3º CONGRESO INTERAMERICANO DE NEUROCIENCIA 12º CONGRESO ARGENTINO DE NEUROCIENCIA Y SALUD MENTAL

IMPLEMENTACIÓN DE PREGABALINA PARA EL DOLOR NEUROPÁTICO-NEURÍTICO EN PACIENTE MASCULINO BIAMPUTADO DEPENDIENTE A NUBAÍNA

Mazzoglio y Nabar, Martín Javier1 Paton Urich, María Victoria2 Cavicchia Martín, Juan Carlos3

Servicio de Salud Mental, Hospital General de Agudos “Manuel Belgrano”, San Martín, Provincia de Buenos Aires

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Médico, UBA. Residente (R2) de Psiquiatría, Hospital General de Agudos “Manuel Belgrano”. Docente Auxiliar de Anatomía, III Cátedra de Anatomía, UBA. Docente Auxiliar de Farmacología, III Cátedra de Farmacología, UBA. 2 Médica, UBA. Residente (R2) de Psiquiatría, Hospital General de Agudos “Manuel Belgrano”. Monitor en Investigaciones Clínicas y Farmacológicas, FEFYM. 3 Médico, UNM. Especialista en Psiquiatría. Jefe de Residentes de Psiquiatría, Hospital General de Agudos “Manuel Belgrano”.

INTRODUCCIÓN Considerado de forma global, el dolor por amputación (DA) afecta a una gran cantidad de pacientes (alrededor del 80%) con importantes repercusiones personales y socioeconómicas, lo que justifica una atención interdisciplinaria para su tratamiento8,17. Es una vivencia compleja, un fenómeno subjetivo que está determinado por sustancias neuroquímicas sobre neuronas sensoriales y por el significado que estos estímulos tengan para el sujeto que lo padece acorde con su historia, su marco sociocultural y aprendizaje asociados a situaciones anteriores. Dolor es definido por la International Association for the Study of Pain (IASP) como “experiencia sensorial y emocional no placentera asociada con daño tisular actual o potencial, o descrita en términos de ese daño”2. En el caso del dolor neuropático o neurogénico, la IASP lo define como “aquel dolor iniciado o causado por la lesión o disfunción del sistema nervioso”2. Existen múltiples causas del mismo entre las que se destacan el síndrome de túnel carpiano, las neuropatías diabética y posherpética, las neuralgias infecciosas o neuropatías por compresión. Las consecuencias de un manejo inadecuado del dolor peri o posoperatorio van desde fisiológicas, psicológicas hasta administrativas en los servicios de salud (retraso de egresos), prestándose más atención en la progresión del dolor agudo a crónico, relevante en cirugías de tórax, mama o amputaciones de miembros. Así como sucede con otros dolores neuropáticos, en el DA es frecuente la resistencia a los AINE y opiáceos o sus derivados, utilizándose terapias con psicofármacos combinados (anticonvulsivantes, antidepresivos, gabapentinoides) o neuroestimulación en los tratamientos a largo plazo. Dada las importantes comorbilidades psiquiátricas en la patología dolorosa, conocer estrategias terapéuticas eficaces para la mayor cantidad de blancos terapéuticos se hace imprescindible para los profesionales médicos de la Salud Mental que trabajan en Interconsultas. 1

MATERIAL Y MÉTODO Reporte de caso con revisión bibliográfica de trabajos de investigación, publicaciones en revistas indexadas y libros especializados referentes al tema. PRESENTACIÓN DEL CASO

Presentamos el caso de un paciente masculino de 20 años, lo llamaremos JG, quien luego de una herida de arma de fuego le fueron amputados ambos miembros inferiores a nivel supracondíleo. El paciente ingresó por el área de Interconsulta y presentó un estado de dolor crónico de un año de evolución. Refirió dolor de intensidad 9/10 (12-11-2008) ubicado en trócanter, muñones y cresta ilíaca con irradiación a muslos y abdomen, el cual le generaba ansiedad e ideas de desesperanza en relación a su patología. El motivo de la interconsulta con el Servicio de Salud Mental fue el estado de ansiedad, insomnio y la dependencia generada al opiode. El paciente solicitaba rescates de medicación opioidea (nalbufina), y refirió insomnio de mantenimiento (se despertaba durante la noche por dolor en la zona mencionada) y angustia por su situación. Los hechos que generaron la patología anteriormente descripta se debieron a una riña callejera el 05-11-2007 en la cual JG sale al enfrentamiento de malhechores quienes apuntaban a su hermano con un arma de fuego. Para evitar la situación, JG se interpuso entre el amenazante y su hermano, sin contar con elementos para su defensa y recibe el impacto de un proyectil que ingresa por fosa isquiorectal izquierda destruyendo elementos vasculares, dañando órganos pélvicos y alojándose en el sacro (entre S2 y S3). Como antecedentes médicos, presentaba una hipoestesia en silla de montar, acompañada de una lesión isquémica en pene, úlceras por presión grado II bitrocantéreas y una escara sacra gigante grado IV que no comprometía la región anal con movilidad pasiva/activa conservada y aceptable flexo-extensión de cadera. Presentaba incontinencia urinaria total e incontinencia defecatoria ocasional. Refería dolor a nivel de las caderas hasta la mitad inferior del abdomen, de tipo neuropático, constante, que aumentaba con el 2

movimiento; y en actitud pasiva sólo era de tipo lacerante con características neuríticas en los muñones. Desde el momento del infortunio, el paciente refirió trastornos sexuales (impotencia) y se encuentra en seguimiento por Urología debido a una excreción involuntaria de líquido seminal percibida durante su aseo. El paciente estaba medicado con ranitidina 300 mg VO, heparina 5000 UI SC cada 12 horas, ½ ampolla de clorhidrato de nalbufina (Nubaína®) cada 6 hora, diclofenac 300 mg/día y ketorolac (Dolten® SL) en casos de dolor agudo. En el período de su internación había recibido antiinflamatorios no esteroideos varios, dextropropoxifeno+dipirona (Klosidol®) y tramadol. En el primer examen semiológico psiquiátrico, el paciente se encuentra en su cama en sala de cuidados mínimos, aseado (debido a la ayuda del personal de enfermería), actitud colaborador activo, orientado auto y alopsíquicamente, con leves fallas mnésicas (provenientes de disturbios atencionales), hipoproséxico, con conciencia de situación y enfermedad. A nivel afectivo, hipertimia a polo displacentero y cualitativamente tenacidad afectiva negativa (odio, venganza) y momentos de labilidad emocional; actividad voluntaria

cuantitativamente

hipobúlica

y cualitativamente se objetivan rasgos

impulsivos; pensamiento con curso conservado, ritmo asociativo normal, coherencia asociativa, siguiendo idea directriz, curso caracterizado por momentos de rigidez y contenido de ideas de ruina, desesperanza, preocupación e impotencia, respondiendo con mecanismos de defensa (negación). En la primera entrevista, no presenta alteraciones sensoperceptivas cuanti ni cualitativas, ni ideación suicida o delirante (se descarta miembro fantasma). Presentaba insomnio de mantenimiento y el juicio estaba conservado. El paciente negó antecedentes de abuso de sustancias ilícitas y manifestó su preocupación por su dependencia a la nalbufina a causa del dolor la cual “quiero dejar”. Se aplicaron las siguientes escalas para: evaluación cognitiva MMSE7; para los trastornos del humor HAD (Hospital Anxiety and Depression Scale)23, HDRS (Hamilton Depression Rating Scale)9 y MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)16; 3

para la valoración del dolor las Escala Verbal del Dolor (EVD), Analógica Visual (EAV) [Imagen 1] y Gráfica (EGD)12 [Imagen 2]; valoración de actividades de la vida diaria el Índice de Barthel (IB)13; evaluación de abstinencia a opiáceos con EAO (Escala de abstinencia a opiáceos)4; evaluación del nivel de funcionamiento WHO/DAS (World Health Organization Disability Assessment Schedule)21 y EEAG (Escala de Evaluación de la Actividad Global)1. Los resultados de las escalas se exhiben en la Tabla 1 y 2. Tabla 1. Fármacos y resultados de escalas en las 12 primeras semanas de tratamiento.

Tabla 2. Fármacos y resultados de escalas en según mes de tratamiento.

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Dada la dependencia generada al derivado opioide y atento a la evaluación realizada, se medica con pregabalina (Plénica®), carbamacepina, clonazepam y ácido tióctico (Tioneurol®). Durante la primer semana el paciente recibió pregabalina 75 mg/noche, carbamacepina 200 mg/mañana, clonazepam 2 mg/noche, vitaminas B1-B6B12 y ácido tióctico 600 mg/mañana, continuándose la administración de nalbufina cada 6 horas y diclofenac 300 mg/día. Ya en la segunda semana se indicó pregabalina 150 mg/noche y carbamacepina 400 mg/mañana logrando que el paciente no solicitase rescates de nalbufina. A la semana siguiente se aumentó la pregabalina a 300 mg dividido en dos tomas (mediodía y noche), se disminuyó el diclofenac a 150 mg y el resto del esquema se mantuvo igual, lográndose quitar la aplicación de nalbufina matutina. Entrado el mes de diciembre se aumentó la pregabalina a 600 mg en dos tomas y el resto del esquema igual, indicándose (junto con clínica médica) la nalbufina cada doce horas; cabe destacar que el paciente no solicitó rescates con el opiode ni ketorolac SL ni manifestó síntomas de abstinencia al opiode, cuantificando su dolor en 5/10. Pasada la mitad del citado mes se acordó con el paciente discontinuar la nalbufina y días previos a las fiestas (navidad y año nuevo), tomando la decisión conjunta con clínica médica, se aumentó la pregabalina a 750 mg (300 mg/tarde y 450 mg/noche), se disminuyó la carbamacepina a 300 mg/mañana y el diclofenac a 75 mg, y se incorporó paroxetina 20 mg/mañana previo a la externación, resto del esquema sin modificaciones. Los esquemas de medicación semanales y mensuales se exhiben en las Tablas 1 y 2 y Gráficos 1, 2, 3 y 4. Durante los dos primeros meses desde que se implementó la terapéutica con pregabalina se realizaron controles bioquímicos en sangre que incluyeron: hemograma completo con recuento de plaquetas, hepatograma completo, glucemia, urea, creatinina, ionograma y proteinograma electroforético. En ninguna de las determinaciones se evidenciaron cambios ni hallazgos en rangos patológicos.

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Actualmente el paciente se encuentra medicado con pregabalina 450 mg (150 mg/tarde y 300 mg/noche), carbamacepina 200 mg/mañana, paroxetina 20 mg/mañana y clonazepam 1.5 mg/noche; sin sintomatología ansiosa y con mínimo dolor (3/10). Vive con su familia y realiza actividades laborales rentadas mediante un programa implementado por el Área de Servicio Social. DISCUSIÓN PREGABALINA Es un análogo estructural del ácido gama-aminobutírico (GABA) que se une a una subunidad auxiliar (proteína α-2-δ) de los canales de calcio voltaje dependientes del sistema nervioso central con alta afinidad. La fuerte unión al sitio -2 reduce el influjo de calcio, disminuyendo la hiperexcitabiliadad neuronal y subsiguiente reducción en la liberación de neurotransimores excitatorios como glutamato, noradrenalina, sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Dicha modulación en la liberación de neurotransmisores contribuiría a sus propiedades anticonvulsivanes, analgésicas y ansiolíticas3.

Se

postula

su

interacción

con

sistemas

de

otros

aminoácidos,

hiperpolarización de los canales de K y hasta inhibición de receptor de tipo AMPA a nivel espinal.

Farmacocinéticamente

es

una

molécula

con

rápida

absorción

oral,

biodisponibilidad mayor al 90% independiente de la dosis y de alimentos que alcanza su pico plasmático a la hora de ser administrada, tiene una vida media de 6 horas, no se une a proteínas plasmáticas por lo cual no interactúa con otros fármacos, no se metaboliza en hígado y su eliminación es por orina11. Está aprobada en neuropatía diabética y postherpética, fibromialgia y trastorno de ansiedad generalizada22, también como coadyuvante en el trastorno por estrés postraumático18, la epilepsia y en la deshabituación alcohólica14. Si bien está relacionada con el GABA, no actúa a través de las vías gabaérgicas y es inactiva para los receptores GABAA, GABAB y benzodiacepínicos; tampoco se convierte metabólicamente en GABA o en un agonista GABA11. 6

DOLOR POR AMPUTACIÓN: FISIOPATOLOGÍA El mecanismo de producción continúa siendo desconocido, si bien se postulan factores periféricos (inputs nociceptivos aberrantes), espinales (fenómenos de plasticidad neuronal con cambios morfológicos y funcionales) y supraespinales (memoria e integración cortical del

dolor)

que

justificarían

las

numerosas,

análogas

y

diferentes

estrategias

terapeúticas20. Entre los factores periféricos relacionados con el DA se mencionan las tensiones musculares de la extremidad residual19 manifestadas como sensaciones dolorosas (opresión, espasmos, calambres o compresión), junto con una hipoperfusión residual manifestada por hormigueos, latidos y quemazón19; sin obviar el dolor neurítico producido por la sección del nervio (de características inflamatorias). Estudios demostraron las terminaciones nerviosas del muñón siguen siendo sensibles a estímulos (al principio hipersensibles), que el enfriamiento de estas terminaciones aumenta las tasas de activación y que la disminución del flujo sanguíneo produce descenso de temperatura. En cuanto a los factores centrales, existen fenómenos de reorganización cortical en zonas somatosensoriales primarias (área 3,1,2 de Brodmann) luego de la desaferenciación. Merzenich MM et al. describen la invasión por áreas subyacentes de la zona cortical que representaba la zona desaferenciada luego de una amputación en un mono adulto; Ramachandan y cols sugirieron que la reorganización cortical podía generar fenómenos fantasma y Flor et al. postularon que la reorganización estaba estrechamente correlacionada con el DA, en especial en casos de miembro fantasma5. Se postula que la memoria del dolor somatosensitivo y la estructura homuncular cortical somatosensorial alterada contribuyen al DA, mientras que los elementos periféricos mantienen esta memoria [Imágenes 3 y 4]. Distintos investigadores sugirieron que en algunos amputados la reorganización cortical y el DA pueden mantenerse por dichos inputs periféricos, mientras que en otros son más importantes los cambios intracorticales. Florence et al describieron el rápido crecimiento de los axones de la corteza reorganizada de monos 7

amputados y la reorganización talámica después de lesiones en el asta dorsal6,10,15. Ya sensibilizada el asta dorsal, las ramas aferentes de umbral bajo pueden quedar conectadas a neuronas de proyección medular ascendente transmisoras de información nociceptiva, y se plantea la destrucción de interneuronas inhibitorias por la rápida descarga desde el tejido lesionado causando hiperexcitación medular. Los impulsos nociceptivos de larga duración pueden causar y mantener cambios permanentes en todos los niveles (espinal -médula-, subcortical -tálamo- y cortical). Las terapias farmacológicas pueden ser apropiadas para el DA o para prevenir su aparición, aunque no hay certeza del éxito de manera preventiva. La existencia de memoria de dolor que ya haya causado cambios corticales no se verá afectada por la eliminación de estímulos aferentes. Los ensayos con antagonistas de NMDA y agonistas de GABA (que pueden prevenir o revertir la reorganización cortical) ayudarían a definir su utilidad para prevención de este tipo de dolor. ASPECTOS CLÍNICO-FARMACOLÓGICOS IMPLICADOS EN EL DOLOR POR AMPUTACIÓN DE JG En este caso se agrega al DA el muñón doloroso, definido como “el dolor en la zona residual tras la amputación que tiene con cuatro etiologías posibles: neurogénica, artrogénica, por dolor referido y procedente de anomalías visibles de los tejidos del muñón”2. Dichas causas de dolor en JG se ven incrementadas por la permanencia del proyectil a nivel sacro que generaron inflamación y compresión a nivel de los nervios del plexo lumbar como en el cono medular y la cola de caballo. Todas las causas citadas son tipos de dolor neuropático, denominados antiguamente “desaferenciación”, que tienen implicancia a nivel cortical cerebral, talámica y medular en cuanto a su somatotopía y reorganización, las cuales generan disturbios electrofisiológicos que sumado al inputs sensorial aberrante configuran la sensación dolorosa. La pregabalina (como también la carbamacepina) estabiliza la membrana y por sus propiedades disminuye la percepción consciente del dolor tanto a nivel medular como inhibiendo las proyecciones del complejo 8

ventrobasal talámico al cíngulo anterior (codifica fisiológicamente el dolor) y de las aferencias al cíngulo posterior desde la sustancia gris medular, cuerpo amigdalino e hipocampo (valoración cognitivo emocional del dolor)3,6,17. También se presentan signos de neuritis por la sección de los nervios del muslo que puede ser reducida con la vitaminoterapia del complejo B y el ácido tióctico, ambos neuroprotectores y antineuríticos centrales y periféricos. Por la patología dolorosa se generó un cuadro de ansiedad, hipoprosexia y alteración del ritmo sueño-vigilia, entre otras comorbilidades. El dolor es procesado mediante vías neuroanatómicas por la corteza del cíngulo inhibiendo los mecanismos atencionales que en ella se asientan y centrando todo el foco atencional en la patología dolorosa, pudiendo influir posteriormente en la motivación, capacidades ejecutivas y cognitivas (memoria). La dependencia generada al derivado opiode (nalbufina) genera adicción y tolerancia, y el próximo paso hubiese sido la prescripción de otro derivado, combinatorias de ellos o morfina. La pregabalina (al principio asociada a carbamacepina) permitió la deshabituación a la nalbufina con mínima sintomatología de abstinencia y un mantenimiento sostenido en el primer año. CONCLUSIONES En el paciente reportado, la pregabalina demostró ser eficaz para disminuir el dolor neuropático-neurítico, la ansiedad y los efectos por deshabituación a nalbufina (derivado opiode), controlando durante el periodo de mantenimiento la sintomatología por dolor. “Calmar el dolor siempre, consolar a veces y curar cuando se puede…” Hipócrates, 500 AC. BIBLIOGRAFÍA 1. American Psychiatric Association, APA,1987. 2. Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine. Acute pain management: Scientific Evidence. Second Edition. 2005.

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Imagen 2. Modelo de Escala Gráfica de Dolor.

Imagen 3. Imagen de corteza somatosensorial en que se demuestra la proyección de áreas circundantes sobre la del área amputada. (Flor et al. 5)

Imagen 4. Modelo propuesto de la aparición de dolor por amputación y su perpetuación por factores periféricos. (Flor et al. 5) 12

Gráfico 1. Dosis prescripta de medicación en cada semana de los 3 primeros meses.

Gráfico 2. Puntaje obtenido en la Escala HAD (Hospital Anxiety and Depression Scale) en relación con los puntajes obtenidos en las escalas de valoración subjetiva del dolor. 13

Gráfico 3. Dosis diaria de medicación prescripta en cada mes.

Gráfico 4. Puntajes obtenidos en escalas HAD y de cuantificación subjetiva del dolor en relación con dosis de medicación prescripta.

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