM1 (Phase Ib)
1505035378
(Phase Ib)
A Phase III Randomized Double-blind, Placebo Controlled Study of Alpelisib in Combination With Fulvestrant for Men and Postmenopausal Women With HR+/HER2– Advanced Breast Cancer Which Progressed on or After Aromatase Inhibitor Treatment Men and postmenopausal women with HR+/HER2– ABC, whose disease progressed on prior AI treatment (N≈560) Screening assessments
SOLAR-1 PIK3CA-mutant cohort (n≈340)
PIK3CA-nonmutant cohort (n≈220)
Randomization (1:1)
Randomization (1:1)
Alpelisib (300 mg QD) + fulvestrant* (500 mg IM q4w)
Placebo (QD) + fulvestrant* (500 mg IM q4w)
Alpelisib (300 mg QD) + fulvestrant* (500 mg IM q4w)
Stratification by: • Liver and/or lung metastases • Prior treatment with any CDK4/6 inhibitor
En neoadyuvancia demostró asociado a ANA un aumento de la capacidad antiproliferativa de ANA, sobretodo en Luminal B
Phase II FERGI: Combination of fulvestrant and pictilisib in ER+, AI-resistant advanced BC associated with high rate of toxicity and no significant improvement in PFS
TASELISIB
Inhibidores PI3K
CONCLUSIONES 1. Dentro de los mecanismos de resistencia al tratamiento hormonal la vía PI3kAKT-mTOR y las ciclinas dependientes de kinasas juegan un papel crucial
2. Las líneas de investigación van dirigidas a aumentar la eficacia de los tratamientos disponibles y recuperar la sensibilidad hormonal:
Fulvestran a “altas” dosis ha demostrado ser superior a IA y probablemente se instaure en 1ª línea (Estudio FALCON)
CONCLUSIONES Inhibidores de ciclinas : datos muy positivos en 1ª y 2ª línea.
Inhibidores de m-TOR: papel en las resistencias secundarias (2ª líneas y sucesivas)
Inhibidores de PI3k: eficacia a costa de una importante toxicidad. Fase III con beneficio en pacientes PI3k mutadas. Pendientes de resultados con inhibidores más selectivos.