SSNN & ELANS 2015, Cancún, México

INFORME EVER

XI Congreso de la Sociedad para el Estudio de la Neuroprotección y Neuroplasticidad (SSNN 2015) y Simposio Europeo y Latinoamericano de Neurología (ELANS 2015). (Temas destacados de las conferencias seleccionadas) Gran Park Royal, Cancún, México. Octubre 1-3, 2015 www.ssnn.ro http://elan-symposium.org www.renacenz.com

Editado por: Pawel J. Ciesielczyk, PhD; EVER Neuro Pharma GmbH; hecho por Artists

Presidentes del Congreso Dafin F. Muresanu Profesor de Neurología, Jefe del Departamento de Neurociencias “Iuliu Hatieganu”, Universidad de Medicina y Farmacia, Cluj-Napoca, Rumanía. Presidente de la Sociedad Rumana de Neurología. Presidente de la Sociedad para el Estudio de la Neuroprotección y Neuroplasticidad (SSNN).

Profesor de Neurología en la Facultad de Medicina Sackler de la Universidad de Tel-Aviv, Israel. Vicepresidente de la Organización Mundial del Ictus (WSO). Jefe de la Unidad de Ictus del Centro Médico de Tel-Aviv Presidente de la Asociación Israelí de Neurología.

Profesores (en orden alfabético)

Organizadores

Antón Álvarez (España)

Fundación de la sociedad para el Estudio de la Neuroprotección y Neuroplasticidad www.ssnn.ro

Jarowslav Aronowski (EEUU) Ovidiu Bajeranu (Rumania) Natan Bornstein (Israel) Antonio Federico (Italia) Marc Fisher (EEUU) Fernando Góngora (México) Wolf-Dieter Heiss (Alemania) Volker Hömberg (Alemania) Peter Jenner (RU) Roberto Maturana (Chile) Dieter Meier (Austria) Dafin F. Muresanu (Rumania) Ignacio Previgliano (Argentina) Jefferson V. Proaño (México) Hari Shanker Sharma (Suecia) Stephen Skaper (Italia) Roberto Ventura (Uruguay) Gregory del Zoppo (EEUU)

INFORME EVER | Volumen 14; 2015

Academia Rumana de Ciencias Médicas www.adsm.ro Universidad de Medicina y Farmacia “Iuliu Hatieganu”, Cluj-Napoca, Rumania www.umfcluj.ro Instituto “RoNeuro” para la Investigación y el Diagnóstico Neurológico www.roneuro.ro Universidad de Tel-Aviv www.tau.ac.il Universidad de Uppsala www.uu.se Sociedad Rumana de Neurología www.neurology.ro “Danube” – Universidad Krems www.donau-uni.ac.at

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Natan M. Bornstein

Programa científico: Discurso de bienvenida

Dafin F. Muresanu (Rumania), Natan Bornstein (Israel).

Cambiando el paradigma en protección cerebral y recuperación – el papel del apoyo farmacológico. Dafin F. Muresanu (Rumania).

El estado anímico y la marcha como moduladores interactivos del defecto cognitivo tras el ictus. Natan Bornstein (Israel).

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Sesión 1.

Moderadores: Antón Álvarez (España), Stephen Skaper (EEUU).

Fisiopatología de la barrera hematoencefálica en lesión y reparación del SNC. Papel de los nuevos factores tróficos y de la nanomedicina, incluida la lesión cerebral por elevada altitud. Hari Shanker Sharma (Suecia).

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El dilema de la rehabilitación cognitiva. Volker Hömberg (Alemania).

Reactividad neurovascular, alteración cognitiva y demencia. Fernando Góngora (México).

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Sesión 2.

Moderadores: Antonio Federico (Italia), Peter Jenner (Reino Unido).

Desarrollo de nuevas terapias para el ictus que potencien y complementen la terapia actual de reperfusión. Marc Fisher (EEUU).

Desde los conceptos convencionales al nuevo paradigma en el tratamiento del ictus isquémico. Wolf-Dieter Heiss (Alemania).

Modulación de la permeabilidad y estructura microvascular en la lesión del SNC y consecuencias para la perfusión. Gregory del Zoppo (EEUU).

IL-4 neuronal en citoprotección y recuperación tras ictus isquémico. Jarowslav Aronowski (EEUU).

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Sesión Presidencial

Moderadores: Natan Bornstein (Israel), Dafin F. Muresanu (Rumania).

Sesión 3.

Moderadores: Marc Fisher (EEUU), Gregory del Zoppo (EEUU).

Abordajes farmacológicos novedosos para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson. Peter Jenner (EEUU).

Vitamina D y Enfermedad de Parkinson – posibles vías patogénicas. Actualización de las enfermedades genéticas extrapiramidales neurometabólicas: hallazgos clínicos y moleculares-bioquímicos. Antonio Federico (Italia).

Terapias modificadoras de la enfermedad en la Enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías. Dieter Meier (Austria).

Sesión 4.

Moderadores: Ovidiu Bajenaru (Rumania), Wolf-Dieter Heiss (Alemania).

Relevancia de los estudios no intervencionistas en la valoración del ictus (CREGS-S Methodology case). Roberto Maturana (Chile).

Aspectos neuropsiquiátricos en el tratamiento del TCE cerrado. Roberto Ventura (Uruguay).

El músculo como órgano endocrino y la relación músculo-cerebro. Ignacio Previgliano (Argentina).

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Sesión 5.

Moderadores: Volker Hömberg (Alemania), Hari Shanker Sharma (Suecia).

Neurorregeneración en Enfermedad de Alzheimer: efectos sinérgicos de los factores tróficos. Antón Álvarez (España).

Papel de los factores neurotróficos en enfermedad de Alzheimer leve a moderada: metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados. Jefferson V. Proaño (México).

La palmitoiletanolamida co-ultramicronizada favorece la maduración de oligodendrogliocitos corticales en la rata y mejora el resultado en la encefalomielitis autoinmune experimental. Stephen Skaper (EEUU).

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Ovidiu Bajenaru (Rumania).

Dafin F. Muresanu Presidente del Departamento de Neurociencias Clínicas, Universidad de Medicina y Farmacia “Iuliu Hatieganu”, Cluj-Napoca, Rumania.

El Dr. Muresanu presentó a la audiencia la idea A nivel celular y molecular, la neuromodulación de que los mecanismos fisiopatológicos lesionales y la neurorregeneración, basadas en procesos del SNC representan desequilibrios de procesos endógenos apoyados por abordajes multimodaneurobiológicos normales. Se utilizó el ejemplo les farmacológicos, presentan ventajas obvias de la regulación del factor de crecimiento ner- sobre los tratamientos neuroprotectores clávioso (NGF) para ilustrar este concepto (Figura sicos. La neurorregeneración hace referencia 1). El efecto multimodal farmacológico, al que al tratamiento del SNC intacto para facilitar el hace referencia este desequilibrio, se basa en remodelado neurovascular y consecuentemente la capacidad de enlazar la neuroprotección favorecer la recuperación funcional. No se limita aguda inmediata con los procesos reparadores a la perfusión del tejido, que es necesaria para a largo plazo (neurotrofismo, neuroplasticidad, un tratamiento neuroprotector eficaz en agudo, neurogénesis). Este efecto es similar al proceso tras el daño celular isquémico. Esto, frecuentebiológico de regulación endógena post-lesional, mente no es posible tras un ictus, especialmente brevemente delineada por el Dr. Muresanu. en el tejido comprometido o dañado, en el que puede existir flujo sanguíneo bajo o inadecuado así como trombosis microvascular secundaria. Además, los tratamientos neurorreparadores no se restringen únicamente a  los primeros minutos u horas tras el ictus, donde existe una carrera contra los procesos acelerados de muerte celular. Los tratamientos neurorreparadores se pueden realizar durante una ventana terapéutica amplia de días a semanas tras el ictus. Es bien conocido que el SNC se beneficia, en lo relativo a la recuperación neurológica tras el ictus, de la expresión de genes y proteínas del desarrollo que favorecen la recuperación neurovascular. El Dr. Muresanu sugirió que, aunque muchos pacientes presentan recuperaciones neurológicas Fig. 1. Los factores neurotróficos son capaces de actuar sobre los desequilibrios de los procesos biológicos tras un ictus, no conocemos suficientemente los normales tras lesiones del SNC. mecanismos reparadores intrínsecos que llevan

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Cambiando el paradigma en protección cerebral y recuperación – el papel del apoyo farmacológico.

Fig. 2. La variación absoluta media en la puntación ARAT en el día 90 en comparación con la basal.

Un análisis LOCF no-paramétrico demostró una Finalmente, el Dr. Muresanu presentó los resul- gran superioridad en el día 90, con una U de tados de un trabajo donde se evaluaba la utilidad Mann-Whitney (MW)=0,71 (IC 95%, 0,63-0,79), clínica práctica del tratamiento neurorreparador a favor de Cerebrolisina frente a placebo. El y neuromodulador de Cerebrolisina, un agente análisis de casos observados (OC) apoyó los neurotrófico (1). CARS I  es un estudio pros- resultados del LOCF, con una MW=0,71 (IC 95%, pectivo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego 0,63-0,79). A lo largo del estudio se constató un y controlado que busca comparar los efectos de crecimiento constante en el efecto que obtuvo administrar 30 mL de Cerebrolisina al día frente su máximo en el día 90 (Figura 3). a placebo, durante la rehabilitación precoz en pacientes que han sufrido un ictus isquémico supratentorial. Se incluyeron y  aleatorizaron 208 pacientes, tratándolos durante 21 días consecutivos con el medicamento de estudio (11 centros en Rumania, Ucrania y Polonia; registrado en EudraCT-2007-000870-21). El objetivo primario era someter a prueba la hipótesis de que los pacientes asignados a  Cerebrolisina mostraban una puntuación mayor en el ARAT (Action Research Arm Test) en comparación al placebo. El estudio se realizaba durante 90 días, y se planificaron siete controles de evaluación Fig. 3. Evaluación de la superioridad del tratamiento clínica: cribado (0,64) en seis de los doce criterios de eficacia, La variación absoluta media del ARAT a 90 días incluidos ARAT, NIHSS, índice de Barthel, mRS, tras el ictus en comparación con el valor basal SF-36 PCS y puntuaciones de depresión (Geriatric fue de 30,7+/-19,9 (32.0) para Cerebrolisina Depression Scale). Se demostró una leve supey de 15,9+/-16,8 (11.0) para placebo. Se observó rioridad de Cerebrolisina en el Gait Velocity Test, un aumento de la puntuación ARAT en 96/104 el 9-Hole Peg Test, Goodglass Communication (92,3%) de los tratados con Cerebrolisina y en Scale, el SF-36 MCS (MW>0,56). Cerebrolisina 85/101 (84,2%) de los pacientes tratados con no afectó a la negligencia (Line Cancellation Test, placebo (Fig.2).

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a esta recuperación como para poder potenciarlos. Idealmente, dichos tratamientos reparadores deben añadirse al tratamiento rehabilitador, pues probablemente ambos actúen de forma sinérgica de cara a potenciar la recuperación neurológica. Los factores neurotróficos están involucrados en la fisiopatología de enfermedades complejas del SNC como el ictus, el traumatismo cerebral (TCE) la enfermedad de Alzheimer (EA) y  la demencia vascular (DV). Ciertos agentes con propiedades neurotróficas, como la Cerebrolisina, pueden usarse como neuromoduladores y agentes neurorreparadores, idea probada en diversos modelos experimentales, como brevemente expuso el Dr. Muresanu.

Fig. 4. El análisis de criterios de eficacia secundarios indicó una leve a moderada superioridad de Cerebrolisina en varias variables de medida, pero no en las relacionadas con la negligencia.

La mayoría de los efectos adversos fueron considerados de intensidad leve (Cerebrolisina, 76,1%; placebo, 69,8%). Los efectos adversos urgentes relacionados con el tratamiento (TEAEs) más frecuentes, informados en al menos el 5% de ambos grupos, fueron: infección del tracto urinario, depresión, insomnio, arteriosclerosis carotídea, cefalea, estenosis carotídea, hipertensión, hepatitis citotóxica y dolor abdominal alto (Figura 5). Tres pacientes en el grupo de Cerebrolisina (2,9%) y siete pacientes en el grupo placebo (6,7%) presentaron efectos adversos graves (SAEs), pero ninguno de estos SAEs se relacionó con la medicación de estudio. Los SAEs en el grupo de Cerebrolisina se describieron como isquemia periférica grave, cólico renal moderado e infarto agudo de miocardio, todos resueltos durante el período de estudio.

Cuatro pacientes (3,8%) del grupo placebo murieron debido a sepsis con fallo renal agudo y coma, sepsis con fallo multiorgánico, isquemia intestinal, y hemorragia intracerebral y subdural. No se produjeron muertes en el grupo de Cerebrolisina. Globalmente, el perfil de seguridad observado reflejó el patrón de seguridad y tolerabilidad esperado en pacientes tras un ictus isquémico agudo.

Fig. 5. Los efectos adversos reportados en CARS fueron leves.

En conclusión, la Cerebrolisina presentó un efecto beneficioso sobre la función y el resultado global durante la fase temprana de rehabilitación tras el ictus. La Cerebrolisina fue capaz de influir positivamente sobre el estado del paciente durante la recuperación tras el ictus en términos de función motora del lado parético, defectos neurológicos relacionados, actividades de la vida diaria, discapacidad general y calidad de vida. Bibliografía recomendada: 1. Dafin F. Muresanu, Wolf-Dieter Heiss, Volker Hoemberg et al. Cerebrolysin and Recovery After Stroke (CARS) A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Multicenter Trial. Stroke. 2016;47:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.009416

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Gap Detection Test), quizá porque la proporción de pacientes que presentaron negligencia de forma basal fue muy pequeña en ambos grupos. El resultado combinado (Wei-Lachin) mostró una leve superioridad de Cerebrolisina frente a placebo, con un efecto MW de 0,62 (IC 95%, 0,58-0,65). El análisis OC apoyó los resultados del LOCF, con una MW=0,61 (IC 95% 0,58-0,65; datos no mostrados).

Natan Bornstein Centro Médico Tel Aviv Sourasky, Universidad de Tel Aviv, Israel.

Antecedentes: Tras un ictus, con frecuencia, los pacientes experimentan una serie de defectos motores y neuropsicológicos que alteran sus actividades, estado cognitivo y funcionamiento general. Además, la depresión post-ictus (PS) se asocia con un aumento de mortalidad, discapacidad y niveles de ansiedad, y con una peor calidad de vida. Hemos estudiado si la valoración del desequilibrio y de la marcha, así como de los síntomas de depresión, pueden ayudar a predecir el resultado funcional y cognitivo a largo plazo en los supervivientes de ictus. Métodos: Participaron pacientes con un primer ictus leve a moderado, procedentes del estudio TABASCO, a los que se les realizó resonancia magnética de 3 Tesla y que fueron seguidos empleando valoraciones neurológicas, neuropsicológicas, de movilidad y funcionalidad a 6, 12 y 24 meses tras el evento índice. Resultados: Se dispuso de datos de 306 pacientes consecutivos. De éstos, 51(16,7%) desarrollaron empeoramiento del nivel cognitivo (CD, cognitive decline) en los dos años siguientes. Un análisis de regresión multivariante mostró que una puntuación en la Geriatric Depression Score (GDS) de >6 al ingreso y 6 meses tras el ictus, fue un marcador independiente significativo de CD y  de peor resultado funcional a 2 años (OR=3,68, IC 95%: 1,03-13,21). El grupo de DC y el de cognición intacta (CI) no difirieron respecto a  déficits neurológicos ni en el tamaño y localización de

los infartos. Sin embargo, 6 meses tras el ictus, el Timed Up and Go (TUG) Test les llevó más tiempo a aquellos que más tarde desarrollaron CD (p