7 Inhibidores del transporte renal de glucosa E.Solá Izquierdo y A. Hernández Mijares

En el túbulo contorneado proximal (TCP) se reabsorbe la glucosa filtrada por el glomérulo por medio de los transportadores de glucosa activos (cotransportadores de sodio-glucosa tipo 1 [SGLT1], tipo 2 [SGLT2], tipo 4 [SGLT4] y tipo 6 [SGLT6])1 y pasivos (facilitadores del transporte de glucosa 1 [GLUT-1] y 2 [GLUT-2])2. Los SGLT transportan de forma activa la glucosa de la luz tubular al interior de la célula epitelial del TCP contra un gradiente de concentración gracias al cotransporte de sodio por medio de la bomba Na/K-ATPasa. El SGLT2 se expresa en los segmentos 1 y 2 del TCP, y posee baja afinidad y alta capacidad de transporte de glucosa, reabsorbiendo en condiciones normales el 90% de la glucosa filtrada3. El SGLT1 es el más importante transportador intestinal de glucosa, pero en el riñón apenas es el responsable del 10% de la reabsorción de la glucosa filtrada, está situado en el segmento 3 del TCP renal, y posee alta afinidad y baja capacidad de transporte de glucosa. Los transportadores pasivos GLUT-1 y 2, situados en la membrana basolateral de la célula tubular, facilitan la liberación al torrente circulatorio de la glucosa reabsorbida por SGLT. Los inhibidores del SGLT2 inhiben dicho cotransportador de forma selectiva y reversible, promoviendo la excreción renal de glucosa y, por tanto, reduciendo la glucemia plasmática4. El efecto reductor de la glucemia es independiente de la insulina, siendo potencialmente el mismo independientemente de cuál sea la función de la célula o la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, al aumentar la excreción renal de glucosa, favorecen el balance energético negativo y pueden tener un efecto reductor de peso. Sus limitaciones son la diuresis osmótica inducida por este tratamiento y la necesidad de una función renal adecuada (filtrado glomerular renal > 60 ml/min/1,73 m2). Se ha comprobado que con la utilización de los inhibidores del SGLT2 mejora la sensibilidad a la insulina (incremento de la utilización de glucosa mediada por insulina), probablemente debido al descenso significativo de glucemia y, por ello, disminución de la glucotoxicidad, aunque también podría influir en este proceso el descenso de peso observado en los pacientes con este tipo de tratamiento. También se ha comprobado que, a lo largo del tratamiento, el descenso inicial de glucemia se ve en parte mitigado por un incremento de la producción endógena de glucosa, secundaria al incremento de los niveles de glucagón detectados en los pacientes que siguen tratamiento con estos fármacos5,6.

Tabla 1. Efecto neto de los inhibidores del transporte renal de glucosa sobre HbA1c tras una media de 25 semanas (tras descontar efecto placebo) Monoterapia

Doble terapia con metformina

Doble terapia con sulfonilurea

Triple terapia con metformina + sulfonilurea

Con insulina

Dapagliflozina

–0,66%

–0,54%

–0,68%

No hay datos

–0,60%

Canagliflozina 100 mg

–0,91%

–0,62%

No hay datos

–0,71%

–0,65%

Canagliflozina 300 mg

–1,16%

–0,77%

No hay datos

–0,92%

–0,73%

CANAGLIFLOZINA

2

La canagliflozina es un inhibidor del SGLT2, autorizado por la Agencia Europea del Medicamento desde octubre de 2013 y por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios desde mayo de 2014, que a día de hoy (junio de 2014) aún no se comercializa en España. Fue el primer SGLT autorizado en EE.UU., en marzo de 2013. Es un inhibidor potente, reversible y de vida media larga del SGLT2 que también inhibe con escasa potencia el SGLT1, lo que parece retrasar la absorción intestinal de glucosa. Se ha estudiado en ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados en más de 10.000 sujetos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) para evaluar su eficacia y seguridad, de los cuales más de 6.000 han recibido tratamiento con canagliflozina. La mayoría de estos estudios tenían una duración de entre 26 y 52 semanas, aunque ya se han publicado estudios de extensión con una duración de hasta 104 semanas. Los estudios han incluido tanto a pacientes en estadios iniciales de la enfermedad como a pacientes sin tratamiento previo y a pacientes en estadios más avanzados en tratamiento con metformina, sulfonilureas o insulina. Los resultados de estos estudios muestran que en pacientes con DM2 mal controlada, la adición de canagliflozina en monoterapia7, asociada a metformina8, metformina y sulfonilurea9 o insulina10 logra un mejor control de la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) en comparación con placebo, con un efecto neto para la dosis de 300 mg de –1,03% (monoterapia), –0,77% (con metformina), –0,92% (con sulfonilurea y metformina) y –0,72% (con insulina) (Tabla 1). También ha demostrado reducir de forma significativa las excursiones posprandiales11. Al comparar canagliflozina con glimepirida como tratamiento doble con metformina12, canagliflozina 300 mg produjo una reducción de HbA1c 0,12% superior con una incidencia de hipoglucemia inferior y una reducción de 5,7 kg de peso comparado con glimepirida. En un estudio que comparó la adición a metformina y sulfonilurea de canagliflozina 300 mg o bien de sitagliptina 100 mg13, canagliflozina demostró una reducción de HbA1c 0,37% mayor que sitagliptina, con una incidencia similar de hipoglucemias y una pérdida de peso de 2,8 kg con canagliflozina. Existen datos de eficacia sostenida hasta tras 104 semanas de uso14. No se ha estudiado en ensayos clínicos la canagliflozina en combinación con inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (IDPP-4) ni con agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). El tratamiento con canagliflozina 100 y 300 mg se asoció a reducciones de peso en comparación con placebo, con un efecto neto sobre el peso tras 26 semanas para la dosis de 300 mg de –3,3 kg (monoterapia), –2,9 kg (con metformina), –2 kg (con metformina y sulfonilurea) y –2,4 kg (con insulina) (Tabla 2). En un subgrupo de pacientes en el estudio con metformina que se sometió a densitometría de rayos X de energía dual y tomografía computarizada abdominal para la evaluación de la composición corporal, se demostró que aproximadamente dos tercios de la pérdida de peso con canagliflozina se debía a pérdida de masa grasa subcutánea abdominal y visceral. Se debe tener presente que la pérdida de peso fue un criterio de valoración secundario en los ensayos clínicos. Diabetomecum

Tabla 2. Efecto neto de los inhibidores del transporte renal de glucosa sobre el peso tras una media de 25 semanas (tras descontar efecto placebo) Monoterapia Doble terapia con metformina

Doble terapia con sulfonilurea

Triple terapia con metformina + sulfonilurea

Con insulina

Dapagliflozina

–0,97 kg

–1,97 kg

–1,54 kg

No hay datos

–1,68 kg

Canagliflozina 100 mg

–2,2 kg

–2,5 kg

No hay datos

–1,4 kg

–1,9 kg

Canagliflozina 300 mg

–3,3 kg

–2,9 kg

No hay datos

–2 kg

–2,4 kg

Se ha observado un ligero aumento del riesgo de fracturas con canagliflozina de dudosa interpretación. En estudios controlados con placebo, el tratamiento con canagliflozina 100 y 300 mg produjo reducciones medias en la presión arterial sistólica –3,8 y –5,2 mmHg mayores que placebo, respectivamente, y en la diastólica de –1,8 y –2,2 mmHg, respectivamente15. Farmacocinética La canagliflozina se absorbe rápidamente y su biodisponibilidad es del 65%. Puede tomarse con o sin alimentos; no obstante, teniendo en cuenta su efecto sobre la glucemia posprandial, se recomienda tomarla antes de la primera comida del día. Se metaboliza por glucuronidación en metabolitos inactivos y su metabolismo mediado por la CYP3A4 es mínimo. Farmacodinamia En estudios clínicos con canagliflozina se ha observado una mejoría en la evaluación del modelo de homeostasis (HOMA) para la función de las células y una mejoría en la respuesta de la secreción de insulina a una comida mixta. En estudios de fase III, la administración preprandial de canagliflozina 300 mg consiguió una mayor reducción en la glucemia posprandial que la dosis de 100 mg, por medio de retraso en la absorción intestinal de glucosa. Este efecto puede deberse, en parte, a la inhibición local del SGLT1 intestinal presente ante las concentraciones elevadas transitorias de canagliflozina en la luz del intestino antes de la absorción del medicamento. Se observó un incremento moderado (generalmente inferior a 400 ml) en el volumen diario de orina que disminuyó tras varios días de administración. La excreción urinaria de ácido úrico aumentó de forma transitoria un 19%. Este efecto se acompañó de una reducción sostenida en las concentraciones de ácido úrico de aproximadamente el 20%. Indicaciones Canagliflozina está indicada en adultos de 18 años de edad o mayores con DM2 para mejorar el control glucémico en monoterapia cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un control suficiente de la glucemia en pacientes en quienes el uso de metformina se considera inadecuado por presentar intolerancia o contraindicaciones. Además, está indicada en asociación con otros medicamentos antihiperglucemiantes como la insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado. En el momento de la redacción del presente capítulo, no se encuentra comercializada todavía en España, por lo que se desconocen las condiciones de su financiación. Inhibidores del transporte renal de glucosa

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Posología La dosis de inicio recomendada de canagliflozina es de 100 mg 1/día, preferiblemente antes de la primera comida del día. Los comprimidos deben tragarse enteros. En pacientes que toleran bien esta dosis, que tienen una tasa de filtración glomerular estimada superior a 60 ml/min/1,73 m2 y que necesitan un control glucémico más estricto, la dosis puede aumentarse a 300 mg 1/día. Se debe tener cuidado al aumentar la dosis en pacientes con 75 años de edad o más, en pacientes con enfermedad cardiovascular y en otros para quienes el aumento de diuresis inicial inducida por canagliflozina suponga un riesgo. Cuando canagliflozina se utiliza asociada a insulina o un secretagogo clásico, puede considerarse disminuir la dosis de insulina o del secretagogo para reducir el riesgo de hipoglucemia. Efectos secundarios Los efectos secundarios más frecuentes son las infecciones genitales, habitualmente leves (candidiasis vulvovaginal en mujeres y balanitis o balanoprostatitis en varones). Se notificó candidiasis vulvovaginal (incluida vulvovaginitis e infección vulvovaginal micótica) en el 10,4 y el 11,4% de las pacientes tratadas con canagliflozina 100 y 300 mg, respectivamente, en comparación con el 3,2% de las pacientes tratadas con placebo. La mayoría de los casos referidos de candidiasis vulvovaginal ocurrió durante los primeros cuatro meses de tratamiento con canagliflozina. Se notificó balanitis o balanopostitis candidiásica en el 4,2 y el 3,7% de los varones tratados con canagliflozina 100 y 300 mg, respectivamente, en comparación con el 0,6% de los varones tratados con placebo. Las infecciones urinarias se notificaron más frecuentemente con canagliflozina 100 y 300 mg (5,9 vs 4,3%, respectivamente) en comparación con el 4,0% con placebo. La mayoría fueron leves o moderadas, sin que aumentara la frecuencia de infecciones de vías urinarias altas o graves. Los otros efectos secundarios más frecuentes fueron estreñimiento, náuseas y dislipemia. Por su mecanismo de acción, no produce hipoglucemias, pero es frecuente que incremente las hipoglucemias asociadas a insulina o a sulfonilureas. La canagliflozina no se ha relacionado con la aparición de cáncer. Desde diciembre de 2009 se encuentra en marcha el estudio de seguridad cardiovascular CANVAS16, que tiene como objetivo primario valorar la incidencia de efectos cardiovasculares de canagliflozina comparado con placebo. Está previsto que incluya a 4.330 pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular y que finalice en abril de 2017. Precauciones en situaciones especiales

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En pacientes con una tasa de filtración glomerular renal estimada de 60-90 ml/min/1,73 m2 no es necesario un ajuste de dosis. La administración de canagliflozina no debe iniciarse en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada inferior a 60 ml/min/1,73 m2. En pacientes que toleran bien canagliflozina con tasa de filtración glomerular entre 45 y 60 ml/min/1,73 m2, la dosis de canagliflozina debe reducirse a 100 mg 1/día. La administración de canagliflozina debe interrumpirse cuando la tasa de filtración glomerular renal estimada se mantenga constantemente por debajo de 45 ml/min/1,73 m2. Canagliflozina tampoco debe ser administrada a pacientes con enfermedad renal terminal ni a pacientes en diálisis. En estudios clínicos controlados de canagliflozina, se han observado reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen, como hipotensión ortostática, sobre todo con la dosis de 300 mg y más frecuentemente en los tres primeros meses. Se debe tener precaución en pacientes en los que una bajada en la presión sanguínea inducida por canagliflozina pueda suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular, con enfermedad renal crónica, con terapia antihipertensiva con antecedentes de hipotensión, con diuréticos o pacientes mayores de 65 años de edad. Diabetomecum

En los pacientes que estén recibiendo canagliflozina y padezcan una enfermedad intercurrente que pueda conducir a una depleción del volumen (como una enfermedad gastrointestinal aguda), se recomienda una cuidadosa monitorización del estado del volumen y de los electrolitos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Canagliflozina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y no se recomienda su uso en ellos. En estudios de interacción, la canagliflozina no tuvo un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de metformina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glibenclamida, paracetamol, hidroclorotiazida o warfarina. En pacientes de 75 años de edad o más, se notificó una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con depleción de volumen y descensos más acusados del filtrado glomerular. No se han establecido la eficacia y la seguridad de canagliflozina en pacientes menores de 18 años. No hay datos relativos al uso de canagliflozina en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No se debe usar canagliflozina durante el embarazo. La Food and Drug Administration (FDA) ha clasificado a la canagliflozina en categoría C. En caso de embarazo, el tratamiento con canagliflozina debe ser interrumpido. Se desconoce si la canagliflozina y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales han demostrado excreción de canagliflozina o de sus metabolitos en la leche. Canagliflozina no se debe usar durante la lactancia. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Presentaciones y precios Invokana 100 mg comprimidos recubiertos con película: pendiente de resolución administrativa sobre condiciones de precio y financiación. Invokana 300 mg comprimidos recubiertos con película: pendiente de resolución administrativa sobre condiciones de precio y financiación. DAPAGLIFLOZINA La dapagliflozina fue el primer inhibidor del SGLT2, aprobado en Europa en noviembre del 2012, para el tratamiento de la DM2. La FDA lo aprobó en enero de 2014. Es un inhibidor competitivo, potente, reversible y de vida media larga del SGLT2, con una selectividad en torno a 3.000 veces mayor por el SGLT2 que por el SGLT117, lo que evita la diarrea asociada a la inhibición del SGLT1 intestinal. Se han realizado numerosos ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados con más de 5.000 sujetos con DM2 para evaluar la eficacia y la seguridad de dapagliflozina, de los cuales casi 4.000 han recibido tratamiento con ella. La mayoría de estos estudios tenía una duración de 24 semanas, aunque cinco incluyeron extensiones a largo plazo de 24 a 78 semanas (duración de 102 semanas) y un estudio fue de 52 semanas de duración. Los estudios han incluido tanto a pacientes en estadios iniciales de la enfermedad como a pacientes sin tratamiento previo, así como a pacientes en estadios más avanzados en tratamiento con metformina, sulfonilureas, pioglitazona o insulina. Los resultados de estos estudios muestran que en pacientes con DM2 mal controlada, la adición de dapagliflozina en monoterapia18 o añadida a metformina19, glimepirida20, pioglitazona21 o insulina22 logra un mejor control de la HbA1c en comparación con placebo, con un efecto neto a las 24 semanas de –0,66% (monoterapia), –0,54% (con metformina), –0,68% (con glimepirida), –0,55% (con pioglitazona) y –0,6% (con insulina) (Tabla 1). Este efecto es similar al de otros fármacos hipoglucemiantes. Inhibidores del transporte renal de glucosa

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No se ha estudiado la dapagliflozina en combinación con IDPP-4 ni con agonistas del receptor del GLP-1. Respecto al peso, estos estudios muestran igualmente mayor reducción de peso que el placebo, con un efecto neto sobre el peso tras 24 semanas de –0,97 kg (monoterapia), –1,97 kg (con metformina), –1,54 kg (con glimepirida) y –1,68 kg (con insulina) (Tabla 2). La adición a pioglitazona se asoció a menor incremento de peso que el placebo (0,7-1,4 vs 3 kg). Algunos datos sugieren que dicha pérdida de peso se debe a pérdida de masa grasa23. Los estudios de extensión muestran que los efectos beneficiosos sobre la HbA1c y sobre el peso se mantienen tras dos años de tratamiento24,25. Se debe tener presente que la pérdida de peso fue un criterio de valoración secundario en los ensayos clínicos. Es importante recalcar que dicho efecto beneficioso sobre el control metabólico se logra en todos los estudios sin un aumento en el riesgo de hipoglucemias comparado con el grupo placebo. El tratamiento con dapagliflozina produce un descenso medio de la presión arterial sistólica y diastólica de –4,4 y –2,1 mmHg, respectivamente, debido a su efecto natriurético. Este efecto se mantiene en los estudios de extensión. Farmacocinética La dapagliflozina se absorbe rápidamente y tiene una vida media de 17 h, lo que permite una única administración diaria26. La biodisponibilidad es del 78%. Circula unida a proteínas y se metaboliza por el citocromo P450 a metabolitos inactivos. Farmacodinamia La dapagliflozina mejora los niveles de glucosa plasmática en ayunas y posprandial reduciendo la reabsorción renal de la glucosa, lo que conduce a la excreción de glucosa en orina. Esta excreción de glucosa se observa después de la primera dosis, es continua durante el intervalo de administración de 24 h y se mantiene a lo largo del tratamiento. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón mediante este mecanismo depende de la concentración de glucosa en sangre y de la filtración glomerular. La dapagliflozina no altera la producción endógena normal de glucosa en respuesta a la hipoglucemia y actúa con independencia de la secreción de insulina y de la acción de la insulina. Se ha observado una mejoría del índice HOMA en células en los estudios clínicos con dapagliflozina. La inhibición del cotransportador de glucosa y sodio por dapagliflozina provoca diuresis osmótica y aumento del volumen de orina de aproximadamente 375 ml/día de forma sostenida tras 12 semanas. El aumento del volumen de orina se asocia a una ligera elevación transitoria de la excreción urinaria de sodio que no conlleva alteraciones de la concentración sérica de sodio. La excreción urinaria de ácido úrico también aumenta de forma transitoria (durante 3-7 días) y se acompaña de una reducción mantenida de la concentración sérica de ácido úrico de 0,33 a 0,87 mg/dl (18,3-48,3 μmol/l) a las 24 semanas. Indicaciones

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En Europa, dapagliflozina está indicada en pacientes de 18 años de edad o mayores con DM2 como terapia adyuvante a dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos hipoglucemiantes, incluida la insulina. En monoterapia, está indicada cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un control glucémico adecuado en pacientes en los que no se considere adecuado el uso de la metformina debido a intolerancia. Asimismo, está indicada como tratamiento adicional en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluyendo insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado. Dapagliflozina no está indicada para el tratamiento de la obesidad. En España y a día de hoy (junio de 2014), dapagliflozina se encuentra financiada por el Sistema Nacional de Salud con visado de inspección previo únicamente en adultos de 18 años de edad o mayores con DM2 para mejorar el control glucémico en terapia doble con metformina cuando Diabetomecum

esta sola o con dieta y ejercicio no alcanza el control glucémico adecuado, y en lugar de la asociación metformina con sulfonilureas cuando estas últimas no se toleren o estén contraindicadas, es decir, en doble terapia con metformina cuando no se puedan utilizar sulfonilureas. Posología La dosis recomendada es de 10 mg de dapagliflozina 1/día en monoterapia y en tratamiento adicional en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluyendo insulina. Cuando la dapagliflozina se usa en combinación con insulina o un secretagogo de la insulina, como una sulfonilurea, puede considerarse una dosis menor de insulina o del secretagogo para disminuir el riesgo de hipoglucemia. Los comprimidos deben tragarse enteros y puede tomarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos. Efectos secundarios El principal efecto adverso son las infecciones del tracto genitourinario, con una frecuencia en todos los estudios superior al grupo placebo. La frecuencia descrita de infecciones de vía urinaria baja27 o genitales28 asociadas a la dapagliflozina es del 3,6-5,7%. Se atribuye al sobrecrecimiento microbiano asociado a la glucosuria. Suelen ser infecciones leves-moderadas, con frecuencia por Escherichia coli, sin evidencia de que incremente el riesgo de pielonefritis. Las más frecuentes son las candidiasis en las mujeres. Otros efectos secundarios frecuentes fueron dolor de espalda, diarrea, dislipemia y dolor de cabeza. En cuanto a las hipoglucemias, tal y como se ha comentado previamente, la dapagliflozina no causa por sí misma hipoglucemias, y las hipoglucemias que aparecen en los estudios se relacionan con el tratamiento de base (sulfonilureas o insulina). Se ha detectado un aumento ligero en la incidencia de cáncer de vejiga, mama y próstata en los pacientes tratados con dapagliflozina que no está respaldado por los estudios en animales, pero debe seguir investigándose29. Aunque una relación causal entre dapagliflozina y el cáncer de vejiga es improbable, como medida de precaución no se recomienda el uso de dapagliflozina en pacientes que estén siendo tratados concomitantemente con pioglitazona. Desde abril de 2013 se encuentra en marcha el estudio de seguridad cardiovascular DECLARE-TIMI58, que tiene el objetivo primario de valorar la incidencia de efectos cardiovasculares de dapagliflozina en comparación con placebo. Está previsto que incluya a 27.000 pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular y que finalice en abril de 2019. Precauciones en situaciones especiales La eficacia de dapagliflozina depende de la función renal, por lo que se reduce en pacientes con insuficiencia renal. Además, en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min/1,73 m2, se observó un aumento de la creatinina plasmática, de la fosforemia y de la hipotensión en comparación con placebo. Por todo ello, no se recomienda el uso de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min o una tasa de filtración glomerular estimada inferior a 60 ml/min/1,73 m2). No está indicado ningún ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Se recomienda la monitorización de la función renal antes de iniciar tratamiento con dapagliflozina. Al iniciar el tratamiento con dapagliflozina, se debe monitorizar la función renal al menos anualmente, y debe interrumpirse dicho tratamiento si el aclaramiento de creatinina disminuye por debajo de 60 ml/min. No se recomienda el uso de dapagliflozina en pacientes que estén recibiendo diuréticos de asa. Se debe tener precaución en pacientes para los que una caída de la presión arterial inducida por la dapagliflozina pudiera suponer un riesgo, tales como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, con tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión o pacientes de edad avanzada. Para los pacientes que estén recibiendo dapagliflozina, en caso de enfermedades intercurrentes que puedan conducir a Inhibidores del transporte renal de glucosa

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una depleción del volumen se recomienda interrumpir el tratamiento de forma temporal, o bien monitorización de la volemia y los electrolitos de forma estrecha, interrumpiendo el tratamiento en caso de que se produzca depleción de volumen hasta que esta se corrija. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg. Si esta es bien tolerada, se puede aumentar la dosis a 10 mg. Los estudios de interacción realizados en sujetos sanos sugieren que la dapagliflozina no alteró la farmacocinética de metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán, digoxina o warfarina, ni los efectos anticoagulantes de la warfarina medidos por el índice internacional normalizado (INR). No se recomienda ningún ajuste de dosis en función de la edad, aunque debe tenerse especialmente en cuenta la función renal y el riesgo de depleción del volumen en pacientes mayores de 65 años, dado que en este grupo fue más frecuente la aparición de fallo renal reversible asociado al tratamiento. No se recomienda el tratamiento con dapagliflozina en pacientes de 75 años o mayores debido a la experiencia limitada en este grupo de edad. Asimismo, no hay datos disponibles en pacientes menores de 18 años, por lo que no se ha establecido la seguridad y eficacia de dapagliflozina en población pediátrica. No hay datos sobre el uso de dapagliflozina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en ratas han mostrado toxicidad para el riñón en desarrollo en el periodo de tiempo correspondiente al segundo y tercer trimestre del embarazo humano. Por lo tanto, no se recomienda el uso de dapagliflozina durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. La FDA ha clasificado a la dapagliflozina como categoría C. Cuando se detecta un embarazo, debe suspenderse el tratamiento con dapagliflozina. Se desconoce si la dapagliflozina y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran la excreción de dapagliflozina o de sus metabolitos en la leche, así como efectos farmacológicos en las crías lactantes. Por ello, dapagliflozina no debe utilizarse durante la lactancia. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Presentaciones y precios Forxiga 10 mg comprimidos recubiertos con película en envase de 28 comprimidos: precio de venta libre, 35,84 €; precio de venta al público, 53,80 €; precio de venta al público con IVA: 55,95 €. Forxiga 5 mg comprimidos recubiertos con película: pendiente de resolución administrativa sobre condiciones de precio y financiación. BIBLIOGRAFÍA

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Inhibidores del transporte renal de glucosa

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