ISSN 1668-2793

DOCUMENTOS DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS

FINGOLIMOD PARA PACIENTES CON ESCLEROSIS MULTIPLE RECURRENTE-REMITENTE Fingolimod para pacientes con esclerosis multiple recurrenteremitente

Informe de Respuesta Rápida N°271 Ciudad de Buenos Aires / Argentina / [email protected] / www.iecs.org.ar

Junio 2012 Miembro de la International Network of Agencies for Health Technology Assessment

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El Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) es una institución independiente, sin fines de lucro, formada por un grupo de profesionales provenientes de las ciencias médicas y de las ciencias sociales dedicados a la investigación, educación y cooperación técnica para las organizaciones y los sistemas de salud. Su propósito es mejorar la eficiencia, equidad, calidad y sustentabilidad de las políticas y servicios de salud.

Autores Dra. Pilar Valanzasca Dr. Sebastián García Martí Dra. Marina Romano Dr. Andrés Pichón-Riviere Dr. Federico Augustovski Dra. Andrea Alcaraz Dr. Ariel Bardach Dr. Agustín Ciapponi Dr. Demián Glujovsky Dra. Analía López

Financiamiento: esta evaluación fue realizada gracias a los aportes de entidades públicas, organizaciones no gubernam entales y empresas de medicina prepaga para el desarrollo de documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Conflicto de interés: los autores han indicado que no tienen conflicto de interés en relación a los contenidos de este documento. Informe de Respuesta Rápida: este modelo de informe constituye una respuesta rápida a una solicitud de información. La búsqueda de información se focaliza principalmente en fuentes secundarias (Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias, revisiones sistemáticas y meta-análisis, guías de práctica clínica, políticas de cobertura) y los principales estudios originales. No implica necesariamente una revisión exhaustiva del tema, ni una búsqueda sistemática de estudios primarios, ni la elaboración propia de datos. Esta evaluación fue realizada en base a la mejor evidencia disponible al momento de su elaboración. No reemplaza la responsabilidad individual de los profesionales de la salud en tomar las decisiones apropiadas a la circunstancias del paciente individual, en consulta con el mismo paciente o sus familiares y responsables de su cuidado. Este documento fue realizado a pedido de las instituciones sanitarias de Latinoamérica que forman parte del consorcio de evaluación de tecnologías de IECS.

Informe de Respuesta Rápida Nº 271

Fingolimod para Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente. Fecha de realización: Junio de 2012 ISSN 1668-2793 Copias de este informe pueden obtenerse del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria, Ciudad de Buenos Aires, Argentina. Tel./Fax: (+54-11) 4777-8767. www.iecs.org.ar / [email protected] IECS – Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria. Derechos reservados. Este documento puede ser libremente utilizado solo para fines académicos. Su reproducción por o para organizaciones comerciales solo puede realizarse con la autorización expresa y por escrito del Instituto.

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Este documento es un informe técnico del Grupo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria

Dirección Dr. Andrés Pichón-Riviere Dr. Federico Augustovski

Coordinación Dr. Sebastián García Martí Dra. Andrea Alcaraz

Investigadores Dr. Ariel Bardach Dra. Silvana Cesaroni Dr. Agustín Ciapponi Lic. Daniel Comandé Dr. Demián Glujovsky Dra. Analía López Dra. Virginia Meza Dr. Alejandro Regueiro Dra. Lucila Rey Ares Dr. Juan Ignacio Rojas Dra. Marina Romano Dra. Pilar Valanzasca Dr. Francisco Caccavo Lic. Daniela Moraes Morelli Lic. María Urtasun Lanza

Para Citar este informe: Valanzasca P, García Martí S, Romano M, Pichón-Riviere A, Augustovski F, García Martí S, Alcaraz A, Bardach A, Ciapponi A, Glujovsky D, López A. Fingolimod para Esclerosis Múltiple RecurrenteRemitente. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Informe de Respuesta Rápida N° 271, Buenos Aires, Argentina. Junio 2012. Disponible en www.iecs.org.ar.

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RESUMEN Fingolimod para Esclerosis Múltiple Recurrente-Remitente (EMRR) Introducción En Argentina a esclerosis múltiple (EM) presenta una prevalencia estimada de 18 casos por cada 100.000 habitantes, siendo la segunda causa más común de discapacidad neurológica en adultos jóvenes. Afecta principalmente a mujeres con un promedio de edad de 30 años. La EM se caracteriza por la presencia de episodios repetidos de inflamación del tejido nervioso del cerebro y de la médula espinal (recaídas o brotes) seguidos por períodos de recuperación completa o incompleta (remisiones). Existen tres formas principales de EM: la recurrenteremitente (EMRR), la progresiva primaria (EMPP) y la progresiva secundaria (EMPS). El 80% de los pacientes presentan al inicio la EMRR y dentro de los 10 a 15 años el 50% aproximadamente desarrolla la forma SP de EM. En la actualidad los dos medicamentos más utilizados son el Interferón β (IFN-β) y el Acetato de Glatiramer como tratamiento estándar de la EMRR. Se propone al fingolimod como un tratamiento alternativo de la EMRR. Tecnología El Fingolimod es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato que se administra por vía oral. Actúa disminuyendo la acción de las células inmunológicas que pueden provocar daños a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC). En nuestro país el medicamento se encuentra bajo farmacovigilancia activa debido a sus eventos cardiovasculares y casos de muerte reportados. Objetivo Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de fingolimod en pacientes con EMRR. Métodos Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. Resultados Se encontraron dos ensayos clínicos fase III y dos revisiones sistemáticas. Además se reportan datos sobre políticas de cobertura de los financiadores de servicios de salud relevados. Un ensayo clínico controlado aleatorizado (ECCA) publicado en 2010 con un seguimiento de 12 meses, incluyó 1.292 pacientes con EMRR que presentaban un puntaje entre 0 y 5,5 en la Escala de EDSS (del inglés, Expanded Disability Status Scale) y que hubiesen presentado recientemente al menos una recaída. La recaída se definió como la aparición de síntomas neurológicos nuevos, evolución de los ya existentes ó recurrencia de los mismos de por lo menos 30 días después de ocurrida la última recaída. Se los aleatorizó a recibir fingolimod

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0,5mg/día, 1,25mg/día, ó IFN β-1a 30µg intramuscular 1 vez a la semana. La tasa anualizada de recidivas fue significativamente menor en las ramas fingolimod (16% para la dosis 0,5mg y 20% para la dosis de 1,25mg) que en la rama IFN (33%). No se halló diferencia significativa entre los 3 grupos con respecto al tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad. En el grupo que recibió fingolimod 1,25mg se observaron 2 muertes por cuadros infecciosos diseminados. En 2010 se publicó otro ECCA comparativo con placebo en el cual se incluyeron 1.272 similares a los del estudio previo y se los siguió durante 24 meses. Se les asignó por vía oral fingolimod 1,25mg/día, 0,5mg/día ó placebo. La tasa anualizada de recaídas fue de 18% (IC 95% 15-22%) con la dosis de 0,5mg, 16% (IC 95% 13-19%) con la dosis de 1,25mg y 40% (IC 95% 34-47%) con placebo. El fingolimod a dosis de 0,5mg y 1,25mg disminuyó significativamente el riesgo de progresión a la discapacidad durante el período de 24 meses (HR 0,70; IC 95% 0,52-0,96 y 0,68; IC 95% 0,50-,93, respectivamente). Los casos de discontinuación relacionados al fingolimod ocurrieron en el grupo que recibió la dosis de 1,25mg y se debieron a efectos adversos severos comunes como trastornos de la conducción cardíaca y carcinoma basocelular. En 2012 se publicó una revisión sistemática sobre la efectividad relativa de los distintos tratamientos para EM. Evaluaron 3 resultados (1) ausencia de recaídas, (2) ausencia de progresión de enfermedad, y (3) ausencia de progresión en las imágenes. Se realizaron comparaciones directas e indirectas de los estudios hallados. El natalizumab (300mg) y el fingolimod (0,5mg) fueron superiores a placebo en los 3 resultados evaluados en pacientes con EMRR (análisis directo). El estudio que comparó fingolimod con IFN β-1a no fue incluido ya que este último no fue considerado tratamiento estándar. En el análisis indirecto (IFN β-1b 250 µg tratamiento de referencia) se observó que el fingolimod 0,5mg y 1,25mg como monoterapia fue significativamente superior al comparador con respecto a la ausencia de recaídas (OR 1,82 y 1,75, respectivamente). En el resto de los resultados analizados indirectamente no se observó superioridad de fingolimod sobre el IFN β-1b. Otra revisión sistemática realizada en 2012 comparó la tasa anualizada de recaídas del fingolimod versus el tratamiento de primera línea habitualmente utilizado en pacientes con EMRR. Las comparaciones se realizaron a partir de análisis indirectos por falta de estudios "cabeza a cabeza". Se incluyeron estudios que evaluaron fingolimod, IFN β-1a, IFN β-1b o acetato de glatiramer. La tasa anualizada de recaídas relativa para cada tratamiento versus fingolimod fue superior a los diferentes tratamientos a distintas dosis con INF y acetato de glatiramer. La mayor parte de los financiadores de salud recomiendan el fingolimod en pacientes con EMRR. Debido a su elevado costo algunos realizan un seguimiento del paciente tratado para

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evaluar la respuesta y por consiguiente, la continuidad del mismo. Conclusiones Existe evidencia, aunque escasa, que demuestra que el fingolimod obtendría beneficios levemente mejores al INF y acetato de glatiramer. Sin embargo, gran parte de los estudios utilizan placebo como comparador y las revisiones sistemáticas se basan en métodos indirectos para evaluar la eficacia del fingolimod versus tratamiento activo. Cabe resaltar que el costo de dicho medicamento es elevado en relación a los beneficios y efectos adversos observados, siendo en algunos países no recomendado su uso. En otros países, su utilización en pacientes con EMRR queda limitada al precio/descuento que el fabricante brinde, además del monitoreo de su efectividad en el paciente tratado para evaluar su continuidad. Por otro lado, existe preocupación por su seguridad debido a los eventos cardiovasculares y muertes reportadas dado que se desconoce su perfil de seguridad a largo plazo. Se plantea al fingolimod como monoterapia por vía oral y modificador de enfermedad en pacientes con EMRR altamente activa y refractarios al tratamiento con IFN-β.

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ABSTRACT

Fingolimod for Relapsing/Remitting Multiple Sclerosis (RRMS) Introduction In Argentina, multiple sclerosis (MS) has an estimated prevalence of 18 cases every 100,000 inhabitants, being the second most common cause of neurological disability in young adults. It mainly affects women 30 years old in average. MS is characterized by the presence of repeated episodes of brain nerve tissue and spinal cord inflammation (relapses or bouts) followed by episodes of complete or incomplete recovery (remission). There are three main types of MS: Relapsing/remitting (RRMS), primary progressive (PPMS) and secondary progressive (SPMS). Eighty percent of the patients initially presents RRMS and within 10 to 15 years, approximately 50% develop SPMS. At present, the most commonly used drugs include Interferon β (IFN-β) and Glatiramer Acetate as standard therapy for RRMS. Fingolimod is proposed as alternative therapy for RRMS. Technology Fingolimod is an orally administered modulator of the sphingosine-1-phosphate receptor. It acts by decreasing the action of immune cells that may harm the Central Nervous System (CNS). In our country, it is under active pharmacovigilance because cardiovascular events and cases of death have been reported. Purpose To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related issues regarding the use of fingolimod in patients with RRMS. Methods A bibliographic search was carried out on the main databases: DARE, NHS EED, on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews; controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems. Results Two Phase III clinical trials and two systematic reviews were found. In addition, data were reported about coverage policies from the health sponsors evaluated. One randomized controlled clinical trial (RCCT) published in 2010, with a 12-month follow-up, enrolled 1,292 patients with RRMS who had a score between 0 and 5.5 in the Expanded Disability Status Scale and who had suffered at least one relapse recently. Relapse was defined as onset of new neurological symptoms, progression or recurrence of the existing ones, at least 30 days after the latest relapse. Patients were randomized to receive fingolimod 0.5 mg/day, 1.25 mg/day or

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intramuscular IFN β-1a 30 µg once a week. The annual relapse rate was significantly lower in the fingolimod arm (16% for the 0.5 mg dose and 20% for the 1.25 mg dose) than in the IFN (33%) arm. No significant differences were found among the 3 groups regarding the time to disability progression. In the fingolimod 1.25 mg group, two deaths were observed due to disseminated infections. In 2010, another comparative RCCT against placebo was published which enrolled 1,272 patients similar to the previous study and with a 24-month follow-up. They were randomized to oral fingolimod 1.25 mg/day, 0.5 mg/day or placebo. The annual relapse rate was 18% (95% CI 1522%) with the 0.5 mg, 16% (95% CI 13-19%) with the 1.25 mg and 40% (95% CI 34-47%) with placebo. Fingolimod at 0.5 mg and 1.25 mg significantly decreased the risk of disability progression during the 24-month period (HR 0.70; 95% CI 0.52-0.96 and 0.68; 95% CI 0.50-0.93, respectively). Those cases that were discontinued because of fingolimod occurred in the group receiving 1.25 mg and had common severe adverse effects such as heart conduction disorders and basal cell carcinoma. In 2012, one systematic review was published on the relative effectiveness of the different MS treatments. Three results were evaluated (1) relapse-free patients, (2) patients without disease progression, and (3) patients without imaging progression. Direct and indirect comparisons were made based on the studies found. Natalizumab (300 mg) and fingolimod (0.5 mg) were better than placebo in the 3 outcomes evaluated in the patients with RRSM (direct analysis). The study which compared fingolimod against IFN β-1a was not included since this was not considered a standard therapy. In the indirect analysis (IFN β-1b 250 µg reference treatment), it was observed that fingolimod 0.5mg and 1.25mg as monotherapy was significantly better than the comparator regarding the absence of relapses (OR 1.82 and 1.75, respectively). The rest of the results indirectly analyzed showed no superiority for fingolimod against IFN β-1b. Another systematic review performed in 2012 compared the annual relapse rate of fingolimod against first line therapy usually used in RRMS patients. Comparisons were made based on indirect analyses due to the lack of “head to head” studies. Studies assessing fingolimod, INF β1a, INF β-1b or glatiramer acetate were included. The relative annual relapse rate for each treatment compared against fingolimod was higher for the different treatments and at different doses. Most health sponsors recommend fingolimod in patients with RRMS. Due to its high cost, some health sponsors follow up the treated patient to assess response and therefore, treatment continuation. Conclusions There is evidence, although scarce, showing that fingolimod would have slightly better benefits than INF and glatiramer acetate. However, most studies use placebo as comparator and the

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systematic reviews are based on indirect methods to evaluate the efficacy of fingolimod versus the active treatment. It is worth mentioning that the cost of this treatment is high when compared to the benefits and adverse effects observed, and in some countries its use is not recommended. In other countries, its use in patients with RRMS is limited to the price/discount the manufacturer may give, in addition to monitoring its effectiveness in the patients treated to evaluate continuous treatment. On the other hand, there is concern about its safety due to the cardiovascular events and deaths reported since its long-term safety profile is unknown. Fingolimod is proposed as oral monotherapy and disease modifying drug in patients with highly active RRMS and who are refractory to IFN-β therapy.

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1.

CONTEXTO CLÍNICO

La esclerosis múltiple (EM) es la segunda causa más común de discapacidad neurológica en adultos jóvenes 1. En el mundo existen aproximadamente 2.5 millones de personas con EM

2,3

.

Tiene una incidencia aproximada de 7 en 100.00 habitantes por año, una prevalencia de 120 por 100.00 habitantes y un riesgo de presentar EM a lo largo de la vida de 1 en 400 3. Existen estudios realizados en Argentina que reportan una prevalencia estimada de EM de 18 casos por cada 100.000 habitantes 4. Afecta principalmente a mujeres (más de la mitad de los casos), y se presenta predominantemente en individuos caucásicos

5,6

. La edad promedio de inicio de

la enfermedad es entre los 20 y 50 años presentando un pico alrededor de los 30 2. La expectativa de vida es de por lo menos 25 años desde el inicio de la enfermedad siendo la causa de la muerte, en la mayoría de los casos, no relacionada a la misma 3. La EM se caracteriza por la presencia de episodios repetidos de inflamación del tejido nervioso del cerebro y de la médula espinal (recaídas o brotes) seguidos por períodos de recuperación completa o incompleta (remisiones). La destrucción de la vaina de mielina y la pérdida neuronal producidos por las recaídas con recuperación incompleta son generalmente los responsables de los síntomas progresivos e irreversibles de la EM

7,8

. Los broten ocurren a intervalos

aleatorios aunque inicialmente se presentan con un promedio de uno por año disminuyendo con el tiempo de manera constante 3. Los síntomas y signos de la EM son fatiga, cambios cognitivos y psicológicos, entumecimiento, problemas visuales, problemas al caminar o de las habilidades motoras, dificultades para el habla, problemas vesicales y disfunción sexual 1. Existen tres formas principales de EM: la recurrente-remitente (EMRR), la progresiva primaria (EMPP) y la progresiva secundaria (EMPS). El 80% de los pacientes presentan al inicio la EMRR y dentro de los 10 a 15 años el 50% aproximadamente desarrolla la forma SP de EM 7. En el 20% de los casos ocurre un curso progresivo desde el comienzo (EMPP) afectando la médula espinal, y con menor frecuencia, el nervio óptico, cerebro y cerebelo. Los pacientes con EMRR presentan una progresión de la discapacidad más lenta que los que comienzan la enfermedad con la forma progresiva primaria 3. A su vez, algunas guías diferencian a la EMRR en muy activa, y grave de evolución rápida

9,10

.

La muy activa se define por la presencia de al menos un brote el año anterior durante la terapia con Interferón-beta (IFN-B) y tener al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la RMN craneal, ó al menos una lesión realzada con gadolinio. La forma grave de evolución rápida se define por 2 o más brotes discapacitantes en un año y una o más lesiones realzadas con gadolinio en la RMN craneal, ó un incremento significativo de las lesiones en T2 en comparación con una RMN anterior reciente.

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El pronóstico se relaciona habitualmente a la forma de EM con la que el individuo debuta y los síntomas acompañantes. Éste es relativamente bueno cuando los síntomas visuales y sensoriales dominan el curso de la enfermedad en adultos, y hay recuperación completa de episodios individuales. Por el contrario, el compromiso motor sobre todo la alteración de la coordinación o el equilibrio, presentan un pronóstico menos favorable 3. El tratamiento de la EM se puede dividir en farmacológico y no farmacológico. Este último comprende el manejo de los síntomas, el tratamiento psicológico y neurorehabilitación. El tratamiento farmacológico está compuesto por tres pilares: el tratamiento sintomático, el tratamiento de las recaídas y el tratamiento modificador de la evolución de la enfermedad

11

.

Los medicamentos inmunosupresores e inmunomoduladores responsables de la modificación de la evolución de la enfermedad aprobados son, el interferón beta 1a, interferón beta 1b y el acetato de glatiramer. En los últimos años ha sido aprobado un anticuerpo monoclonal, el natalizumab. Todos éstos son de uso inyectable. El mitoxantrone utilizado en pacientes con EMRR rápidamente progresiva y con EMPS es el único tratamiento inmunosupresor aprobado para esta población

11

.

En la actualidad, el IFN-B y el Acetato de Glatiramer son utilizados como tratamiento estándar de la EMRR. Han demostrado ser eficaces para reducir la tasa de recaídas y la presencia de nuevas lesiones en RM en pacientes afectados así como disminuir la progresión de la 12-15

enfermedad

. El natalizumab representa otra opción de tratamiento que ha demostrado

reducir significativamente la tasa de recaídas. Sin embargo, es una droga a la que se le debe prestar mucha atención debido a los efectos adversos que presenta 16. En los últimos años, se ha evaluado al fingolimod como droga para el tratamiento de la EMRR. Ha sido aprobada por la ANMAT y se postula como droga modificadora de enfermedad en pacientes con EMRR muy activa y que no respondieron al tratamiento con IFN-B.

2.

LA TECNOLOGÍA

El Fingolimod, nombre comercial Gilenya® (laboratorio Novartis), es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato que se encuentra en los linfocitos. Bloquea en forma reversible la capacidad de los linfocitos de salir de los ganglios linfáticos, causando una redistribución y no una disminución de los mismos. Dicha redistribución reduce la infiltración de células linfocíticas al sistema nervioso central, donde de otro modo causarían inflamación y lesión del tejido nervioso

10,17

. Debido al secuestro reversible de estas células en el tejido linfoide el recuento de

leucocitos disminuye. Dentro de las 4 a 6 hs de recibida la primer dosis de fingolimod la disminución del recuento leucocitario es de aproximadamente un 60%, y de 30% luego de la Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias – pág. 12

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segunda semana de tratamiento. La leucopenia se mantiene con el tratamiento crónico, mientras que el recuento de neutrófilos se reduce en un 80% del valor basal. Una vez finalizado el tratamiento, los valores de leucocitos aumentan paulatinamente hasta el primer o segundo mes que alcanzar valores normales. 17 El fingolimod se encuentra disponible en cápsulas de 0,5mg y se recomienda una dosis diaria de 0,5mg. Se postula que para las formas recidivantes de EM podría disminuir las recaídas y el tiempo de progresión de la discapacidad.

2.1 Seguridad En la actualidad, algunas agencias regulatorias realizaron una revisión de los riesgos y beneficios asociados a dicha droga debido a los casos de muerte y eventos cardiovasculares reportados en pacientes que iniciaron tratamiento con fingolimod

10,18,19

.

En base a los resultados obtenidos de la revisión de los riesgos y beneficios del fingolimod llevados a cabo por Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), comité científico de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) constituido por representantes de todas las agencias nacionales europeas, se concluyó que el fingolimod sigue siendo favorable para pacientes con EMRR. Recomiendan que para prevenir el posible riesgo cardiovascular deben tenerse en cuenta nuevas advertencias y llevar a cabo una estrecha monitorización de los pacientes 20. No se recomienda la administración de fingolimod: 

En pacientes que se encuentren en tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia ó III.



En pacientes con antecedentes de patología cardiovascular, cerebrovascular en los que la aparición de bradicardia pueda empeorar su situación clínica (ej. bloqueos AV de 2º grado tipo Mobitz II, síndrome del seno enfermo, isquemia cardiaca, historia de bradicardia sintomática o síncopes recurrentes).



En pacientes que sigan tratamiento con ciertos medicamentos con capacidad para provocar descensos de la frecuencia cardiaca (ej. beta bloqueantes, verapamilo, diltiazem, ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos, pilocarpina).

Si se considerase necesario iniciar tratamiento con fingolimod en alguno de los grupos recién mencionados se deberá consultar con un cardiólogo. En todos aquellos pacientes que se les administrará fingolimod por primera vez recomiendan lo siguiente:

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

Realizar un electrocardiograma antes de administrar la primera dosis y a las 6 horas de administrada ésta.



Medir la tensión arterial y la frecuencia cardiaca cada hora durante las 6 primeras horas, siendo recomendable una monitorización electrocardiográfica continua durante este periodo.

Recomiendan prolongar el tiempo de monitorización más allá de las 6 horas posteriores a la administración de la primera dosis de fingolimod si: 

Al final del periodo de las 6 horas el paciente presenta la frecuencia cardiaca más baja de las observadas desde que se le administró la dosis del medicamento. En este caso la monitorización deberá prolongarse hasta que la frecuencia se normalice y en cualquier caso al menos, durante un periodo de 2 horas.



Si durante las 6 horas posteriores a la administración de la primera dosis de fingolimod se presenta alguna de las siguientes condiciones clínicas, se recomienda prolongar la monitorización al menos durante toda la noche : o Frecuencia cardiaca ≤45 lpm o Intervalo QTc ≥ 500 msec o Bloqueo AV (no preexistente) de 2º grado o superior.

En nuestro país, según la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología (ANMAT) este medicamento actualmente se encuentra bajo un Plan de Gestión de Riesgos (PGR). 21

3.

OBJETIVO

El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente.

4.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN

Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (fingolimod [Supplementary Concept] OR fingolimod[all] OR gilenya[tiab]) AND (Multiple Sclerosis[Mesh] OR Multiple Sclerosis[tiab] OR MS[tiab]).

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Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnologías sanitarias, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud.

5. RESULTADOS Se encontraron dos ensayos clínicos fase III sobre el fingolimod para el tratamiento de EMRR y dos revisiones sistemáticas sobre la eficacia de los tratamientos para la EM. Se reportan datos sobre políticas de cobertura de los financiadores de servicios de salud relevados. En 2010, Cohen y col.

22

publicaron un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego que evaluó la

eficacia del fingolimod utilizando como comparador al interferón β-1a en 1.292 pacientes con EMRR con antecedentes recientes de por lo menos una recaída durante el año previo o dos durante los dos años anteriores al reclutamiento, y que presentaran un puntaje de 0 a 5 en la escala de ESDD (del inglés: Expanded Standard Disability Status Scale). Se permitió la terapia previa con interferón (INF) o acetato de glatiramer hasta el momento de la aleatorización. El seguimiento fue de 12 meses y el 89% de los pacientes terminó el estudio. Se evaluó la tasa anualizada de recidivas, y secundariamente el número de lesiones nuevas ó el aumento de tamaño de las ya existentes en la resonancia magnética nuclear (RMN) en secuencias T2, y el tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad. Se realizaron exámenes neurológicos el día de la selección, cada 3 meses y cuando se producían presuntas recidivas. Se realizaron evaluaciones por RMN el día de la selección y al mes 12. La recaída se definió como la ocurrencia de síntomas neurológicos nuevos, evolución de los ya existentes ó recurrencia de los mismos de por lo menos 30 días después de la última recaída. Debía durar por lo menos 24hs y acompañarse de un aumento mínimo de medio punto en la escala ESDD ó de uno en la escala de MSFC (del inglés, Multiple Sclerosis functional Composite) de 2 sistemas, ó de dos en una de un solo sistema (se excluyeron puntuaciones relacionadas a la función de los sistemas urinario, intestinal y cerebral) . Esta escala comprende la evaluación de tres sistemas: 1) extremidades inferiores a través del test "timed 25-foot walk", 2) extremidades superiores (brazo y mano) utilizando el "9-hole peg test" y 3) la función cognitiva que evalúa específicamente la información auditiva, velocidad de procesamiento y flexibilidad, como así también la capacidad de cálculo, utilizando el "paced auditory serial addition test". Progresión en la discapacidad se definió por el aumento de un punto en la escala ESDD que se confirmaba a los 3 meses de la recaída y en ausencia de la misma. El tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad se definió como un incremento de al menos un punto en la EDSS con respecto al inicio (o de un incremento de 0,5 puntos en los pacientes con EDSS inicial de 5,5) de forma sostenida durante 3 meses. Se asignó a los pacientes a recibir fingolimod 0,5 mg

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(n=431), 1,25 mg (n=426) ó interferón β-1a a dosis de 30 µg por vía muscular una vez por semana (n=435) durante 12 meses. La tasa anualizada de recidivas fue menor en los pacientes tratados con fingolimod 1,25 mg (20%; IC 95% 16-26%) y 0,5mg (16%; IC 95% 12-21%) que en los que recibieron interferón β-1a (33%; IC 95% 26-42%). No hubo diferencia significativa entre las dosis de 0,5 mg

y de 1,25 mg de fingolimod. El número de lesiones nuevas ó que

aumentaron de tamaño en la RMN en secuencias T2, fue significativamente menor en los pacientes que recibieron fingolimod 1,25mg (1,5; DS 2,7) ó 0,5mg (1,7; DS 3,9) que los tratados con IFN β-1a (2,6; DS 5,8). No se observó ninguna diferencia significativa en el tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad confirmada durante tres meses entre los pacientes de ambos grupos de fingolimod y los que recibieron interferón β-1a al cabo de un año. La mayoría de los pacientes que discontinuaron el estudio pertenecían a la rama que recibió fingolimod 1,25mg debido a los efectos adversos producidos por el mismo. Hubieron sólo dos muertes por infección diseminada producidas en este mismo grupo. En 2010, Kappos y col. 23 publicaron un ensayo clínico comparativo con placebo, doble ciego y de dos años de duración, realizado en 1.272 pacientes con EMRR, similares a los del estudio previo excepto que no deberían haber recibido INF β ni acetato de glatiramer durante al menos los tres meses previos a la inclusión. Se asignó a recibir aleatoriamente fingolimod 0,5 mg (n=425), 1,25 mg (n=429) o el placebo (n=418) durante 24 meses. El 81,2% de los sujetos completaron el estudio. Se realizaron exámenes neurológicos para determinar el puntaje de la escala de EDSS el día de la selección y cada 3 meses, y cada 6 para determinar el puntaje de MSFC. Se efectuaron evaluaciones por RMN el día de la selección y al cabo de 6, 12 y 24 meses. El criterio de evaluación principal fue la tasa anualizada de recidivas. La definición de recaída fue la misma que la utilizada en el estudio previo. El criterio de evaluación secundario clave fue el tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad confirmada, definida como el incremento de al menos un punto en la EDSS con respecto al inicio (o de un incremento de 0,5 puntos en los pacientes con EDSS inicial de 5,5) confirmada a los 3 meses, y con la ausencia de una recaída al momento de la valoración. Otro criterio secundario de evaluación incluyó cambios en las imágenes en la RMN (número de lesiones realzadas con gadolinio, proporción de pacientes libres de lesiones realizadas con gadolinio, número de lesiones nuevas o que aumentaron de tamaño en T2, proporción de pacientes libres de lesiones nuevas o que aumentaron de tamaño en T2, cambio en el volumen cerebral) entre la evaluación inicial y a los 24 meses, y mediciones de seguridad y tolerabilidad. La tasa anualizada de recidivas fue significativamente menor en los pacientes tratados con fingolimod 1,25mg (16%; IC 95% 13-19%) y 0,5mg (18%; IC 95% 15-22%) que en los que recibieron el placebo (40%; IC 95% 34-47%). El tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad confirmada a los tres meses se alargó considerablemente con el tratamiento con fingolimod 1,25mg (HR 0,68; 0,50-0,93) y 0,5mg (HR 0,70; 0,52-0,96) en comparación con el placebo,

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representando una probabilidad acumulada de progresión a la discapacidad de 16,6% para la rama fingolimod 1,25mg, 17,7% para la rama de 0,5mg y 24,1% para la rama placebo. Con respecto a los cambios en las imágenes de la RMN se observó una superioridad significativa del fingolimod (ambas dosis) sobre el placebo en todas las mediciones mencionadas previamente. Las discontinuación de la droga en estudio fue mayor en los grupos que recibieron fingolimod 1,25mg (30,5%) y placebo (27,7%). Las causas relacionadas al fingolimod incluyeron bradicardia, bloqueo auriculoventricular al inicio del tratamiento, edema macular, aumento de los niveles de las enzimas hepáticas, e hipertensión. En 2012, Zintzaras y col.

24

publicaron una revisión sistemática sobre la efectividad relativa de

los distintos tratamientos para EM. Realizaron un revisión sistemática de la literatura con fecha previa a enero del 2011 en PubMed y en la base de datos de ensayos clínicos de Cochrane en busca de artículos sobre tratamiento en la EM. Limitaron la búsqueda para ECCA, humanos, inglés y adultos. Consideraron estudios que compararan al menos 2 ramas con diferentes tratamientos farmacéuticos en pacientes con la forma de EM con recaídas (EMRR, secundaria progresiva con recaídas, primaria progresiva con recaídas o combinaciones de las previas). Se excluyeron aquellos estudios que reportaban resultados después del tratamiento durante un episodio agudo, estudios cruzados (crossover) que no reportaban los datos para cada período en forma separada, estudios que comparaban diferentes métodos de administración o diferentes dosis de una misma droga, estudios de seguimiento o de extensión, y aquellos que no proporcionaban suficientes datos para estimar el tamaño del efecto. Evaluaron 3 resultados 1) ausencia de recaídas, 2) ausencia de progresión de enfermedad, y 3) ausencia de progresión en las imágenes por RMN. Se realizaron comparaciones directas e indirectas de los estudios hallados. Describiremos sólo las comparaciones de los tratamientos realizados en pacientes con EMRR. En el análisis directo de los estudios utilizando placebo como comparador se observó que el natalizumab (300mg) y el fingolimod (0,5mg) fueron superiores en los 3 resultados evaluados. Con respecto a la ausencia de recaídas el natalizumab mostró un OR 3,04 (IC 95% 2,29-4,03) y el fingolimod 0,5mg un OR 2,85 (2,15-3,78). En relación a la ausencia de progresión de enfermedad el natalizumab mostró un OR 1,97 (1,43-2,27) y el fingolimod un OR 1,49 (1,6-2,08). En referencia a la ausencia de progresión en las imágenes por RMN, el natalizumab presentó un OR 7,89 (5,55-11,20) y el fingolimod OR 3,79 (2,72-5,27). En el análisis indirecto (IFN β-1b 250 µg como tratamiento de referencia) al evaluar la ausencia de recaídas se observó superioridad del fingolimod como monoterapia 1,25mg (OR 1,75; IC 95% 1,41-2,19) y 0,5mg (OR 1,82; IC 95% 1,51-2,20) con respecto al comparador. En el resto de los resultados de las comparaciones indirectas, no se observó superioridad del fingolimod sobre el IFN β-1b. Los autores concluyeron que los resultados deben ser interpretados con cuidado debido a que la mayoría de las comparaciones fueron indirectas. Mucha información

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obtenida de los estudios no pudo ser extrapolada más allá de los mismos. Refieren que para alcanzar conclusiones seguras sobre el tratamiento óptimo para la EM son necesarios ECCAs de gran tamaño y que sean cabeza a cabeza. Otra revisión sistemática realizada en 2012 por Roskell y col.

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comparó la tasa anualizada de

recaídas del fingolimod versus el tratamiento de primera línea habitualmente utilizado en pacientes con EMRR. Realizaron una revisión sistemática de la literatura en Medline, Embase y Cochrane sin limitaciones en el idioma o fechas, y las búsquedas se completaron en abril del 2010. Se consideraron ECAs que utilizaran como comparador placebo o una o más de las siguientes drogas: fingolimod, IFN β-1a, IFN β-1b ó acetato de glatiramer en pacientes con EMRR. Debido a los escasos estudios "cabeza a cabeza" las comparaciones se realizaron a partir de análisis indirectos. La tasa relativa anualizada de recaídas estimada para cada tratamiento versus fingolimod fue de 1,43 para acetato de glatiramer (20mg), 1,51 para IFN β1b (250 µg), 1,55 para IFN β-1a (44 µg), 1,67 para IFN β-1a (22 µg), 1,93 para IFN β-1a (30 µg), y 2,32 para placebo. Si bien los autores reportan que estos valores son estadísticamente mayores a fingolimod, los intervalos de confianza no se reportan en el estudio. Los autores concluyen que el fingolimod reduce significativamente la frecuencia de recaídas en pacientes con EMRR en comparación con los tratamientos de primera línea utilizados habitualmente. Las limitaciones clave de esta revisión se encuentran en la heterogeinedad persistente luego de el ajuste por covariables y en la variabilidad en la definición de los criterios a evaluar entre los estudios.

5.1 Políticas de cobertura En Septiembre de 2010 y en el Marzo y Junio de 2011 el fingolimod fue aprobado para su uso en pacientes con EMRR por la agencia reguladora de medicamentos en Estados Unidos (Food and drug administration, FDA)

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, la Unión Europea de Medicinas (EMA)

10

y la Administración

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Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología (ANMAT) , respectivamente. La mayoría de los agentes financiadores de salud consultados recomiendan el uso del fingolimod en pacientes con EMRR refractarios al tratamiento con IFN β1b, acetato de glatiramer, IFN β1a y natalizumab, ó cuando su uso está contraindicado ó el paciente presenta intolerancia ó alergia a algunos de los medicamentos previamente mencionados. Recomiendan su uso con previa autorización. El Rocky Mountain Health Plans considera de uso experimental al fingolimod para pacientes con las formas progresivas de EM y como droga de primera línea en la EMRR 28-31.

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La EMA

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recomienda el uso de fingolimod como monoterapia a una dosis de 0,5 mg/día como

tratamiento modificador del curso de la enfermedad en pacientes con EMRR muy activa y con EMRR grave de evolución rápida. El National Institute of Clinical Excelence (NICE)

9

recomienda el uso de fingolimod como una

opción de tratamiento para la EMRR muy activa únicamente si el paciente no presenta modificaciones en la tasa de recaída o aumenta la misma, ó se encuentra cursando recaídas graves en comparación con el año anterior a pesar de recibir tratamiento con interferón-beta, y además, el fabricante del medicamento proporciona el descuento acordado. La Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)

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recomienda el uso de

fingolimod en pacientes con EMRR grave de evolución rápida. Debido a su elevado costo la medicación se suspenderá si el paciente no logró una reducción del 50% de la tasa de recaídas anual con respecto a la basal luego de 2 años, ó alcanzó un puntaje en la escala de EDSS mayor a 5. La Scottish Medicines Consortium (NHS Health Scotland)

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no recomienda el uso del

fingolimod para pacientes con EMRR por considerar poco robusto el análisis económico presentado por el fabricante del medicamento. El costo duplica al de los medicamentos recomendados (IFN β1a-1b, acetato de glatiramer) excepto al del natalizumab, aunque sigue siendo superior.

5.2 Costos La caja de fingolimod (Gilenya®) comprende 28 cápsulas duras de 0,5mg por dosis. El tratamiento tiene un costo aproximado por mes que oscila entre los AR$22.000 y AR$36.860 (pesos Argentinos 2012).

6. CONCLUSIONES Existe evidencia, aunque escasa, que demuestra que el fingolimod obtendría beneficios levemente mejores al INF y acetato de glatiramer. Sin embargo, gran parte de los estudios utilizan placebo como comparador y las revisiones sistemáticas se basan en métodos indirectos para evaluar la eficacia del fingolimod versus tratamiento activo. Cabe resaltar que el costo de dicho medicamento es elevado en relación a los beneficios y efectos adversos observados, siendo en algunos países no recomendado su uso. En otros países, su utilización en pacientes con EMRR queda limitada al precio/descuento que el fabricante brinde, además del monitoreo de su efectividad en el paciente tratado para evaluar su continuidad. Por otro lado, existe preocupación por su seguridad debido a los eventos

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cardiovasculares y muertes reportadas dado que se desconoce su perfil de seguridad a largo plazo. Se plantea al fingolimod como monoterapia por vía oral y modificador de enfermedad en pacientes

con

EMRR

altamente

activa

y

refractarios

al

tratamiento

con

IFN-β.

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