PREGABALINA Y EPILEPSIAS Dr. Alfredo Thomson Jefe de Epilepsia, Instituto de Neurociencias, Fundación Favaloro Jefe de Epilepsia, Hospital Francés Neurólogo, Hospital Británico Docente de la Universidad de Buenos Aires

Las Epilepsias constituyen la enfermedad neurológica más frecuente en niños y la segunda enfermedad neurológica en adultos. Afectan al 1% de la población; hay actualmente más de 50.000.000 de personas con Epilepsia (OMS, 1999). La mayoría vive en países en vías de desarrollo. Las epilepsias pueden comenzar, como enfermedad, en cualquier momento de la vida; siendo las franjas etarias más afectadas el primer año de vida y luego de los 65 años de edad. Si se comparan ambos grupos la incidencia acumulada es mayor en el segundo grupo (1). El diagnóstico de las Epilepsias es eminentemente clínico. La utilización de los distintos tipos de electroencefalogramas (EEG): de rutina, prolongado, ambulatorio de 24 horas y Video-EEG, es para confirmar el diagnóstico(2). Los términos crisis (seizure) y epilepsia no son sinónimos y la distinción debe hacerse con claridad. Una crisis es una alteración de la conducta, súbita, involuntaria y limitada en el tiempo, que incluye cambios en la actividad motora o en la función autonómica, en la conciencia, o en las sensaciones, y que resulta de una descarga anormal de un grupo de neuronas corticales. Las epilepsias constituyen una condición crónica caracterizada por crisis recurrentes, no provocadas por disturbios metabólicos, tóxicos, ni por lesiones agudas del sistema nervioso central (Liga Internacional de Lucha contra la Epilepsia, International League Against Epilepsy, ILAE, 1981) y se agrupan en síndromes (ILAE 1989). El término disritmia, aún utilizado en nues-

tro medio, no tiene entidad nosológica ni sindrómica. En la literatura sajona el término seizure se emplea tanto para designar a las crisis convulsivas como a las crisis no convulsivas. El mismo ha sido a veces traducido al español erróneamente como convulsión llevando a la confusión que equipara crisis con convulsión (2). Los pacientes con epilepsia pueden presentar eventos no epilépticos, fisiológicos, psicogénicos. Dentro de los eventos no epilépticos, las crisis psicogénicas (pseudocrisis, histeroepilepsia), se diferencian de los eventos epilépticos objetivamente con el video-EEG. La clasificación internacional de crisis epilépticas (1981), basada en la correlación electro-clínica, las divide en: 1) Crisis parciales: (inicio de la descarga eléctrica en un grupo de neuronas de un hemisferio cerebral): a) Simples (CPS) o auras: sin pérdida de conciencia. Constituyen alrededor del 20% de las crisis. El 90% de las mismas tienen el EEG de superficie (electrodos sobre el cuero cabelludo) normal. b) Complejas (CPC): con pérdida de conciencia. Constituyen alrededor del 50% de las crisis de la clasificación. El 50-60% de las mismas se originan en el lóbulo temporal (LT), 20% en el lóbulo frontal, y el resto en los otros lóbulos. Muchas están precedidas de auras (crisis parciales simples), pero las mismas pueden quedar inmersas en la inconsciencia de la CPC. Hay pacientes que, durante un monitoreo video-EEG, pueden haber presionado el

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botón de “alarma” de aviso de crisis y luego no recordarlo. Las crisis parciales pueden evolucionar del siguiente modo: CPS

CPC

CPS CPC

CSG CSG

• Síntomas somatosensoriales (descriptos como “alfileres o agujas” y, más ocasionalmente, alteraciones de la propiocepción y del espacio) o sensoriales especiales, en forma de auras: - visuales (desde manchas, estrellas, burbujas, círculos de luz monocromáticos o de varios colores hasta alucinaciones visuales estructuradas incluyendo personas o escenas). - auditivas (timbres, zumbidos, ruidos de máquina). Cuando se propagan a otras zonas del lóbulo temporal (LT), pueden dar alucinaciones auditivas, incluso de tipo musical. - olfatorias (se trata invariablemente de un olor desagradable a goma, sulfuros, solventes orgánicos). Se las ha llamado “crisis uncinadas”, porque la lesión se halla en el LT medial. En general se acompaña de sensaciones gustativas. - gustativas (gusto metálico o amargo); sugiere compromiso parietal. - vertiginosas. • Síntomas epigástricos (frecuentemente asociada a fenómenos emocionales, psíquicos y autonómicos). • Síntomas cefálicos y cefaleas ictales. • Síntomas emocionales (miedo, depresión, placer, etc.) • Síntomas psíquicos. • Síntomas sexuales: son sentimientos de contenido erótico acompañados o no de sensaciones genitales y de signos del despertar sexual. Son infrecuentes. Parecen ocurrir en el LT(4). Los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal (ELT) tienen la más alta incidencia de auras epigástricas, psíquicas y emocionales (reiteramos, el lóbulo temporal es la zona del cerebro en la que más frecuentemente se originan las crisis parciales). Sin embargo, ninguna aura única está necesariamente restringida a un único lóbulo.

CSG (Crisis Secundariamente Generalizada)

2) Crisis Generalizadas: inicio de la descarga eléctrica en grupos de neuronas en ambos hemisferios cerebrales. Pueden ser convulsivas (de tipo: tónico-clónicas, tónicas, clónicas, atónicas o mioclónicas), o no convulsivas (ausencias). Las crisis epilépticas más frecuentes, en personas mayores de 15 años, son de tipo no convulsivo (crisis parciales simples o complejas). Cualquier crisis puede manifestarse como status epiléptico (SE). Queremos recalcar que si la CPS no evoluciona, la epilepsia en ese paciente consistirá sólo en el síntoma de la misma, lo que adquiere particular relevancia cuando se trata de síntomas de la esfera psíquica y emocional (3). La crisis parcial se puede presentar con síntomas de la esfera psíquica, emocional, sensorial, etc. Una CPS dura segundos a minutos, aunque ocasionalmente puede prolongarse en el tiempo o recurrir con breves intervalos. Debe tener cierta consistencia y estereotipia. Hay que distinguirla de los pródromos experimentados en los días previos a un ataque: nerviosismo, ansiedad, mareo, cefalea, irritabilidad. Recordemos que sólo si evoluciona a CPC, hay pérdida de la conciencia. Las crisis parciales simples o auras pueden iniciarse en cualquier región del cerebro dando lugar a: • Signos motores • Síntomas autonómicos (vómitos, palidez, rubor, piloerección, borborigmos, incontinencia).

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Dejaremos en claro aquí el concepto de que la sensación inicial de un aura (crisis parcial simple) refleja la primera área funcional cerebral activada por la crisis que tiene acceso a la conciencia, pero no es necesariamente el sitio de origen de la crisis (este es un concepto de difusión eléctrica, conocido a partir de la utilización de los video EEGs con electrodos de superficie y/o de profundidad). Por ejemplo, una crisis que se inicia en una región parietal posterior puede ser inicialmente asintomática, hasta que la actividad ictal se propaga a las áreas funcionales adyacentes; propagada al giro postcentral dará lugar a una sensación somatosensorial y propagada a la corteza de asociación parieto-occipital puede dar lugar a ilusiones o alucinaciones visuales de inicio. Volviendo a las auras emocionales, el aura de miedo resulta a veces de difícil diferenciación con un ataque de pánico porque la constatación del fenómeno ictal subsiguiente a la primera no siempre es posible. Desde luego ambos fenómenos pueden coexistir. Las auras de elación, placer y éxtasis (ej.: las descriptas por Dostoievsky) son más infrecuentes. Las auras psíquicas fueron descriptas por Hughlings Jackson en 1880: “...ciertos estados psíquicos durante el comienzo de crisis epilépticas, que incluyen auras intelectuales, reminiscencias, sensaciones oníricas, sueños entremezclándose con pensamientos presentes, fenómenos de doble conciencia, sensación de volver atrás, a todo lo que ocurría en la infancia”. Constituyen un rango impreciso de fenómenos llamados experienciales. La ilusión psíquica sería una “diplopía mental”, experimentándose como micropsias, macropsias, microacusias, macroacusias, percepción alterada del tamaño o peso de un miembro, en tanto que la alucinación psíquica es un evento a la manera de flashback de la memoria, complejo y estructurado, en contraste con las alucinaciones elementales que caracterizan la

excitación de las áreas sensoriales primarias. Sería infructuosa una rígida clasificación de fenómenos que, por su riqueza, permiten entrever el modo de operar de la conciencia. Han sido descritos: 1) Déjà vu: es una ilusión de una memoria familiar 2) Jamais vu: lo familiar deviene desconocido 3) Déjà entendu: correspondiente auditivo de 1) 4) Jamais entendu: correspondiente auditivo de 2) 5) Autoscopia: alucinación de la propia imagen, viéndola en forma externa. Si bien hay reportes de estos fenómenos en cualquier crisis parcial, el consenso las ha adscripto a la ELT. 6) Pensamientos forzados: se trata de pensamientos intrusivos estereotipados. Han sido descriptos en forma separada de las auras psíquicas e indican habitualmente localización en el lóbulo frontal. Las crisis del lóbulo frontal (4), que abarca el 60% del volumen cerebral, no son infrecuentes, pero suelen no ser reconocidas por la diversidad de fenómenos ictales que producen. Se generalizan rápidamente, no tienen confusión postictal (característica de las crisis del lóbulo temporal), se presentan en salvas, muy frecuentes, breves (10-20 segundos) y estereotipadas. Habitualmente tienen una presentación nocturna (durante el sueño). Además presentan síntomas motores bilaterales, complejos y bizarros. Se las confunde con síntomas psiquiátricos. En 1989 la ILAE introdujo modificaciones a la Clasificación previa, agregó los Síndromes epilépticos: relacionados a localización, generalizados, focales y dentro de cada categoría: idiopáticos, criptogénicos y sintomáticos (5). Alrededor del 70% de los pacientes que presentan epilepsia de reciente diagnóstico,

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controlan sus crisis con drogas antiepilépticas (DAE) en mono o politerapia. Los restantes continuarán con crisis a pesar de recibir esquemas terapéuticos adecuados de DAE. Un pequeño porcentaje de pacientes se beneficiará con un tratamiento quirúrgico de la epilepsia (6). El 47% de los pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico responden a la primera droga, 14% responden a la segunda droga, que se cambió por intolerancia a la primera, sólo el 3% responde a un esquema de 2 drogas (6). Cuando el paciente, luego de recibir medicación adecuada para sus crisis, no controla las mismas, se dice que es refractario al tratamiento. Pero aún no existe todavía una definición internacionalmente aceptada sobre cuándo un paciente debe ser considerado refractario al tratamiento farmacológico. Sin embargo, se acepta que un paciente es refractario al tratamiento cuando continúa con crisis luego de 1-2 años de tratamiento, habiendo utilizado dos esquemas terapéuticos adecuados para el tipo de crisis que lo aqueja, que incluyan drogas de 1ra y 2da línea, en forma individual y/o en combinación (27° Congreso Mundial de Epilepsia, Singapur, 2007). Según los estudios epidemiológicos publicados en los últimos años, la epilepsia del “futuro” será la de las personas mayores de 60 años. La tercera edad es el segmento de la población que más rápidamente ha crecido demográficamente en los últimos años, y el comienzo de la epilepsia es mayor en este grupo etario que en cualquier otro. La incidencia de una primera crisis es 52-59 por 100.000 en personas de 40-59 años de edad, pero aumenta a 127 por 100.000 en personas de 60 años o más de edad. En personas de 65 años o más, la prevalencia de epilepsia activa es 1,5%, alrededor del doble de un adulto joven. A pesar que la incidencia de la epilepsia es desproporcionadamente alta en pacientes de

más de 60 años, poco se sabe de su diagnóstico y tratamiento. Los resultados del estudio de Veteranos, indican que si se tiene en cuenta el subdiagnóstico, la incidencia de crisis en este grupo de pacientes es 6 a 10 veces mayor que en grupos de pacientes más jóvenes (1). Aproximadamente la mitad de las crisis de reciente comienzo ocurren en esta cohorte y la posibilidad de recurrencia de crisis es mayor del 90% si no se las trata. La conclusión de este estudio es que para el tratamiento de la epilepsia en personas mayores de 60 años, el uso de drogas nuevas es recomendable en lugar de las drogas clásicas. Por su mejor tolerancia y menor interacciones. En Abril de 2005, la ILAE, modificó la definición de esta enfermedad: se requiere de por lo menos una crisis y una condición cerebral que perpetúe las mismas (una lesión visible en la Resonancia de cerebro) (7). Desde 1989 se ha triplicado el número de drogas antiepilépticas (DAE) disponibles para el tratamiento de las epilepsias. Las DAE siguen siendo el tratamiento principal de las epilepsias. Los pacientes que continúan con crisis reciben altas dosis de DAE, en mono y politerapia y están expuestos a tener efectos indeseables de los fármacos. Esto afecta su calidad de vida. Los trabajos de Frank Gillian(8) mostraron que los efectos adversos de las DAE afectan más la calidad de vida de los pacientes, que el número de crisis. Existe una necesidad de contar con nuevas drogas antiepilépticas para un mejor control de las crisis y así reducir la morbimortalidad de los pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento. La aprobación de las nuevas DAE por las autoridades regulatorias se realiza en base a estudios multicéntricos, controlados, doble ciego con placebo, manteniendo la medicación habitual de los pacientes.

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En estos estudios se evalúa la eficacia y seguridad de los nuevos fármacos, en terapia adjunta (la cual es la primera indicación para el uso clínico de los mismos). La utilización de las nuevas drogas en monoterapia, se realiza luego de que los fármacos están en el mercado y demuestran su eficacia en la práctica clínica en las condiciones descritas anteriormente. De las nuevas DAE, las únicas que tienen aprobación para su uso en monoterapia son: lamotrigina, oxcarbacepina y topiramato. Las opciones terapéuticas en el tratamiento de las epilepsias aumentan cada año con la aparición de nuevas drogas en el comercio y los médicos deben conocer la farmacodinamia y la farmacocinética de las mismas así como sus indicaciones. Pregabalina es una nueva droga antiepiléptica, aprobada en el año 2004 en Europa y en el 2005 en los EE. UU., para el uso en terapia adjunta en pacientes con epilepsia parcial con o sin generalización secundaria. Las crisis parciales representan más del 50% del total de crisis epilépticas.

La pregabalina tiene, además, efectos analgésicos y ansiolíticos. Es un análogo estructural, no funcional, del neurotransmisor GABA. No tiene efecto sobre los receptores GABA A ni GABA B, ni sobre la síntesis, liberación, o degradación del mismo. Estudios en modelos animales de epilepsia demostraron que su potencia antiepiléptica es entre dos y dieciocho veces superior al gabapentin (9-10). Se une al igual que el GABA, a la subunidad alfa 2 delta, proteína auxiliar de los canales de calcio voltaje dependientes, en los receptores presinápticos. Esta unión reduce la entrada de calcio en las terminales nerviosas, disminuyendo la liberación de neurotransmisores excitatorios como el glutamato, la noradrenalina y la sustancia P (Figura 1). La pregabalina es activa en numerosos modelos animales de crisis epilépticas, excepto en ratas Wistar que se caracterizan por presentar crisis de ausencias espontáneas; en ellas no bloquea la actividad de espigaonda, al igual que el gabapentin (10).

Figura 1: Mecanismo de acción de la pregabalina (adaptado de Hamandi y Sander, Seizure, 2006) (10)

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La pregabalina presenta un excelente perfil farmacocinético luego de su administración por vía oral; la absorción es completa y rápida, obteniendo una concentración plasmática máxima en una hora y un nivel estable en sangre a las 24-48 horas de tratamiento continuo. La toma de pregabalina con comidas no afecta su absorción. Su biodisponibilidad es del 90% y su vida media de 6,3 horas, aunque estudios en modelos animales de epilepsia sugieren que su vida media es más prolongada (11). La concentración plasmática de pregabalina es proporcional a la dosis administrada. No se une a proteínas plasmáticas y la molécula se excreta sin cambios en la orina. No induce ni inhibe a las enzimas del citocromo P450, por lo que no se han observado interacciones farmacocinéticas, en los estudios realizados durante su desarrollo. Si se administra pregabalina con oxicodona (analgésico opiáceo) se potencia la dificultad motora y cognitiva de esta última, así como la administración conjunta con lorazepam y/o alcohol potencia los efectos de los mismos. La eficacia y tolerabilidad de la pregabalina, para el tratamiento de las epilepsias focales, fue investigada en tres estudios, que permitieron su aprobación por las autoridades regulatorias de Europa y los EE.UU. Los mismos fueron multicéntricos, randomizados, doble ciego con placebo, como terapia adjunta en pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento. Un total de 1052 pacientes fueron incluidos en estos estudios, 758 en la rama de tratamiento y 294 en la rama placebo. El esquema de los protocolos de los estudios fue similar a los utilizados en los últimos diez años para otros fármacos antiepilépticos (11,12,13). Lo diferente fue la medida primaria de eficacia, establecida como la reducción de la fre-

cuencia de crisis desde la línea de base (antes de empezar el estudio) hasta la finalización del tratamiento. Este dato se lo reportó como la tasa de respuesta media. La misma se midió en un rango de – 100 hacia + 100, donde las reducciones de crisis se representaron en valores negativos. Un valor de 0 indicaba que no había cambios en la frecuencia de crisis, desde la línea de base; -33 indicaba 50% de reducción; -100 el paciente estaba libre de crisis. Como medida de eficacia secundaria se evaluó la tasa de respondedores: una reducción del 50% o más de las crisis y pacientes libres de crisis. El primer estudio (12) comparó un grupo de pacientes con placebo, otro con 150 mg de pregabalina y el tercero con 600 mg de pregabalina, divididos en tres dosis diarias, siempre en terapia adjunta. La tasa de respuesta media fue de 0,9 para el grupo de placebo, -11,5 con 150 mg de pregabalina y -31,4 para 600 mg diarios de pregabalina; estos valores se corresponden con reducciones en la frecuencia de crisis de -1,8, 20,6 y 47,8% respectivamente. La reducción de 50% o más de las crisis fue significativamente superior en el grupo tratado con 600 mg (43,5%) que en el grupo placebo (6,2%). La respuesta con 600 mg fue superior estadísticamente a la del grupo con 150 mg. Un dato muy interesante fue la proporción de pacientes libres de crisis durante el último mes de tratamiento: 12% de los pacientes tratados con 600 mg, 7% de los tratados con 150 mg y 1% en el grupo que recibió placebo (Ver Fig. 2). En otro estudio (11) se comparó placebo, y dosis de 50 mg, 150 mg, 300 mg y 600 mg, divididos en dos tomas diarias. La dosis completa de la medicación, en este estudio, fue recibida por los pacientes, desde el primer día de tratamiento. La reducción de la frecuencia de crisis,

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comparada con la fase basal, fue del 7% en el grupo placebo, 12% en el grupo de 50 mg, 34% con 150 mg, 44% con 300 mg y 54% en el grupo de 600 mg. En las dosis comprendidas entre 150 mg y 600 mg, el estudio demostró una respuesta lineal entre la dosis y la eficacia clínica. El tercer estudio que también sirvió para la aprobación de pregabalina (13), comparó un grupo de pacientes con placebo versus otro grupo con 600 mg/día de pregabalina dividida en dos tomas diarias (300 mg dos veces al día) y otro en tres tomas diarias (200 mg tres veces al día). Los resultados de eficacia fueron similares en los dos grupos que recibían tratamiento activo, con una tasa de respuesta de 49% para el grupo de tres tomas diarias y de 43% para el de dos tomas, comparado con 9% para el grupo placebo. El porcentaje de reducción de crisis fue del 53% con 3 tomas diarias, 44,3% con dos tomas diarias, mientras que en el grupo pla-

cebo hubo un aumento del 1,2% en la frecuencia de crisis. Basados en el diseño y los resultados obtenidos, los autores concluyeron que la pregabalina podía administrarse inicialmente en dos tomas diarias y en caso de no tener una respuesta adecuada, se podía cambiar el esquema a tres tomas diarias. Los efectos indeseables del fármaco, dosis dependientes, fueron los mismos en los tres estudios: mareos (28,9%), somnolencia (20,8%), ataxia (13,2%) y aumento de peso (10,4%). Al comenzar con dosis altas rápidamente, se incrementan las posibilidades de intolerancia (Ver Tabla 1). Hubo una buena tolerancia en estos estudios, dado que 86,6% de los pacientes permanecieron en la extensión abierta de los mismos. Cuando se observan los resultados de los estudios regulatorios, hay que tener en cuenta que los mismos fueron realizados en pacientes

Figura 2: Pacientes libres de crisis durante los últimos 28 días de tratamiento (adaptado de Arroyo, 2004) (12)

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altamente refractarios al tratamiento, medicados con dos o tres DAE, simultáneamente, y a los cuales se les agregó pregabalina, en dosis fijas, al régimen de tratamiento. ¿Cuál es el lugar que ocupa la pregabalina entre las numerosas drogas de las que disponemos en la actualidad para los pacientes con epilepsia parcial, y en base a qué estudios la comparamos? Frente a la disyuntiva con la que nos encontramos los médicos, debido a los múltiples tratamientos disponibles, necesitamos sugerencias o consejos. Es importante tener una aproximación científica hacia todos los aspectos del tratamiento. La medicina basada en la evidencia ha mejorado la evaluación de los mismos. En 2004 se publicaron guías de tratamiento (Asociación Americana de Epilepsia, NICE (Inglaterra) y SIGN (Escocia) y en el 2006 las guías de la Liga Internacional de Lucha contra la Epilepsia (ILAE).

La confección de estas guías se realizó en base a los estudios utilizados para la aprobación de las drogas por las autoridades regulatorias (FDA y EMEA), que tenían el mejor grado de evidencia. Dichos estudios han sido realizados con protocolos con dosis fijas, administrando la nueva droga en un tiempo determinado por el protocolo y en dosis desconocidas por el médico tratante, y no representan, necesariamente, la práctica clínica. Desde este punto de vista, las guías tienen una perspectiva clínica estrecha. Existen diferencias metodológicas entre las diferentes guías, a pesar de que utilizan la misma base de datos. Otra limitación que reduce el valor práctico de las guías es el tiempo. Ninguna guía publicada hasta la fecha, sugiere la utilización de drogas nuevas que hayan sido aprobadas para su uso en la práctica clínica, tales como levetiracetam, pregabalina o zonisamida. En 2007 (15) se publicó el primer trabajo

Tabla 1: Efectos adversos observados en los estudios clínicos de pregabalina utilizada como terapia adjunta en pacientes con Epilepsia Parcial, que tomaban entre 1 y 3 drogas antiepilépticas (Gil-Nagel Rein, Gómez-Alonso, 2005) (14) Efecto Adverso

Frecuencia (%)

Suspensión del tratamiento (%)

Pregabalina (n = 758)

Placebo (n = 294)

Pregabalina (n = 758)

Placebo (n = 294)

Mareo

28,9*

10,5

5,3

0,3

Somnolencia

20,8*

10,9

3,3

0

Ataxia

13,2*

4,1

3

0,3

Astenia

11,2

8,2

1,8

0,3

Aumento de peso

10,4*

1,4

0,4

0

Lesión accidental

9,9*

5,4

0,9

0

Cefalea

9,1

11,6

1,2

0

Visión borrosa

9*

4,4

1,6

0

Diplopía

8,4*

3,7

1,6

0,7

Temblor

7,5*

3,7

1,6

0,7

7*

2

1,3

0

Dificultad de concentración

* Diferencia significativa con placebo.

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que compara drogas nuevas con drogas clásicas, para epilepsia parcial y para epilepsia generalizada de reciente comienzo. Fue un estudio randomizado, abierto, pragmático, Clase III. También en 2007 (16) se publicó el primer trabajo, comparando una droga clásica con una droga nueva en monoterapia, en epilepsia de reciente comienzo, utilizando la guía de la ILAE. Fuera de esos estudios, no tenemos otras comparaciones para evaluar qué tratamiento utilizamos, más allá de la experiencia clínica y de la literatura disponible. En conclusión, la pregabalina es una droga efectiva en el tratamiento adjunto de crisis parciales, con mayor potencia que el gabapentin. Las ventajas que tiene sobre otras drogas son la ausencia de interacciones farmacociné-

ticas, su rápida absorción, su farmacocinética lineal. Puede ser indicada 2 veces al día. En los estudios realizados para su aprobación muestra, como pocas drogas antiepilépticas, un número interesante de pacientes libres de crisis. Probablemente, sea una droga altamente recomendable, para personas con epilepsia, mayores de 60 años. Desde 2005 utilizo pregabalina en pacientes que no han respondido a otros tratamientos y he tenido una muy buena respuesta de la droga. La mayoría de los pacientes han tolerado la misma en dosis de 450-600 mg/día, utilizada con otra droga, y el número de crisis se redujo en la mayoría. El próximo paso importante, será contar con la aprobación para su uso en monoterapia y con estudios que comparen su utilidad con otras drogas.

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FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR NEUROPÁTICO Dr. Ricardo Reisin Médico Neurólogo Especialista en Electromiografía y Enfermedades Neuromusculares Servicio de Neurología, Hospital Británico

Mecanismos Periféricos de la transmisión de estímulos nociceptivos (17,30,42)

los mecánicos, térmicos o químicos. Distintos nociceptores tendrán diferente combinación de estos canales y esto le da a cada fibra su especificidad. Transducción de estímulos térmicos: los estímulos calóricos no dolorosos activan receptores amielínicos tipo C que responden hasta que la intensidad del estímulo supera 45ºC (umbral del dolor por calor) la sensación dolorosa por calor es dual inicialmente de característica punzante mediado por activación de fibras A-delta y seguido por un dolor quemante tardío mediado por descargas sostenidas de fibras C. Los diferentes canales plasmáticos que permiten la transducción del calor y del dolor por calor corresponden a la familia de potencial de receptor transitorio (TRPV) que actúan como termómetros celulares y serán descriptos en la sección siguiente. Las fibras A-delta se activan ante enfriamiento no doloroso pero cuando el estímulo es doloroso responden fibras mielínicas y amielínicas (Figura 1). Transducción de dolor punzante: Las fibras A-delta son las transductoras de estímulos dolorosos mediados por pinchazos mientras que las fibras C insensitivas al pinchazo o presión suave transducen estímulos de presión tónica. Transducción de estímulos químicos: Fibras mecano insensitivas predominantemente del tipo C responden activamente a estímulos químicos mediante multiplicidad de canales de membrana.

La transmisión fisiológica de los estímulos nociceptivos se produce a través de pequeñas neuronas pseudounipolares del ganglio de la raíz dorsal (GRD). Los terminales libres de estas neuronas se distribuyen por la piel, los músculos, la duramadre, las articulaciones, las arterias y las vísceras. La mayoría de los nociceptores son polimodales y pueden transducir y transmitir estímulos mecánicos, mecánicos y térmicos (nociceptores mecanotérmicos) o térmicos y químicos. Los axones de las neuronas nociceptivas pertenecen a dos tipos: 1. Fibras C amielínicas, con velocidad de conducción de 2.5 m/s. 2. Fibras A-delta con capa de mielina fina y velocidad de conducción de 4-30 m/s. En condiciones fisiológicas el dolor es la respuesta normal a un estímulo nocivo de gran intensidad que puede generar daño tisular. En cambio, en el dolor neuropático es un dolor patológico que persiste aún cuando no exista injuria o inflamación. Los nociceptores se caracterizan por un umbral elevado a diferencia de aquellas neuronas sensitivas que perciben estímulos inocuos cuyos umbrales de estimulación son bajos. La especificidad de los nociceptores se establece por la expresión en sus membranas de canales iónicos con umbrales elevados que están preparados para responder sólo a algunas de las características de los estímu-

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Figura 1.- Activación de los receptores al frío y al calor dependiendo de la intensidad y duración del estímulo

Membranas de los nociceptores y sus canales (3,4,15,18)

actuando sobre los receptores TrkA y la bradiquinina (BK), activan a los canales TRPV-1 a través de segundos mensajeros como proteinas G, fosfolipasa C (PLC) y proteinkinasa C (PKC) (Figura 2).

Para entender la compleja especificidad de los nociceptores es fundamental familiarizarse con la multiplicidad de canales que tienen en sus membranas pues ellos le confieren al nociceptor la capacidad de reconocer los estímulos en condiciones fisiológicas y sus modificaciones plásticas luego de la lesión del nervio generan la sensibilización del terminal.

b) Canales de Na+ voltaje dependiente (Nav)(6) Se activan durante la despolarización de la membrana de su potencial de reposo de -60 mv provocando una brusca y breve despolarización que descarga un potencial de acción. Corresponden a 2 tipos: resistentes o sensibles a la tetradotoxina (TTX-R, TTX-S). Los TTX-S son de activación e inactivación rápida con recuperación lenta post inactivación. Los canales TTX-R tienen activación e inactivación lenta y rápida recuperación luego de la inactivación, lo que les permite sostener descargas repetitivas como las que ocurren en la injuria nerviosa. Las prostaglandinas (PGE2) inducen hiperalgesia mediante la fosforilación de los cana-

a) Canales TRPV TRPV-1 forma parte de esta extensa familia de canales altamente permeables al calcio. Es un canal polimodal que se activa por temperaturas a partir de los 45ºC (umbral del dolor por calor) pero también por ph reducido, por capsaicina, anandamida (AEA: endocanabinoide que facilita la apertura de este canal) y por lípidos producidos por activación de lipo-oxigenasas. Además, dos mediadores del dolor: el factor de crecimiento del nervio (NGF),

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Figura 2: Receptores y canales en la membrana de los nociceptores - Adaptado de Julius D, 2001 (15).

les de Na+. Tras ser fosforilados los canales responden a menores niveles de despolarización con un aumento de la corriente de Na+ que penetra en la célula. Este mecanismo es bloqueado por opioides actuando a través de receptores periféricos (Figura 2).

permiten la entrada de Ca 2+ ante estímulos que despolarizan la membrana, esto induce la liberación de sustancia P (SP), péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y glutamato del terminal presináptico. La entrada de calcio interviene en la modulación de la expresión génica de la neurona postsináptica. Es en canales tipo N donde ejercen su mayor efecto los bloqueantes de canales de calcio como pregabalina o gabapentina alterando la subunidad alfa 2 delta.

c) Canales de K+ A diferencia de los canales de Na+ que despolarizan la membrana y descargan impulsos nerviosos nociceptivos, los canales de K+ provocan el efecto opuesto mediante la repolarización de la membrana. Además, controlan la rapidez con que neuronas hiperpolarizadas pueden retornar al potencial de membrana y ser nuevamente excitadas; esto los convierte en controladores de la frecuencia de descarga de los nociceptores. Son activados por opioides, canabinoides y agonistas alfa 2 adrenérgicos que de esta manera reducen los impulsos nociceptivos (33,17).

e) Otros canales Existen también en la membrana del nociceptor canales sensibles a protones (ASIC), a glutamato, a ATP (P2X) y proteasas (PAR 2)(33,14,20).

Modulación adrenérgica periférica del dolor El concepto de “dolor mantenido por el sistema nervioso simpático” se refiere al efecto pronociceptivo de la noradrenalina

d) Canales de Ca Los canales de calcio voltaje dependiente 2+

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actuando a través de receptores adrenérgicos periféricos en las fibras nociceptivas o en el ganglio dorsal. Luego de la injuria del nervio existe un aumento de la arborización de terminales adrenérgicos en el ganglio de la raíz dorsal y la estimulación de receptores adrenérgicos facilita la cronificación del dolor y la hiperalgesia mediante la facilitación de la descarga de marcapasos neuronales en el GRD (44,24).

La lesión periférica induce activación de células inmunes residentes en el nervio que a su vez atraen células inflamatorias hemáticas que activan mecanismos inflamatorios del dolor neuropático (21). 3. Cambios importantes en el ganglio de la raíz dorsal (GRD): Una alteración de enorme importancia de las neuronas nociceptivas es que en condiciones fisiológicas ellas sólo descargan potenciales de acción en los segmentos distales de los nervios. Como consecuencia del fenómeno de sensibilización la neurona nociceptiva empieza a generar descargas eléctricas en zonas ectópicas habitualmente esto ocurre en el sector de la injuria nerviosa o en el GRD. Estas descargas ectópicas pueden incluso desencadenarse sin estímulo como consecuencia de la aparición de marcapasos en la membrana del axón o de la neurona que los descargan a través del cambio de las propiedades de los canales de Na+ y K+. 4. Sensibilización de terminales sanos: Los cambios plásticos que acabamos de describir no sólo ocurren en terminales dañados sino que los componentes de la “sopa inflamatoria” y la producción de factores de crecimiento generan cambios plásticos en el soma y el axón periférico de nociceptores que no habían sido dañados.

Sensibilización periférica y dolor neuropático (43,15) Es una plasticidad funcional del nociceptor, inducida por estímulos que modifican las propiedades de sus canales durante la injuria del nervio y tisular. Los estímulos provienen de mediadores inflamatorios liberados por el tejido lesionado y por células como mastocitos y neutrófilos. Estos mediadores reducen el umbral de estimulación y generan que el nociceptor deje de ser exclusivamente un detector de estímulos nociceptivos y que pueda ser estimulado también por estímulos no dolorosos. Estos mediadores inflamatorios incluyen el NGF, factor de crecimiento neuronal derivado de la glía (GDNF) factor de necrosis tumoral (TNF alfa), bradiquinina, serotonina, ATP (liberado también desde terminales autonómicas), H+ y lípidos (Figura 3), que actúan a través de receptores que hemos descripto y que constituyen lo que se ha dado en llamar la “sopa inflamatoria”, que induce: 1. Activación de segundos mensajeros intracelulares con dos efectos principales: la fosforilación de los canales TRPV y los de Na+ modificando su umbral y su cinética y así facilitando su activación y descarga (Figura 2). 2. Inflamación neurogénica mediante la liberación eferente de SP y de CGRP desde el terminal nociceptivo potenciando aún más la liberación de mediadores inflamatorios a través de receptores NK1.

Las vías espino-talámica y espinoreticulares (34) Las fibras nociceptivas proyectan sus axones al asta dorsal de la médula espinal (Figura 4). Las fibras A delta y C envían axones a la lámina I cuyas neuronas son en su gran mayoría exclusivamente nociceptivas de alto umbral y sus axones en gran medida cruzan la línea media y ascienden hasta el área parabraquial mesencefálica que, a su vez, proyecta a la amígdala y al hipotálamo

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ESTIMULOS

RECEPTOR

NGF

TrkA

Bradiquinina

BK2

Serotonina

5-HT3

ATP

P2X3

H+

ASIC3/VR1

Lípidos

PGE2/CB1/VR1

Calor

TRPV

Factor Necrosis Tumoral

TNF R

Interleuquina-1

IL-IBR

Figura 3: Mecanismos de la inflamación neurogénica - Adaptado de Julius D, 2001(15).

(esta es la base fisiológica de los cambios emocionales y conductuales que se asocian al dolor). Existen, además, otros fascículos espinoreticulares que conectan la aferencia nociceptiva con núcleos troncales que modulan la transmisión de impulsos nociceptivos. La lámina II, sustancia gelatinosa de Rolando, está conformada por pequeñas neuronas que se conectan con neuronas de las capas I y V pero no proyectan fuera de la médula. Las neuronas de la capa V son neuronas dinámicas de rango amplio (células que responden a un gran rango de estimulación tanto nociceptiva como inocua y que tienen umbrales más bajos que las neuronas de la capa I). Reciben aferencias de fibras A delta, C y A beta. Las neuronas de capa V cruzan la línea media y proyectan a través del tracto espinotalámico (STT) al tálamo y luego a la

corteza sensitiva mediando la discriminación de los impulsos dolorosos.

Trasmisión sináptica normal y patológica en la médula espinal (2,29,34) Los terminales nociceptivos generan respuestas excitatorias en las células del asta dorsal. Ante impulsos únicos que arriban al terminal presináptico se activan canales de Ca2+ tipo P/Q y se libera glutamato que activa primariamente sus receptores ionotrópicos AMPA y kainato. El receptor de NMDA en condiciones fisiológicas no participa, pues su canal se encuentra bloqueado por magnesio extracelular y por estar predominantemente desfosforilado. Cuando la descarga de los nociceptores aumenta ante estímulos dolorosos y se generan trenes de impulsos que arriban al terminal, se

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Figura 4.- Aferencias y eferencias del asta dorsal medular - Adaptado de Benarroch, 2005(2).

activan canales de Ca2+ tipo N y se liberan SP y CGRP junto con el glutamato. Esto tiene varias consecuencias: (Figura 5) 1. Genera despolarizaciones más duraderas en la neurona espinal 2. La despolarización progresivamente libera el bloqueo mediado por el Mg 2+ permitiendo la activación de los receptores NMDA que a su vez aumentan la entrada de Ca2+. La consecuencia funcional de estos cambios es un proceso de amplificación del impulso del aferente nociceptivo conocido como fenómeno de Wind-up que provoca que estímulos presinápticos generen aumento progresivo de la descarga de potenciales de acción de la neurona post sináptica.

y opioides. En condiciones fisiológicas estos neurotrasmisores generan inhibición de la aferencia nociceptiva (inhibición presináptica) y de la neurona del asta dorsal (inhibición postsináptica). El aumento de la descarga de los terminales nociceptivos genera inhibición de estas interneuronas favoreciendo el dolor neuropático (17,29). El fenómeno de Wind-up da paso a la sensibilización de la neurona medular proceso que requiere no sólo el aumento de la descarga del terminal presináptico sino además cambios de transcripción que generan modificaciones fenotípicas en la neurona postsináptica. La sensibilización central no sólo genera respuestas persistentes en la neurona del asta dorsal aún si el estímulo nociceptivo desaparece sino que, además, se asocia a aumento del campo receptivo de estas neuronas.

Mecanismos inhibitorios en el asta dorsal (40) Junto con la potenciación de los estímulos excitatorios hay cambios en los mecanismos inhibitorios locales medulares mediados por interneuronas que liberan GABA, glicina

Correlaciones clínicas (2) El dolor neuropático tiene dos característi-

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Figura 5.- Fenómeno wind-up y sensibilización de la neurona del asta dorsal de la médula Adaptado de Benarroch, 2005 (2).

Mecanismos supraespinales de control del dolor (34, 44)

cas principales: es espontáneo y persistente en ausencia de la noxa que le dio origen. Puede ser desencadenado por estímulos no dolorosos (alodinia) o por estímulos dolorosos de baja intensidad (hiperalgesia). Frecuentemente se acompaña de sensaciones espontáneas no dolorosas (parestesias). La hiperalgesia puede afectar el área de la lesión (hiperalgesia primaria) debida a la sensibilización de nociceptores de la zona inicialmente dañada. La hiperalgesia puede extenderse a la región que rodea al área inicialmente dañada (hiperalgesia secundaria) y ser desencadenada por estímulos mecánicos. La hiperalgesia depende de la sensibilización de las neuronas centrales.

Las neuronas medulares proyectan a través de la vía espino reticular a la sustancia gris periacueductal que proyecta a Núcleos bulbares (VRM) cuyas neuronas proyectan al asta dorsal modulando pre y post sinápticamente la transmisión de la información de dolor. Las neuronas del VRM se dividen en células facilitadoras del dolor (ON) y células que median respuestas inhibitorias (OFF). La descarga de las células ON favorece la cronificación del dolor. Existen también vías descendentes noradrenérgicas del tronco cerebral que contribuyen a la inhibición supraespinal del dolor.

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Pregabalina: droga de primera línea para el tratamiento del dolor neuropático La pregabalina ha demostrado beneficio en estudios controlados de pacientes con neuropatía diabética dolorosa (ND), neuralgia postherpética (NPH) y es la primera droga en tener aprobación de la FDA para ambas indicaciones. Estudios recientes demuestran beneficio también en pacientes con dolor central. Es una droga de primera elección para el tratamiento del dolor neuropático tal como lo consignan diferentes consensos de expertos en dolor, recientemente publicados, que han clasificado a los fármacos utilizados para el tratamiento del dolor neuropático en medicaciones de primera y segunda líneas en base a su eficacia en estudios controlados, los efectos adversos, las interacciones medicamentosas, el efecto de estos fármacos sobre comorbilidades que pueden también responder al mismo fármaco (trastornos del sueño, ansiedad), costos de la medicación y el riesgo de adicción (1,5,9,22,37).

Recientemente, se ha sugerido que tanto la gabapentina como la pregabalina facilitarían las vías descendentes noradrenérgicas inhibidoras del dolor (35). La pregabalina tiene una estructura química similar al GABA pero no tiene afinidad por receptores gabaérgicos A o B ni interfiere con el metabolismo, liberación o recaptación de este neurotrasmisor (16).

Farmacocinética Su absorción digestiva es rápida alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en menos de 1 hora. Su biodisponibilidad es del 90% alcanzando niveles plasmáticos estables a las 24-48 horas del inicio de su administración. La vida media es de 6.3 h. No tiene metabolismo hepático y no se une a proteínas plasmáticas, por esto no tiene interacciones medicamentosas importantes y rápidamente cruza la barrera hemato-encefálica. Su absorción no se afecta por la ingesta de alimentos y tiene una farmacocinética lineal con poca variabilidad interindividual. Se elimina casi totalmente inalterada por orina por lo que se requiere ajuste de dosis en pacientes con falla renal (13,37).

Mecanismo de acción de la Pregabalina La pregabalina se une a la subunidad alfa 2-delta de los canales de calcio voltaje dependiente de los terminales presinápticos en el sistema nervioso central, con una afinidad mayor que la gabapentina, reduciendo de esta manera la entrada de calcio y la consecuente liberación de glutamato, noradrenalina, CGRP y substancia P a nivel medular. Este bloqueo ocurre cuando la neurona presináptica está sensibilizada pero no en condiciones fisiológicas. Este mecanismo de acción explicaría los efectos analgésicos, antiepilépticos y ansiolíticos de la droga (16,7).

Dosaje y administración La posibilidad de administración en 2 tomas diarias y su farmacocinética lineal en el rango de dosis recomendadas, 150-600 mg/ día, permite un uso más sencillo que el de la gabapentina, droga que comparte su mecanismo de acción. Otra ventaja con respecto a la gabapentina es que el inicio del efecto analgésico de la pregabalina es más rápido

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a partir de 150 mg/día observándose beneficio desde el segundo día del tratamiento y el efecto máximo se observa a las 2 semanas de haber alcanzado las dosis de 300-600 mg/día (13,37). Estudios recientes en Canadá y España muestran que la pregabalina es más costoefectiva que la gabapentina en el tratamiento de pacientes con NPH y ND (26,36). Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 75 mg/día ó 150 mg/día (la dosis de 150 mg/día es la dosis mínima efectiva) con incrementos semanales de 75-150 mg/día hasta llegar a la dosis máxima de 600 mg/ día. En pacientes con insuficiencia renal se sugiere reducir la dosis por cada 50% de reducción del clearence de creatinina según tabla adjunta. Clearence Creatinina (ml/min)

de calidad de vida, en el estado de ánimo y en la percepción del paciente de cambio en comparación a su estado pre-tratamiento. El número de pacientes que es necesario tratar para que se mejore la intensidad de su dolor ≥50% (NNT) ha sido en promedio 4.2 (22). Dosis de 300-600 mg son las más efectivas y con ellas los efectos adversos más frecuentes son somnolencia, mareos, cefaleas, inestabilidad de la marcha y edema de miembros inferiores. La severidad de estos síntomas suele ser leve o moderada dependiendo de la dosis y desaparecen sin dejar secuela al reducir la medicación. Adicionalmente en 2 estudios aleatorizados controlados con placebo la pregabalina mejoró escalas de dolor, sueño, ansiedad y calidad de vida en pacientes con dolor central debido a lesión medular (31) y en pacientes con dolor central de causa múltiple: lesión isquémica hemisférica, troncal o medular (41). En estudios no controlados, recientemente publicados, la pregabalina también mejoró los síntomas de piernas inquietas en pacientes con y sin neuropatías (32), en pacientes con neuralgia del trigémino (23) y, además, demostró ser efectiva en pacientes con dolor neuropático de variada etiología refractarios a otros medicamentos (11).

Dosis máxima de Pregabalina (mg/día) dos tomas

≥60

600

≥30