FT221196-15a 1.

DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Humatrope (somatropina, hormona de crecimiento humana biosintética de origen rDNA).

2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Humatrope viales: Humatrope 1,3 mg: Cada vial de polvo para solución inyectable contiene 1,3 mg de somatropina. Cada vial de disolvente contiene 1 ml. Humatrope cartuchos: Están disponibles tres presentaciones de Humatrope cartuchos, que contienen 6 mg, 12 mg o 24 mg de somatropina. Cada cartucho se presenta en un envase acompa ñado de una jeringa que contiene 3,15 ml de disolvente. 3.

FORMA FARMACÉUTICA

Humatrope se presenta como polvo para inyección en viales o cartuchos de vidrio tipo I. Los cartuchos de Humatrope se pueden utilizar conjuntamente con dispositivos para inyección tipo pluma, compatibles, con marcado CE.

4.

DATOS CLÍNICOS

4.1

Indicaciones terapéuticas

Pacientes pediátricos Humatrope está indicado en el tratamiento a largo plazo de niños con deficiencia de crecimiento debida a una secreción inadecuada de hormona de crecimiento endógena normal. Humatrope también está indicado en el tratamiento de la talla baja en niñas con Síndrome de Turner, confirmado por análisis cromosómico. Humatrope también está indicado en el tratamiento del retraso del crecimiento en niños prepúberes con insuficiencia renal crónica. Pacientes adultos Humatrope está indicado como tratamiento sustitutivo en adultos con deficiencia marcada de hormona de crecimiento diagnosticada mediante dos tests de estímulo diferentes de deficiencia de hormona de crecimiento. Los pacientes deben cumplir además los siguientes criterios:

Comienzo en la infancia: Antes de comenzar un tratamiento sustitutivo con Humatrope en pacientes que fueron diagnosticados de deficiencia de hormona de crecim iento durante la infancia, el paciente debe ser reevaluado y su deficiencia de hormona de crecimiento confirmada. Comienzo en edad adulta: Los pacientes deben presentar una deficiencia de hormona de crecimiento como resultado de una enfermedad hipotalá mica o hipofisaria y, al menos, haber sido diagnosticados de otra deficiencia hormonal (excepto prolactina), habiéndose instituido un tratamiento sustitutivo adecuado antes de comenzar el tratamiento sustitutivo con hormona de crecimiento. 4.2

Posología y forma de administración

Humatrope en viales se administra, después de la reconstitución, por inyección subcutánea o intramuscular. Humatrope en cartuchos se administra, después de la reconstitución, por inyección subcutánea. La dosis y la pauta posológica debe ser individualizada para cada paciente; sin embargo para: Deficiencia de hormona de crecimiento en pacientes pediátricos La dosis recomendada es de 0,025-0,035 mg/kg de peso corporal al día administrado por inyección subcutánea o intramuscular. Esto equivale aproximadamente a 0,7-1,0 mg/m² de superficie corporal al día. Deficiencia de hormona de crecimiento en pacientes adultos La dosis recomendada al inicio del tratamiento es de 0,006 mg/kg de peso corporal al día administrada por inyección subcutánea. Esta dosis deberá incrementarse de forma gradual según las necesidades individuales de cada paciente hasta un máximo de 0,012 mg/kg de peso corporal al día. Como guía para el ajuste de la dosis se deberán tener en cuenta los efectos secundarios y la determinación del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) en suero. Se utilizará la dosis mínima efectiva y las dosis necesarias pueden disminuir según aumenta la edad. Se debe reducir la dosis de somatropina en casos de edema persistente o parestesia grave, para evitar el desarrollo del síndrome del túnel carpiano. Pacientes con Síndrome de Turner La dosis recomendada es de 0,045 a 0,050 mg/kg de peso corporal al día por inyección subcutánea, administrada preferentemente por la tarde. Esto equivale aproximadamente a 1,4 mg/m² de superficie corporal al día. Pacientes pediátricos prepúberes con insuficiencia renal crónica

La dosis recomendada es de 0,045 a 0,050 mg/kg de peso corporal al día, administrada por inyección subcutánea. Los puntos de inyección subcutánea deben alternarse para evitar lipoatrofia. 4.3

Contraindicaciones

a) Humatrope no debe ser utilizado cuando exista evidencia de actividad tumoral. Las lesiones intracraneales deben estar inactivas y la terapia antitumoral debe haberse completado antes del comienzo del tratamiento con hormona de crecimiento. La administración de Humatrope debe suspenderse si hay evidencia de crecimiento tumoral. b) En aquellos pacientes con sensibilidad conocida a m-cresol o a glicerol Humatrope no debe ser reconstituido con el disolvente que le acompaña (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). c) En niños con las epífisis cerradas Humatrope no debe ser utilizado para incrementar el crecimiento. d) No se deben tratar con hormona de crecimiento pacientes con enfermedades graves agudas causadas por complicaciones secundarias a cirugía a corazón abierto o cirugía abdominal, politraumatismos o pacientes con insuficiencia respiratoria aguda (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). 4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

a) Antes de comenzar el tratamiento sustitutivo con la dosis recomendada para adultos, los antiguos pacientes pediátricos que hayan sido tratados con hormona de crecimiento durante su infancia hasta que alcanzaron la talla final, deben ser reevaluados tras el cierre de las epífisis para confirmar la deficiencia de hormona de crecimiento. b) Si apareciera sensibilidad al disolvente, los viales pueden reconstituirse con agua estéril para inyección. Cuando Humatrope se reconstituye de esta manera, usar sólo una dosis reconstituida por vial y desechar la parte no utilizada. Si no se usa inmediatamente después de la reconstitución, refrigerar la solución entre 2ºC y 8º C. Administrar la dosis reconstituida dentro de las 24 horas siguientes. c) El diagnóstico y el tratamiento con Humatrope deben ser iniciados y monitorizados por médicos apropiadamente cualificados y con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento. d) Los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento secundaria a una lesión intracraneal deben ser examinados con frecuencia para detectar la progresión o recurrencia del proceso patológico subyacente. e) En caso de cefalea intensa o repetida, problemas visuales, nauseas y/o vómitos, se recomienda realizar examen del fondo de ojo para descartar edema de papila. Si se confirmara el edema de papila, deberá considerarse el diagnóstico de hipertensión intracraneal benigna y, si procede, suspender el tratamiento con hormona de crecimiento. Actualmente no existe un criterio establecido sobre la actitud clínica que debe adoptarse en los pacientes cuya hipertensión intracraneal ha remitido. Si se reinstaura el tratamiento con hormona de crecimiento, es necesario vigilar la aparición de síntomas de hipertensión intracraneal.

f) Los pacientes con enfermedades endocrinológicas, incluyendo la deficiencia de hormona de crecimiento, pueden presentar una mayor incidencia de epifisiolisis. La aparición de cojera en un niño durante el tratamiento con hormona de crecimiento debe ser evaluada. g) Si se inyecta por vía subcutánea, es preciso alternar los sitios de inyección para reducir el riesgo de lipoatrofia. h) Durante el tratamiento con somatropina puede aparecer hipotiroidismo. En pacientes con (pan)hipopituitarismo se debe monitorizar cuidadosamente el tratamiento sustitutivo estándar . i) En los pacientes pediátricos, el tratamiento debe mantenerse hasta alcanzar la talla definitiva. Es aconsejable no exceder la dosis recomendada dados los riesgos potenciales de acromegalia, hiperglucemia y glucosuria. j) Antes de establecer un tratamiento con somatropina para casos de retraso del crecimiento, secundario a insuficiencia renal crónica, es necesario someter al paciente a observación durante un año para verificar el trastorno del crecimiento. Se debe haber establecido un tratamiento conservador para la insuficiencia renal, que se ha de mantener durante el tratamiento. Hay que interrumpir el tratamiento con somatropina en el momento del trasplante renal. k) Tras la administración intramuscular puede aparecer hipoglucemia. Por lo tanto, en caso de inyección intramuscular se debe comprobar con exactitud la dosis recomendada. l) No se tiene experiencia en pacientes con más de 60 años. m) No se tiene experiencia en tratamientos prolongados en adultos. n) Los efectos de la hormona de crecimiento en casos de recuperación se estudiaron en dos ensayos clínicos controlados con placebo, en los que participaron 522 pacientes adultos gravemente enfermos por complicaciones secundarias a cirugía a corazón abierto o cirugía abdominal, politraumatismos o insuficiencia respiratoria aguda. Entre los pacientes tratados con hormona de crecimiento (dosis de 5,3 a 8 mg/día) la mortalidad fue superior (41,9% frente a 19,3%) en comparación con los pacientes que recibieron placebo. No se ha establecido la seguridad de mantener el tratamiento con hormona de crecimiento en pacientes que la estaban recibiendo por una indicación autorizada y que desarrollaron este tipo de enfermedades. Por lo tanto, deberá valorarse el potencial riesgo/beneficio de mantener el tratamiento en pacientes que presenten enfermedades críticas agudas. 4.5

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

a) Dado que la hormona de crecimiento humana puede inducir un estado de resistencia insulínica, los pacientes deben ser monitorizados para detectar una intolerancia a la glucosa. b) Los pacientes con diabetes mellitus deben ser monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento con Humatrope. Puede requerirse un ajuste en la dosis de insulina. c) El tratamiento con dosis altas de glucocorticoides inhibe el efecto promotor del crecimiento de la hormona de crecimiento humana. Los pacientes con una deficiencia coexistente de ACTH deben ajustar cuidadosamente la dosis sustitutiva de glucocorticoides para evitar un efecto negativo sobre el crecimiento. 4.6

Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios sobre reproducción animal con Humatrope. No se conoce si Humatrope puede ocasionar daños al feto cuando se administra a una mujer gestante o si puede afectar a la capacid ad reproductora. Humatrope únicamente puede administrarse a una mujer embarazada en casos claramente necesarios. No se han efectuado estudios con Humatrope en mujeres lactantes. Se desconoce si este medicamento se excreta en la leche materna. Dado que múltiples medicamentos se excretan en la leche materna, debe tenerse precaución cuando se administre Humatrope a una mujer lactante. 4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Humatrope no tiene efectos conocidos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. 4.8

Reacciones adversas

Pacientes pediátricos En ensayos clínicos en pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento, aproximadamente un 2% de los pacientes desarrollaron anticuerpos frente a la hormona de crecimiento. En ensayos clínicos en pacientes con Síndrome de Turner, donde se administraron dosis más elevadas, hasta un 8% de las pacientes desarrollaron anticuerpos frente a la hormona de crecimiento. La capacidad de fijación de estos anticuerpos fue baja y no afectó negativamente al crecimiento. En todo paciente que no responda al tratamiento, deben determinarse los anticuerpos anti-hormona de crecimiento. En estudios clínicos en los que se administraron dosis altas de Humatrope a voluntarios sanos adultos, aparecieron infrecuentemente los siguientes efectos: cefalea, dolores musculares localizados, debilidad, hiperglucemia leve y glucosuria. En estudios en niños con deficiencia de hormona de crecimiento, se ha notificado raramente aparición de dolor en el lugar de la inyección. En las primeras fases del tratamiento se observó la aparición de edema leve y transitorio en el 2,5% de los pacientes. Se ha notificado leucemia en un pequeño número de niños que han sido tratados con hormona de crecimiento de origen hipofisario y de origen recombinante. La relación, si la hay, entre la leucemia y el tratamiento con hormona de crecimiento es incierta En raras ocasiones se han descrito algunos casos de hipertensión intracraneal benigna. Pacientes adultos Entre las reacciones adversas que están posiblemente relacionadas con la acción biológica o la dosis de la hormona de crecimiento se incluyen: edema (local o generalizado), artralgias y alteraciones articulares, mialgias, parestesias e hipertensión. En pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento de aparición en la edad adulta, se ha descrito la aparición de edema, mialgias, artralgias y alteraciones articulares en fases tempranas del tratamiento, que tendían a ser transitorias. Los pacientes adultos tratados con hormona de crecimiento y diagnosticados de deficiencia de dicha hormona en la infancia, experimentan reacciones adversas con menos frecuencia que los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento aparecida en la edad adulta. 4.9

Sobredosis

La sobredosis aguda puede conducir inicialmente a una hipoglucemia seguida de hiperglucemia. La sobredosificación crónica puede dar lugar a signos y síntomas de acromegalia, en consonancia con los efectos conocidos del exceso de hormona de crecimiento humana. 5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propiedades farmacodinámicas

Humatrope es una hormona polipeptídica producida mediante técnicas de recombinación del DNA. Tiene 191 aminoácidos y un peso molecular de 22.125 daltons. La secuencia de aminoácidos del producto es idéntica a la de hormona de crecimiento humana de origen hipofisario. Humatrope se sintetiza en una cepa de Escherichia coli que ha sido modificada añadiendo el gen de la hormona de crecimiento humana. Los efectos biológicos de Humatrope son equivalentes a los de la hormona de crecimiento de origen hipofisario. El efecto más destacado de Humatrope es estimular el cartílago de crecimiento de los huesos largos. Además, promueve la síntesis proteica celular y la retención de nitrógeno. Humatrope estimula el metabolismo lipídico: aumenta los ácidos grasos plasmáticos y el HDLcolesterol y disminuye el colesterol total en plasma. El tratamiento con Humatrope tiene un efecto beneficioso sobre la composición corporal en pacientes con deficiencia en hormona de crecimiento pues reduce la masa grasa corporal y aumenta la masa magra. El tratamiento a largo plazo de pacientes deficientes en hormona de crecimiento aumenta la densidad mineral ósea. Humatrope puede inducir resistencia insulínica. Dosis elevadas de hormona de crecimiento humana pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Los datos, disponibles hasta ahora de ensayos clínicos en pacientes con Síndrome de Turner indican que, aunque algunas pacientes no responden a este tratamiento, se ha observado un incremento sobre la talla pronosticada, con una media de 3,3 ± 3,9 cm. 5.2

Propiedades farmacocinéticas

La biodisponibilidad de Humatrope es idéntica independientemente de su presentación en cartuchos o viales. Una dosis de 100 µg/kg a voluntarios adultos varones, produce una concentración máxima sérica (Cmax) de aproximadamente 55 ng/ml, tiene una vida media (t1/2) de cerca de 4 horas y una absorción máxima (AUC [0 a ∞]) de aproximadamente 475 ng x hr/ml. 5.3

Datos preclínicos sobre seguridad

Humatrope es hormona de crecimiento humana sintetizada por técnicas de recombinación del DNA. No se han notificado acontecimientos serios en estudios toxicológicos a medio plazo. No se han llevado a cabo estudios a largo plazo de carcinogenicidad y efectos sobre la fertilidad con Humatrope en animales. No existe evidencia hasta la fecha de que Humatrope induzca mutagenicidad. 6.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1

Lista de excipientes

Humatrope viales: Además de somatropina, cada vial contiene (a) manitol, (b) glicina, (c) fosfato de disodio, (d) ácido fosfórico y (e) hidróxido de sodio, si fuera necesario. Éstos se incluyen respectivamente como (a) transportador y estabilizador, (b) estabilizador, (c) agente tamponador, (d) y (e) ajuste del pH durante la fabricación, si fuera necesario.

Cada vial de disolvente contiene (a) glicerol, (b) 3,0 mg/ml m-cresol, (c) agua para inyección, (d) ácido clorhídrico y (e) hidróxido de sodio, si fuera necesario. Éstos se incluyen respectivamente como (a) modificador de la tonicidad, (b) conservante, (c) disolvente, (d) y (e) ajuste del pH durante el proceso de fabricación, si fuera necesario. Humatrope cartuchos: Cada cartucho contiene un liofilizado compuesto de somatropina y los siguientes excipientes: (a) glicina, (b) manitol, (c) fosfato de disodio, (d) ácido fosfórico y (e) hidróxido de sodio si fuera necesario. Estos se incluyen respectivamente como (a) estabilizador, (b) transportador y estabilizador, (c) agente tamponador, (d) y (e) ajuste del pH durante la fabricación, si fuera necesario. Cada jeringa de disolvente contiene (a) 1,7 %, 0,29% y 0,29% de glicerol en los cartuchos de 6 mg, 12 mg y 24 mg, respectivamente; (b) 0,3% m-cresol; (c) agua para inyección; (d) ácido clorhídrico y (e) hidróxido de sodio, si fuera necesario. Éstos se incluyen respectivamente como (a) modificador de la tonicidad, (b) conservante, (c) disolvente, (d) y (e) ajuste del pH durante el proceso de fabricación, si fuera necesario. 6.2

Incompatibilidad es

No existen incompatibilidades conocidas con Humatrope. 6.3

Periodo de validez

Humatrope viales: Antes de su reconstitución: El envase combinación de viales de somatropina y de disolvente tiene un periodo de validez de dos años cuando se conservan entre 2°C y 8°C. Después de su reconstitución: Los viales de Humatrope son estables durante 14 días cuando se reconstituyen con el disolvente para Humatrope y se conservan entre 2°C y 8°C. Si los viales se reconstituyen con agua estéril para inyección, ver 4.4 b). Humatrope cartuchos:

Antes de su reconstitución: el envase combinación de cartuchos de somatropina y jeringa de disolvente tiene un periodo de validez de tres años cuando se conservan entre 2°C y 8°C. Después de su reconstitución: Los cartuchos de Humatrope son estables durante 28 días cuando se reconstituyen con el disolvente para Humatrope y se conservan entre 2°C y 8°C. No exponer a temperatura ambiente durante más de 30 minutos al día. 6.4

Precauciones especiales de conservación

Evitar congelar el disolvente y el medicamento reconstituido. 6.5

Naturaleza y contenido del recipiente

Humatrope viales: Viales: Humatrope se presenta en viales de vidrio flint Tipo I, con tapones de goma. Humatrope es un polvo blanco o casi blanco. Cada vial contiene 1,3 mg. Disolvente: el disolvente es una solución clara que se presenta en viales de vidrio flint Tipo I, con tapones de goma. Los viales de disolvente contienen 1 ml. Humatrope cartuchos : Cartuchos: Humatrope se presenta en cartuchos de vidrio flint Tipo I, que han sido siliconizados. Los cartuchos se cierran con émbolos de goma siliconizados y cierres de goma de halobutilo, quedando herméticamente cerrados mediante un tapón de plástico. Humatrope es un polvo blanco o casi blanco. Los cartuchos de Humatrope contienen 6 mg, 12 mg o 24 mg de somatropina. Disolvente: el disolvente es una solución clara y se presenta en jeringas de vidrio flint Tipo I que han sido siliconizadas. Van provistas con émbolos de goma de halobutilo recubiertos con Teflón siliconizado. Una jeringa disolvente contiene 3,15 ml de formulación, que se utiliza para reconstituir un cartucho de Humatrope. 6.6

Instrucciones de uso y manipulación

Humatrope viales Reconstitución: el disolvente debe inyectarse en el vial de Humatrope dejando resbalar el líquido por la pared de cristal del vial. Después de la reconstitución, el vial debe ser removido con un movimiento giratorio SUAVE hasta que el contenido este completamente disuelto. NO AGITARLO. La solución resultante debe ser clara y libre de partículas. Si la solución está turbia o contiene partículas, el contenido NO DEBE inyectarse. Cuando se reconstituye con el disolvente que acompaña a Humatrope, el diafragma del vial debe limpiarse con alcohol o una solución antiséptica alcohólica, antes y después de la inyección, para evitar la contaminación del contenido debida a las repetidas inserciones de la aguja. Para la administración de Humatrope deben usarse jeringas y agujas estériles desechables. El volumen de la jeringa debe ser lo suficientemente pequeño como para permitir que la dosis prescrita pueda ser extraída del vial con una exactitud razonable.

Humatrope cartuchos Reconstitución: el cartucho de Humatrope debe ser reconstituido usando el disolvente de la jeringa acompañante y el conector para el disolvente. Para reconstituir, enrosque el conector al cartucho y después inyecte la totalidad del contenido de la jeringa precargada en el cartucho. El conector facilita que el disolvente se dirija hacia la pared del cartucho. Tras la reconstitución, el cartucho debe moverse suavemente adelante y atrás hasta que su contenido se disuelva por completo. La solución NO DEBE AGITARSE. La solución resultante debe ser clara y libre de partículas. Si la solución es turbia o contiene partículas NO SE DEBE inyectar. Los cartuchos de Humatrope se pueden utilizar conjuntamente con dispositivos para inyección tipo pluma, compatibles, con marcado CE. Para cargar el cartucho, ajustar la aguja y administrar la inyección de Humatrope, se deben seguir las instrucciones del fabricante de cada pluma. El conector para el disolvente es de un solo uso. Se debe desechar después de su utilización. Deberá utilizarse una aguja estéril para cada administración de Humatrope.

6.7

Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización de comercialización

Lilly, S.A., Avda. de la Industria nº 30. 28108 Alcobendas, Madrid. Humatrope está actualmente aprobado en toda la Comunidad Europea. Los titulares de las autorizaciones de comercialización en cada estado miembro son las corres pondientes afiliadas de la compañía Lilly o los comercializadores autorizados. 6.8

Número(s) del registro comunitario de medicamentos

Las presentaciones de Humatrope están registradas en España con los siguientes números: Humatrope 1,3 mg: 57.600; Humatrope 6 mg: 60.421; Humatrope 12 mg: 60.422 y Humatrope 24 mg: 60.423. Humatrope se registró según el antiguo procedimiento de concertación número 13. Los números de la autorización de comercialización son distintos en cada estado miembro. 6.9.

Fecha de la primera autorización o de la renovación de la autorización

Junio de 1996. 7. FECHA DE APROBACIÓN DE LA FICHA TÉCNICA: marzo de 2001.