1.

DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

InductOs 12 mg Kit para implante

2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 12 mg de dibotermin alfa*. Cuando se reconstituye con 8 ml de disolvente, InductOs contiene 1,5 mg/ml de dibotermin alfa. *dibotermin alfa (Proteína-2 recombinante humana Morfogenética Ósea; rhBMP-2) es una proteína humana derivada del de línea celular de ovario de Hamster Chino. Lista de excipientes, ver 6.1. 3.

FARMA FARMACÉUTICA

Kit para implante

El kit consta de polvo de dibotermin para disolución, con el disolvente acompañante (agua para inyección) para la reconstitución de dibotermin alfa y la matriz. 4.

DATOS CLÍNICOS

4.1

Indicaciones terapéuticas

InductOs está indicado en el tratamiento de fracturas de tibia en adultos, como adyuvante al tratamiento estándar consistente en la reducción de la fractura abierta y la fijación de clavos intramedulares. Ver también la sección 5.1. 4.2

Posología y forma de administración

InductOs debe ser utilizado por un cirujano adecuadamente cualificado. InductOs se prepara inmediatamente antes de utilizarse, a partir del kit que contiene todos los componentes necesarios. Una vez preparado, InductOs contiene dibotermin alfa a una concentración de 1,5 mg/ml (12 mg por kit). InductOs se implanta después de completar el tratamiento estándar de la fractura y la cicatrización de la herida, es decir, en el momento en el que el tejido blando esta cerrado. El número de kits de InductOs y el volumen de InductOs a implantar vendrán determinados por la anatomía de la fractura. Generalmente, una fractura se trata con el contenido de un kit. La dosis máxima de InductOs se limita a 2 kits. En la medida de lo posible, la superficie accesible de la fractura (líneas y defectos de fractura) debería quedar cubierta con InductOs. No es necesario superponer el contenido de múltiples kits para obtener el efecto deseado. No hay experiencias en humanos con cantidades de InductOs que contuviesen una concentración de dibotermin alfa mayor de 1,5 mg/ml. Hay una experiencia limitada sobre la eficacia y seguridad de esta especialidad farmacéutica en ancianos (>65 años de edad). No se ha establecido la seguridad y eficacia de InductOs en pacientes pediátricos (ver también 4.3 Contraindicaciones).

1 Abr. 03 Versión 1

Instrucciones de utilización Preparación del producto En zona no estéril

1. Utilizando una técnica estéril, coloque una jeringa, una aguja y el envase interior de la matriz en la zona estéril. 2. Desinfecte los tapones de los viales de disolvente y de dibotermin alfa.

3. Utilizando la otra jeringa y aguja, reconstituya el vial de dibotermin alfa con 8,4 ml de disolvente. Inyecte lentamente el disolvente en el vial que contiene el dibotermin alfa liofilizado. Hacer girar el vial enérgicamente para ayudar a la reconstitución. No agitar. Deseche la jeringa y la aguja utilizadas.

4. Desinfecte el tapón del vial de dibotermin alfa reconstituido. Para facilitar la extracción, coloque el vial invertido. En zona estéril 5. Abra el envase interior de la matriz y deje la matriz en la bandeja.

6. Utilizando técnicas de transvase asépticas y la jeringa y la aguja del paso 1, extraiga del vial 8 ml de la solución de dibotermin alfa reconstituido en la zona no estéril. 7. Dejando la matriz en su bandeja, distribuya UNIFORMEMENTE la solución de dibotermin alfa sobre la matriz.

2 Abr. 03 Versión 1

8. Espere un MINIMO de 15 minutos antes de utilizar el producto InductOs preparado. Utilizar en las 2 horas posteriores a su preparación. 9. Doble o corte tanto InductOs como necesite antes de implantarlo. Durante su manipulación, evite la pérdida excesiva de líquido de InductOs. No lo exprima. Observación: Para prevenir una sobredosis de la matriz con la solución de dibotermin alfa reconstituida: a) Siguiendo los pasos 1 a 9, prepare la totalidad del producto InductOs. b) Cuando en la cirugía sólo se necesite una parte del producto, primero prepare el producto InductOs completo (siguiendo las etapas 1-9 anteriores), y después corte el producto al tamaño requerido y deseche la parte no utilizada. Implante • Antes de implantar InductOs, debe haber conseguido una reducción, fijación y hemostasis definitiva de la fractura. • El volumen de InductOs implantado viene determinado por la anatomía de la fractura y por la capacidad para ocluir la herida sin apretar ni comprimir demasiado el producto. • Durante la implantación, utilice fórceps para manipular InductOs, con el fin de evitar una pérdida excesiva de líquido. • Coloque InductOs de forma que cubra toda la región de la fractura, estableciendo un buen contacto con los principales fragmentos proximales y distales. • InductOs puede colocarse en un hueso (como masa no cohesionada), doblado, enrollado, o de forma envolvente, según precise la geometría de la fractura. No apretar. • InductOs no proporciona estabilidad mecánica y no debería utilizarse para rellenar espacios, en presencia de fuerzas compresivas. Post-Implante • No irrigar la herida una vez implantado InductOs. • Cuando se requiera un drenaje quirúrgico, coloque el drenaje lejos del lugar del implante o, preferiblemente, una capa por encima del lugar de implantación. • Después del implante de InductOs se debe conseguir una cobertura completa del tejido blando. 4.3

Contraindicaciones

InductOs está contraindicado en pacientes con

- Hipersensibilidad conocida al dibotermin alfa, al colágeno bovino de Tipo I, o a cualquier otro excipiente de la especialidad. - Inmadurez esquelética. - Infección activa del lugar en el sitio de la fractura. -

Síndrome compartimental persistente o residuos neurovasculares del síndrome compartimental.

- Fracturas patológicas como las observadas en (pero no limitadas a) la enfermedad de Paget o en huesos metastásicos. -

Cualquier malignidad activa o pacientes que siguen tratamiento para una enfermedad maligna.

- Embarazo. 4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales InductOs está pensado para su utilización en pacientes con: reducción y estabilización de la fractura para asegurar la estabilidad mecánica estado neurovascular adecuado (por ej., ausencia de síndrome compartimental, riesgo de amputación bajo) hemostasis adecuada (que proporcione un lugar de implantación relativamente seco) ausencia de grandes defectos segmentales de reparación de los huesos largos, en los que puede producirse una compresión significativa de los tejidos blandos. 3 Abr. 03 Versión 1

El seguimiento inadecuado de las instrucciones de uso de InductOs puede disminuir su eficacia. El implante puede colocarse en el sitio de la fractura únicamente en condiciones de visión adecuada y con sumo cuidado (ver también 4.2. Posología y Método de administración). Únicamente hay disponible información de eficacia derivada de ensayos clínicos controlados en los que se trataron fracturas tibiales abiertas utilizando fijación de clavos intramedulares (ver sección 5.1. Propiedades farmacodinámicas). InductOs no proporciona estabilidad mecánica y no debería utilizarse para rellenar espacio, en presencia de fuerzas compresivas. Los procedimientos de tratamiento de las fracturas de huesos largos y de tejidos blandos deberían basarse en el tratamiento estándar, incluyendo el control de la infección. InductOs puede producir una resorción inicial del hueso trabecular circundante. Por tanto, en ausencia de datos clínicos, el producto no debe utilizarse en aplicaciones directas sobre el hueso trabecular cuando una resorción ósea transitoria puede crear un riesgo de fragilidad ósea (como fracturas de las metafisis, fracturas de los cuerpos vertebrales, ó en asociación con un implante endoprostético como en las fracturas de cadera). No hay datos sobre la eficacia y seguridad del producto cuando se utiliza de forma concomitante con injertos óseos. En ausencia de datos, no se recomienda el uso repetido de InductOs. No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de InductOs en pacientes con enfermedad autoinmune conocida, incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, Enfermedad de Sjögren y dermatomiositis/polimiositis.

No se han efectuado estudios en pacientes con insuficiencia hepática o renal. El uso de InductOs puede producir osificación heterotópica en los tejidos subyacentes; que pueden producir complicaciones. Se ha descubierto que normalmente tanto el dibotermin alfa como el colágeno bovino tipo I producen respuestas inmunes en algunos pacientes. Anticuerpos anti-dibotermin alfa: el 4,4% de los pacientes que recibieron InductOs desarrollaron anticuerpos frente al 0,6% en el grupo control. Anticuerpos anti-colágeno bovino Tipo I: el 15,7% de los pacientes que recibieron InductOs desarrollaron anticuerpos al colágeno bovino Tipo I frente al 11,8% de los pacientes control, que no recibieron la matriz como parte del tratamiento. Ninguno de los pacientes desarrolló anticuerpos anti-colágeno humano.

No puede desestimarse la posibilidad de que se desarrollen anticuerpos neutralizadores o reacciones de tipo-hipersensibilidad, aunque en los estudios clínicos no se observó una asociación clara respecto al rendimiento clínico o los efectos adversos. Debería tenerse en especial consideración la relación beneficio-riesgo en pacientes que hayan recibido previamente colágeno inyectable (ver también 4.3 Contraindicaciones). Debería tenerse en cuenta la posibilidad de que se produzca una respuesta inmune al producto en los casos en que se sospeche un efecto adverso con trasfondo inmunológico. 4.5

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El empleo de InductOs en pacientes tratados con glucocorticoides no se asoció con ningún efecto adverso aparente. En los estudios preclínicos, la administración simultánea de glucocorticoides disminuía la reparación ósea (medida como un porcentaje de cambio frente al control), pero no afectaba a la eficacia de InductOs. En los ensayos clínicos, la mayoría de los de pacientes que recibieron AINEs concomitantemente durante 14 días consecutivos experimentaron efectos adversos leves o moderados relacionados con la cicatrización de la herida (por ej., drenaje de la herida) en comparación con los pacientes tratados con InductOs

4 Abr. 03 Versión 1

que no tomaron AINEs. Aunque el resultado en el paciente no se vio afectado, no puede desestimarse una interacción entre los AINEs e InductOs. No se han realizado estudios de metabolismo. Como dibotermin alfa es una proteína y no se ha identificado en la circulación general, es un candidato poco probable para desarrollar interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos. 4.6

Embarazo y lactancia

Embarazo No se ha establecido la seguridad y eficacia de InductOs en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, ni toxicidad materna, embrioletalidad, ó fetotoxidad. Sin embargo, en los estudios de teratogenicidad en ratas, se observó incremento en el peso fetal y en la osificación esquelética, no pudiéndose descartar un efecto relacionado con el tratamiento. Ver también la sección 4.3. Contraindicaciones. Lactancia Se desconoce si dibotermin alfa se excreta en la leche materna. No se han establecido la seguridad y eficacia de InductOs en madres lactantes. Se debe tener precaución cuando se prescribe a mujeres en periodo de lactancia. 4.7

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios, pero puesto que InductOs no posee efecto sistémico, es improbable que afecta la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8

Reacciones adversas

Se han evaluado unos 1000 pacientes en estudios clínicos, de los cuales más de 650 recibieron tratamiento con InductOs. En los estudios de fracturas de huesos largos, unos 410 pacientes recibieron InductOs. Los efectos adversos observados en los pacientes con fracturas de huesos largos fueron generalmente representativos de la morbilidad asociada tanto con trauma ortopédico como con un proceso quirúrgico. La incidencia de reacciones adversas frecuentes (> 10%) era similar en los grupos control y de tratamiento con InductOs, con dos excepciones: el dolor y la infección (ambos específicos a la extremidad fracturada) se observaron con más frecuencia en el grupo control que en el grupo de tratamiento con InductOs. Las reacciones adversas comunes (incidencia entre el 1% y el 10%) se observaron con igual incidencia en los grupos control y de tratamiento con InductOs, con cuatro excepciones. La amilasemia aumentada (sin señales claras de pancreatitis en pacientes tratados con InductOs), dolor de cabeza, taquicardia, e hipomagnesemia se observaron significativamente de forma más frecuente en el grupo de tratamiento con InductOs que en el grupo control. 4.9

Sobredosis

No se han recogido ni se conocen casos de sobredosis. En áreas de huesos no largos, a los pacientes se les administraron los contenidos de hasta cuatro kits, dando lugar a una dosis acumulada de 48 mg de dibotermin alfa a una concentración de 1,5 mg/ml. No se han observado efectos deletéreos en estos pacientes. 5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Proteínas Óseas Morfogenéticas, código ATC: M05BC01

Dibotermin alfa es una proteína osteoinductiva que induce la formación de tejido óseo en el lugar del implante. Dibotermin alfa se une a los receptores de la superficie de las células mesenquimatosas haciendo que estas células se diferencien en células formadoras de cartílago y células formadoras de hueso. Las células diferenciadas forman hueso trabecular cuando la 5 Abr. 03 Versión 1

matriz se degrada, con una invasión vascular evidente al mismo tiempo. El proceso de formación ósea se desarrolla desde el exterior hacia el centro del implante hasta que la totalidad del implante de InductOs se sustituye por hueso trabecular. El remodelado del hueso trabecular circundante se produce de forma consistente con las fuerzas biomecánicas que actúan sobre él. La aplicación de InductOs dentro del hueso trabecular da lugar a una resorción transitoria del hueso circundante al implante, seguida de una sustitución con hueso nuevo, más denso. La capacidad de InductOs para apoyar la remodelación ósea puede ser la responsable de la integración biológica y biomecánica del nuevo hueso inducido por InductOs en el hueso circundante. La evaluación radiográfica, biomecánica e histológica del hueso inducido indica que éste funciona biológica y biomecánicamente como el hueso de origen.

Los estudios preclínicos han sugerido que la formación ósea iniciada por InductOs es un proceso autolimitante, que forma un volúmen óseo bien definido. Esta autolimitación se debe probablemente a la pérdida de dibotermin alfa desde el lugar de implante, así como a la presencia de inhibidores BMP en los tejidos circundantes. Por otra parte, varios estudios preclínicos indican que existe un mecanismo negativo de respuesta a nivel molecular que limita la inducción ósea por BMPs. Además, los estudios preclínicos han mostrado que si el hueso inducido por InductOs se fractura, puede auto-repararse de tal forma que no se diferencia en absoluto del hueso de origen. Los estudios de farmacología clínica demuestran que la matriz sola no es osteoinductiva y que ya no se encuentra presente en las biopsias realizadas a las 16 semanas después del implante. La eficacia de InductOs se demostró en un estudio multinacional, randomizado, controlado, ciego-simple con 450 pacientes (entre 18 y 87 años; 81% varones) con fracturas abiertas de tibia sagitales que requerían tratamiento quirúrgico. Los pacientes recibieron (en una proporción 1:1:1) cuidado estándar (grupo control) consistente en la fijación con clavos intramedulares (IM) y tratamiento rutinario del tejido blando, cuidado estándar más 0,75 mg/ml de InductOs, ó cuidado estándar más 1,5 mg/ml de InductOs. Se hizo un seguimiento de los pacientes durante 12 meses después del cierre del tejido blando. En este estudio pivotal, InductOs aumentó la probabilidad de cicatrización de fracturas; en los pacientes tratados con 1,5 mg/ml de InductOs se comprobó una reducción del riesgo de fracaso del tratamiento del 44% (intervención secundaria para estimular la cicatrización de fracturas) en comparación con pacientes en el grupo de cuidado estándar (RR = 0,56; 95% CI = 0.40 to 0.78). Estos resultados fueron corroborados de forma independiente por un panel radiológico ciego para el tratamiento. El número de intervenciones secundarias y subsiguientes estaba significativamente reducido en los pacientes tratados con InductOs, particularmente con respecto a intervenciones más agresivas como injerto óseo y cambio de clavos (P=0.0326). En el subgrupo de pacientes que recibieron fijación IM con clavos implantados, no se observó que InductOs redujera la tasa de intervención secundaria. Sin embargo, se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de InductOs para algunas de las variables secundarias de eficacia (por ej., aceleración de la tasa de cicatrización de la fractura y del tejido blanco, y reducción de la tasa de fallo mecánico). La proporción de pacientes curados después del tratamiento con 1,5 mg/ml de InductOs era significativamente mayor en todas la visitas, desde 10 semanas hasta 12 meses después de la operación, lo que sugiere una cicatrización más rápida de las fracturas. InductOs 1,5 mg/ml era significativamente eficaz (comparado con el cuidado estándar) en todos los pacientes, independientemente de su historial de tabaquismo.

6 Abr. 03 Versión 1

Severidad de las fracturas: El tratamiento con 1,5 mg/ml de InductOs era significativamente efectivo en todos los tipos de fracturas, incluyendo fracturas graves de Gustilo IIIB (un 52% de menos riesgo de sufrir intervenciones secundarias, en comparación con los pacientes bajo tratamiento estándar). Por tanto, los pacientes con fracturas de Gustilo III tratados con 1,5 mg/ml de InductOs tenían significativamente menos infecciones de la extremidad. La proporción de pacientes con cicatrización de las heridas de tejido blanco, durante la visita de la 6ª semana después del tratamiento en el grupo, era significativamente mayor en el grupo de 1,5 mg/ml de InductOs que en el grupo de tratamiento estándar (83% frente al 65%; P=0.0010). La proporción de pacientes con fallo de elementos mecánicos (tornillos de fijación doblados o rotos) fue significativamente inferior en el grupo de 1,5 mg/ml de InductOs que en el grupo que recibió tratamiento estándar (11% frente a 22%; P=0.0174). 5.2

Propiedades farmacocinéticas

InductOs actúa en el lugar del implante. En dos estudios exploratorios, se tomaron muestras de suero antes y después de la intervención, de unos pocos pacientes con fracturas de huesos largos. No se detectó dibotermin alfa en el suero. En estudios con animales (ratas) que utilizaron InductOs con dibotermin alfa radiomarcado, el tiempo medio de permanencia en el lugar del implante fue de 4-8 días. Los niveles máximos de dibotermin alfa circulante (0,1% de la dosis implantada) se observaron a las 6 horas posteriores al implante. Cuando se inyectó por vía intravenosa, la vida media terminal de dibotermin alfa fue de 16 minutos en ratas y 6,7 minutos en monos cinomolgus. Por lo tanto, puede concluirse que, en el lugar del implante, dibotermin alfa se libera lentamente desde la matriz y experimenta un rápido aclaramiento al pasar a la circulación sistémica. 5.3

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para los seres humanos, de acuerdo a estudios convencionales de farmacología, de toxicidad aguda y a dosis repetidas. En los estudios de toxicidad en la reproducción en ratas, no se pudo establecer un efecto relacionado con el tratamiento respecto al incremento del peso fetal o al incremento de la osificación fetal. No se ha estudiado la carcinogenicidad in vivo de InductOs. El dibotermin alfa ha demostrado efectos variables sobre las líneas de células tumorales humanas in vitro. Aunque los datos in vitro disponibles sugieren un bajo potencial para favorecer el crecimiento de tumores, el uso de InductOs está contraindicado en pacientes con una malignidad activa o en pacientes que sigan tratamiento para una enfermedad maligna (ver también sección 4.3. Contraindicaciones). 6.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1

Lista de excipientes

Polvo para disolución: Sacarosa, Glicina, Ácido glutámico, Cloruro sódico, Polisorbato 80, Hidróxido sódico. Disolvente: Agua para inyección. Matriz: Colágeno Bovino Tipo I. 6.2

Incompatibilidades

InductOs no debe mezclarse con otros medicamentos. 6.3

Periodo de validez

3 años 6.4

Precauciones especiales de conservación 7

Abr. 03 Versión 1

Conservar entre 15°C y 30°C. Conservar en el envase original. 6.5

Naturaleza y contenido del envase

Cada kit de InductOs consta de un vial con 12 mg de dibotermin alfa estéril, un vial de 10 ml de disolvente para dibotermin alfa, una matriz estéril (7,5 x 10 cm), 2 jeringas estériles de 10 ml y 2 agujas estériles. El sistema de envasado de dibotermin alfa consta de un vial de 20 ml de vidrio Tipo I, provisto de un tapón de goma de bromobutilo, sellado con un cierre de aluminio con lengüeta de aluminio y un casquillo de plástico. El sistema de envasado para el disolvente (agua para inyecciones) consta de un vial de 10 ml de vidrio Tipo I, provisto de un tapón de goma de bromobutilo, sellado con un cierre de aluminio con lengüeta de aluminio y un casquillo de plástico. El envase de la matriz estéril consta de un envase blister de policloruro de vinilo (PVC) sellado con una lámina Tyvek. Las jeringas estériles de 10 ml desechables están fabricadas en polipropileno con un pistón de goma. Las agujas estériles de precisión están fabricadas en acero inoxidable. 6.6

Instrucciones de uso y manipulación

Dibotermin alfa debe utilizarse solamente con el disolvente y la matriz acompañados proporcionados en el kit de InductOs. Ver también la sección 4.2. Posología y método de administración. 7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido

8.

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/226/001 9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

9 septiembre 2002 10.

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

25 abril 2003

8 Abr. 03 Versión 1