INVOKANA®

(canagliflozin) tabletas, para uso oral

INVOKANA® (canagliflozin) tabletas

Revisado: 07/2016 058512-160818

• Lesión renal aguda y deterioro de la función renal: considere suspender temporalmente la administración en caso de ingesta oral reducida o pérdidas de líquido. Si presenta lesión renal aguda, suspenda la ingesta e inicie un tratamiento de inmediato. Monitoree la función renal durante el tratamiento. (5.3) • Hiperpotasemia: monitorear los niveles de potasio en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con predisposición a la hiperpotasemia (2.2, 5.4, 6.1, 8.6) • Urosepsis y pielonefritis: evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trátelos de inmediato si está indicado (5.5) • Hipoglucemia: considere administrar una dosis menor de insulina o de secretagogos de la insulina para reducir el riesgo de tener hipoglucemia cuando estos se utilizan en combinación con INVOKANA (5.6) • Infecciones por micosis genital: contrólelas y trátelas según las indicaciones (5.7). • Reacciones de hipersensibilidad: suspenda el uso de INVOKANA y monitoree hasta que los signos y síntomas desaparezcan (5.8) • Fractura ósea: tener en cuenta los factores que contribuyen al riesgo de fractura antes de iniciar el tratamiento con INVOKANA (5.9) • Aumento de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C): controlar las LDL-C y tratar si corresponde (5.10). ------------------------------------- REACCIONES ADVERSAS----------------------------------• Reacciones adversas más comunes asociadas con INVOKANA (incidencia del 5% o superior): infecciones por micosis genital en mujeres, infección de las vías urinarias y aumento de la micción (6.1) Para informar de REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comuníquese con Janssen Pharmaceuticals, Inc. al 1-800-526-7736, o con la FDA al 1‑800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.

ASPECTOS IMPORTANTES DE LA INFORMACIÓN SOBRE PRESCRIPCIÓN Estos aspectos importantes no incluyen toda la información necesaria para utilizar INVOKANA® con seguridad y de modo eficaz. Ver la información completa de prescripción de INVOKANA. INVOKANA (canagliflozin) tabletas, para uso oral Aprobación inicial en EE. UU.: 2013 ---------------------------- CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES------------------------Posología y formas de administración (2.2) 05/2016 Contraindicaciones (4) 03/2016 Advertencias y precauciones (5) 07/2016 ----------------------------------------INDICACIONES Y USO-----------------------------------INVOKANA es un inhibidor de cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) indicado como un complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (1) Limitaciones de uso: • No es para tratar la diabetes mellitus tipo 1 ni la cetoacidosis diabética (1) -------------------------- POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN---------------------• La dosis inicial recomendada es de 100 mg una vez al día, tomada antes de la primera comida del día (2.1) • La dosis puede aumentarse a 300 mg una vez al día en pacientes que toleran INVOKANA 100 mg una vez al día y que tienen un eGFR de 60 ml/min/1,73 m2 o superior y requieren control glucémico adicional (2.1) • Evalúe la función renal antes de iniciar el tratamiento y periódicamente en lo sucesivo. (2.2) • Limite la dosis de INVOKANA a 100 mg una vez al día en pacientes con un eGFR de 45 a menos de 60 ml/min/1,73 m2 (2.2) • No se recomienda iniciar el tratamiento o el consumo de INVOKANA si el eGFR es inferior a 45 ml/min/1,73 m2 (2.2) -----------------------FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES-----------------Tabletas: 100 mg, 300 mg (3) ---------------------------------------CONTRAINDICACIONES----------------------------------• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a INVOKANA (4) • Insuficiencia renal grave, enfermedad renal en etapa terminal (ERET) o paciente que se está realizando diálisis (4) --------------------------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES---------------------------• Hipotensión: antes de comenzar a tomar INVOKANA, evalúe el estado del volumen y corrija la hipovolemia en pacientes con insuficiencia renal, los ancianos, en pacientes con presión arterial sistólica baja, o si toma diuréticos, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA). Monitoree los signos y síntomas durante el tratamiento (5.1) • Cetoacidosis: evalúe a los pacientes que presenten signos y síntomas de acidosis metabólica por cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa en sangre. Ante la sospecha, suspenda el uso de INVOKANA, evalúe y trate de inmediato. Antes de comenzar el tratamiento con INVOKANA, considere los factores de riesgo de la cetoacidosis. Los pacientes que toman INVOKANA pueden requerir monitoreo y la suspensión temporal del tratamiento en situaciones clínicas con predisposición a la cetoacidosis (5.2)

------------------------------INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS---------------------------• Inductores de glucuronosiltransferasa (UGT) (p. ej., rifampina): se reduce la exposición a canagliflozin. Considere aumentar la dosis de 100 mg a 300 mg (2.3, 7.1) • Digoxina: monitoree los niveles de digoxina (7.2) ------------------------------USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS---------------------------• Embarazo: informe a las pacientes acerca del posible riesgo para el feto, en particular durante el segundo y el tercer trimestre. (8.1) • Lactancia: no se recomienda usar INVOKANA si está amamantando (8.2) • Pacientes geriátricos: mayor incidencia de las reacciones adversas relacionada con un menor volumen intravascular (5.1, 8.5) • Insuficiencia renal: mayor incidencia de las reacciones adversas relacionada con un menor volumen intravascular y función renal (2.2, 5.3, 8.6) • Insuficiencia hepática: no se recomienda administrarlo a pacientes con insuficiencia hepática grave (8.7) Consulte en 17 la INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE y la guía del medicamento. Revisado: 07/2016

INFORMACIÓN COMPLETA SOBRE PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO* 1 INDICACIONES Y USO 2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendada 2.2 Pacientes con insuficiencia renal 2.3 Uso concomitante con inductores de la enzima UDP-glucuronil transferasa (UGT) 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Hipotensión 5.2 Cetoacidosis 5.3 Lesión renal aguda y deterioro de la función renal 5.4 Hiperpotasemia 5.5 Urosepsis y pielonefritis 5.6 Hipoglucemia con el uso concomitante de insulina y secretagogos de insulina 5.7 Infecciones micóticas genitales 5.8 Reacciones de hipersensibilidad 5.9 Fractura ósea 5.10 Aumentos de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) 5.11 Resultados macrovasculares 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en estudios clínicos 6.2 Experiencia en poscomercialización

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Inductor de la enzima UGT 7.2 Digoxina 7.3 Prueba positiva de glucosa en orina 7.4 Interferencia con el ensayo de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.2 Lactancia 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Insuficiencia renal 8.7 Insuficiencia hepática 10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinamia 12.3 Farmacocinética 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Monoterapia 14.2 Tratamiento combinado 14.3 Estudios en poblaciones especiales 16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE *No se detallan las secciones o subsecciones omitidas en la información sobre prescripción completa. 1

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INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN 1 INDICACIONES Y USO INVOKANA® (canagliflozin) se indica como un complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 [ver Estudios clínicos (14)]. Limitaciones de uso INVOKANA no está recomendado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. 2 POSOLOGÍA Y FORMAS DE ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendada La dosis inicial recomendada de INVOKANA (canagliflozin) es de 100 mg una vez al día, tomada antes de la primera comida del día. En pacientes que toleran INVOKANA 100 mg una vez al día, que tienen un eGFR de 60 ml/min/1,73 m2 o superior y que requieren control glucémico adicional, la dosis puede aumentarse a 300 mg una vez al día [ver Advertencias y precauciones (5.3), Farmacología clínica (12.2) e Información de orientación para el paciente (17)]. En pacientes con hipovolemia, es recomendable corregir esta afección antes de iniciar el tratamiento con INVOKANA [ver Advertencias y precauciones (5.1), Uso en poblaciones específicas (8.5 y 8.6) e Información de orientación para el paciente (17)]. 2.2 Pacientes con insuficiencia renal Se recomienda evaluar la función renal antes del inicio del tratamiento con INVOKANA y periódicamente en lo sucesivo. La dosis de INVOKANA se limita a 100 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada con un eGFR de 45 a menos de 60 ml/min/1,73 m2. No se recomienda iniciar el tratamiento con INVOKANA en pacientes con un eGFR inferior a 45 ml/min/1,73 m2. No se recomienda el uso de INVOKANA cuando el eGFR es persistentemente inferior a 45 ml/min/1,73 m2 [ver Advertencias y precauciones (5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.6)]. INVOKANA está contraindicado en pacientes con un eGFR inferior a 30 ml/min/1,73 m2 [ver Contraindicaciones (4)]. 2.3 Uso concomitante con inductores de la enzima UDP-glucuronil transferasa (UGT) Si se administra un inductor de UGT (p. ej., rifampina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) conjuntamente con INVOKANA, considere aumentar la dosis a 300 mg una vez al día en los pacientes que actualmente toleren INVOKANA 100 mg una vez al día, que tengan un eGFR de 60 ml/min/1,73 m2 o superior y que requieran control glucémico adicional [ver Interacciones farmacológicas (7.1)]. Considere otro agente antihiperglucémico en pacientes con un eGFR de 45 a menos de 60 ml/min/1,73 m2 que reciben tratamiento concurrente con un inductor de UGT. 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES • Las tabletas de INVOKANA 100 mg son amarillas, tienen forma de cápsulas, recubiertas con película y con la leyenda “CFZ” en un lado y “100” en el otro. • Las tabletas de INVOKANA 300 mg son blancas, tienen forma de cápsulas, recubiertas con película y con la leyenda “CFZ” en un lado y “300” en el otro. 4 CONTRAINDICACIONES • Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a INVOKANA, como anafilaxia o angioedema [ver Advertencias y precauciones (5.8) y Reacciones adversas (6.1, 6.2)]. • Insuficiencia renal grave (eGFR inferior a 30 ml/min/1,73 m2), enfermedad renal en etapa terminal (ERET) o pacientes que se están haciendo diálisis [ver Advertencias y precauciones (5.3) y Uso en poblaciones específicas (8.6)]. 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Hipotensión INVOKANA causa una contracción del volumen intravascular. La hipotensión sintomática puede ocurrir después de iniciar el tratamiento con INVOKANA [ver Reacciones adversas (6.1)] particularmente en pacientes con insuficiencia renal (eGFR inferior a 60 ml/min/1,73 m2), pacientes ancianos, pacientes que están tomando diuréticos o medicamentos que interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECA], antagonistas de los receptores de la angiotensina [ARA]), o pacientes con baja presión arterial sistólica. Antes de iniciar el tratamiento con INVOKANA en pacientes con una o más de estas características, se debe evaluar y corregir el estado del volumen. Monitoree los signos y síntomas después de comenzar el tratamiento. 5.2 Cetoacidosis Se presentaron informes de cetoacidosis, una afección potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente, durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que reciben inhibidores del cotransportador sodioglucosa tipo 2 (SGLT2), incluyendo INVOKANA. Se han informado casos fatales de cetoacidosis en pacientes tratados con INVOKANA. INVOKANA no se indica para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 [ver Indicaciones y uso (1)]. Se debe evaluar la presencia de cetoacidosis en los pacientes tratados con INVOKANA que muestren signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica grave, independientemente de los niveles de glucosa en sangre, ya que la cetoacidosis asociada con INVOKANA puede presentarse incluso si los niveles de glucosa en sangre son inferiores a 250 mg/dl. Ante la sospecha de cetoacidosis se debe suspender el uso de INVOKANA, evaluar al paciente y establecer un tratamiento inmediato. El tratamiento de la cetoacidosis puede requerir la reposición de insulina, fluidos y carbohidratos.

En muchos de los informes poscomercialización y en particular en pacientes con diabetes tipo 1, no se reconoció inmediatamente la presencia de cetoacidosis y el establecimiento del tratamiento se retrasó debido a que los niveles de glucosa en sangre estaban por debajo de lo esperado para la cetoacidosis diabética (generalmente menos de 250 mg/dl). Los signos y síntomas en las evaluaciones fueron consistentes con la deshidratación y la acidosis metabólica grave e incluyeron náuseas, vómitos, dolor abdominal, malestar general y dificultad para respirar. En algunos pero no en todos los casos, se identificaron factores que predisponen a la cetoacidosis, tales como la reducción de dosis de insulina, la enfermedad febril aguda, la ingesta calórica reducida causada por enfermedad o cirugía, los trastornos pancreáticos que sugieren deficiencia de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o cirugía pancreática) y el consumo excesivo de alcohol. Antes de iniciar un tratamiento con INVOKANA, tenga en cuenta los factores con predisposición a la cetoacidosis en los antecedentes del paciente, incluida la deficiencia de insulina en el páncreas (cualquiera fuera su causa), las restricciones calóricas y el consumo excesivo de alcohol. En los pacientes que reciben tratamiento con INVOKANA, está atento para detectar la cetoacidosis y la suspensión temporal de INVOKANA en situaciones clínicas con predisposición a la cetoacidosis (p. ej., ayunos prolongados por enfermedad aguda o cirugía). 5.3 Lesión renal aguda y deterioro de la función renal INVOKANA causa la contracción del volumen intravascular [ver Advertencias y precauciones (5.1)] y puede provocar insuficiencia renal [ver Reacciones adversas (6.1)]. Ha habido informes poscomercialización de lesión renal aguda en pacientes tratados con INVOKANA (algunos debieron ser hospitalizados y recibir diálisis). Algunos informes trataban acerca de pacientes menores de 65 años. Antes de iniciar el tratamiento con INVOKANA, tenga en cuenta los factores que pueden predisponer a los pacientes a presentar lesión renal aguda, como la hipovolemia, la insuficiencia renal crónica, la insuficiencia cardíaca congestiva y los medicamentos concomitantes (diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [ECA], bloqueadores de los receptores de la angiotensina [BRA], antiinflamatorios no esteroides [AINE]). Considere interrumpir temporalmente la ingesta de INVOKANA en cualquier contexto de reducción de la ingesta oral (como enfermedad aguda o ayuno) o pérdida de líquidos (como enfermedad gastrointestinal o una exposición al calor excesiva). Controle a los pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia renal aguda. Si se produce una lesión renal aguda, suspenda la ingesta de INVOKANA de inmediato y comience un tratamiento. INVOKANA aumenta la creatinina sérica y reduce el eGFR. Los pacientes con hipovolemia puede ser más propensos a estos cambios. Pueden producirse anormalidades de la función renal después de iniciar el tratamiento con INVOKANA [ver Reacciones adversas (6.1)]. Se debe evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con INVOKANA y se debe monitorear periódicamente en lo sucesivo. Se recomienda ajustar la dosis y realizar un monitoreo más frecuente de la función renal en los pacientes con un eGFR inferior a 60 ml/min/1,73 m2. No se recomienda consumir INVOKANA cuando el eGFR es persistentemente inferior a 45 ml/min/1,73 m2 y está contraindicado para pacientes con un eGFR inferior a 30 ml/min/1,73 m2 [ver Posología y formas de administración (2.2), Contraindicaciones (4), Uso en poblaciones específicas (8.6)]. 5.4 Hiperpotasemia INVOKANA puede producir hiperpotasemia. Los pacientes con insuficiencia renal moderada que están tomando medicamentos que interfieren con la excreción de potasio, como diuréticos ahorradores de potasio o medicamentos que interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona corren mayor riesgo de desarrollar hiperpotasemia [ver Posología y formas de administración (2.2) y Reacciones adversas (6.1)]. Monitoree los niveles de potasio sérico periódicamente después de haber comenzado el tratamiento con INVOKANA en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con predisposición a tener hiperpotasiemia. 5.5 Urosepsis y pielonefritis Ha habido informes poscomercialización de infecciones graves del tracto urinario en pacientes que están tomando inhibidores SGLT2, incluyendo INVOKANA. Entre estas infecciones se incluye la urosepsis y la pielonefritis que requiere hospitalización. El tratamiento con inhibidores SGLT2 aumenta el riesgo de infecciones del tracto urinario. Evalúe a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones del tracto urinario y trátelos de inmediato si está indicado [ver Reacciones adversas (6)]. 5.6 Hipoglucemia con el uso concomitante de insulina y secretagogos de insulina Se sabe que la insulina y los secretagogos de la insulina causan hipoglucemia. INVOKANA puede aumentar el riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina o secretagogos de la insulina [ver Reacciones adversas (6.1)]. Por lo tanto, es posible que necesite administrar una dosis menor de insulina o de secretagogos de la insulina para minimizar el riesgo de tener hipoglucemia cuando estos se utilizan en combinación con INVOKANA. 5.7 Infecciones micóticas genitales INVOKANA aumenta el riesgo de sufrir infecciones por micosis genital. Los pacientes con antecedentes de infecciones por micosis genital y los hombres circuncidados tienen más probabilidades de contraer infecciones por micosis genital [ver Reacciones adversas (6.1)]. Contrólelas y trátelas según corresponda. 5.8 Reacciones de hipersensibilidad Se refirieron reacciones de hipersensibilidad como angioedema y anafilaxia con el tratamiento con INVOKANA. Estas reacciones, por lo general, ocurrieron en el plazo de horas a días del inicio del tratamiento con INVOKANA. Si se producen reacciones de hipersensibilidad, suspenda INVOKANA; trate y monitoree hasta que los signos y síntomas desaparezcan [ver Contraindicaciones (4) y Reacciones adversas (6.1, 6.2)]. 2

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5.9 Fractura ósea Se observó un aumento del riesgo de sufrir fractura ósea, apenas 12 semanas después del comienzo del tratamiento en pacientes que consumían INVOKANA. Tener en cuenta los factores que contribuyen al riesgo de sufrir fracturas antes de iniciar el tratamiento con INVOKANA [ver Reacciones adversas (6.1)]. 5.10 Aumentos de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) Pueden producirse aumentos de la LDL-C relacionados con la dosis con INVOKANA [ver Reacciones adversas (6.1)]. Monitorear LDL-C y tratar si corresponde después del inicio del tratamiento con INVOKANA. 5.11 Resultados macrovasculares No se han realizado estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción del riesgo macrovascular con INVOKANA o cualquier otro medicamento antidiabético. 6 REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas importantes se describen a continuación y en otro lugar de la etiqueta: • Hipotensión [ver Advertencias y precauciones (5.1)] • Cetoacidosis [ver Advertencias y precauciones (5.2)] • Lesión renal aguda y deterioro de la función renal [ver Advertencias y precauciones (5.3)] • Hiperpotasiemia [ver Advertencias y precauciones (5.4)] • Urosepsis y pielonefritis [ver Advertencias y precauciones (5.5)] • Hipoglucemia con uso concomitante de insulina y secretagogos de la insulina [ver Advertencias y precauciones (5.6)] • Infecciones por micosis genital [ver Advertencias y precauciones (5.7)] • Reacciones de hipersensibilidad [ver Advertencias y precauciones (5.8)] • Fractura ósea [ver Advertencias y precauciones (5.9)] • Aumentos de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) [ver Advertencias y precauciones (5.10)] 6.1 Experiencia en estudios clínicos Como los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, los índices de reacciones adversas observados en estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con los índices en estudios clínicos de otro medicamento, y podrían no reflejar los índices observados en la práctica clínica. Grupo de estudios controlados por placebo Los datos en la Tabla 1 se derivan de cuatro estudios controlado por placebo de 26 semanas. En un estudio, se utilizó INVOKANA como una monoterapia y en tres estudios se utilizó INVOKANA como un tratamiento complementario [ver Estudios clínicos (14)]. Estos datos reflejan la exposición de 1667 pacientes a INVOKANA y una duración media de la exposición a INVOKANA de 24 semanas. Los pacientes recibieron INVOKANA 100 mg (N=833), INVOKANA 300 mg (N=834) o placebo (N=646) una vez al día. La edad promedio de la población fue de 56 años y el 2 % fueron mayores de 75 años. El cincuenta por ciento (50 %) de la población eran hombres y el 72 % eran caucásicos, el 12 % asiáticos y el 5 % negros o afroamericanos. Al base, la población había tenido diabetes durante un promedio de 7,3 años, tenía un HbA1C promedio de 8,0 % y el 20 % había establecido complicaciones microvasculares de la diabetes. La función renal inicial fue normal o con insuficiencia leve (eGFR promedio de 88 ml/min/1,73 m2). La Tabla 1 muestra reacciones adversas comunes relacionadas con el uso de INVOKANA. Estas reacciones adversas no estaban presentes a la base del tratamiento, ocurrieron con más frecuencia con la administración de INVOKANA que con la de placebo y ocurrieron en al menos el 2 % de los pacientes tratados con INVOKANA 100 mg o INVOKANA 300 mg. Tabla 1: Reacciones adversas del grupo de cuatro estudios controlados por placebo de 26 semanas informadas en el ≥ 2 % de pacientes tratados con INVOKANA* INVOKANA INVOKANA Placebo 100 mg 300 mg Reacción adversa N=646 N=833 N=834 Infecciones en las vías urinarias‡ 3,8 % 5,9 % 4,4 % Aumento de la micción§ 0,7 % 5,1 % 4,6 % Sed# 0,1 % 2,8 % 2,4 % Estreñimiento 0,9 % 1,8 % 2,4 % Náuseas 1,6 % 2,1 % 2,3 % N=312 N=425 N=430 Infecciones micóticas genitales femeninas† 2,8 % 10,6 % 11,6 % Prurito vulvovaginal 0,0 % 1,6 % 3,2 % N=334 N=408 N=404 Infecciones micóticas genitales masculinas¶ 0,7 % 4,2 % 3,8 %

‡ Las

infecciones de las vías urinarias incluyen las siguientes reacciones adversas: infección de las vías urinarias, cistitis, infección renal y urosepsis. § El aumento de la micción incluye las siguientes reacciones adversas: poliuria, pollaquiuria, mayor salida de orina, urgencia de micción y nicturia. ¶ Las infecciones micóticas genitales masculinas incluyen las siguientes reacciones adversas: balanitis o balanopostitis, balanitis por candidiasis e infección por micosis genital. # La sed incluye las siguientes reacciones adversas: sed, boca seca y polidipsia. Nota: los porcentajes se ponderaron mediante estudios. Los pesos del estudio fueron proporcionales a la media armónica de los tres tamaños de muestras del tratamiento. También se informó dolor abdominal más comúnmente en pacientes que tomaban INVOKANA 100 mg (1,8 %), 300 mg (1,7 %) que en los pacientes que tomaban placebo (0,8 %). Grupo de estudios controlados por placebo y sustancia activa Se evaluó la ocurrencia de reacciones adversas para canagliflozin en un grupo más grande de pacientes que participaron en estudios controlados por placebo y por sustancia activa. Los datos combinaron ocho estudios clínicos [ver Estudios clínicos (14)] y reflejaron la exposición de 6177 pacientes a INVOKANA. La duración media de la exposición a INVOKANA fue de 38 semanas con 1832 personas expuestas a INVOKANA durante más de 50 semanas. Los pacientes recibieron INVOKANA 100 mg (N=3092), INVOKANA 300 mg (N=3085) o comparador (N=3262) una vez al día. La edad promedio de la población fue de 60 años y el 5 % fueron mayores de 75 años. El cincuenta y ocho por ciento (58 %) de la población eran hombres y el 73 % eran caucásicos, el 16 % asiáticos y el 4 % negros o afroamericanos. Al base, la población había tenido diabetes durante un promedio de 11 años, tenía un HbA1C promedio de 8,0 % y el 33 % había establecido complicaciones microvasculares de la diabetes. La función renal inicial fue normal o con insuficiencia leve (eGFR promedio de 81 ml/min/1,73 m2). Los tipos y la frecuencia de las reacciones observadas en el grupo de ocho ensayos clínicos fueron consistentes con los que se incluyen en la Tabla 1. Los porcentajes se ponderaron mediante estudios. Los pesos del estudio fueron proporcionales a la media armónica de los tres tamaños de muestras del tratamiento. En este grupo también se asoció a INVOKANA con las reacciones adversas de fatiga (1,8 % con comparador, 2,2 % con INVOKANA 100 mg y 2,0 % con INVOKANA 300 mg) y pérdida de fuerza o energía (es decir, astenia) (0,6 % con comparador, 0,7 % con INVOKANA 100 mg, y 1,1 % con INVOKANA 300 mg). En el grupo de ocho ensayos clínicos, la tasa de incidencia de pancreatitis (aguda o crónica) fue de 0,1, 0,2 y 0,1 en pacientes que recibieron el comparador, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. En el grupo de ocho ensayos clínicos, se produjeron reacciones adversas relacionadas con hipersensibilidad (que incluyen eritema, sarpullido, prurito, urticaria y angioedema) en 3,0 %, 3,8 % y 4,2 % de los pacientes que recibieron el comparador, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Cinco pacientes experimentaron reacciones adversas de hipersensibilidad graves con INVOKANA, las que incluyeron 4 pacientes con urticaria y 1 paciente con un sarpullido difuso y urticaria a las pocas horas de la exposición a INVOKANA. Entre estos pacientes, 2 pacientes suspendieron el tratamiento con INVOKANA. Un paciente con urticaria presentó recurrencia cuando se reinició el tratamiento con INVOKANA. Ocurrieron reacciones adversas relacionadas con la fotosensibilidad (que incluyeron reacción fotosensible, erupción polimorfa lumínica y eritema solar) en el 0,1 %, 0,2 % y 0,2 % de los pacientes que recibieron comparador, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Otras reacciones adversas que ocurrieron con más frecuencia en los pacientes que tomaban INVOKANA que en los que tomaban comparador fueron las siguientes: Reacciones adversas relacionadas con hipovolemia INVOKANA causa una diuresis osmótica, la cual llevar a una reducción del volumen intravascular. En los estudios clínicos, el tratamiento con INVOKANA se asoció a un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de las reacciones adversas relacionadas con hipovolemia (p. ej., hipotensión, mareos ortostáticos, hipotensión ortostática y deshidratación). Se observó una mayor incidencia en pacientes a los que se le administró la dosis de 300 mg. Los tres factores asociados al mayor aumento de las reacciones adversas relacionadas con hipovolemia fueron el uso de diuréticos del asa, insuficiencia renal moderada (eGFR 30 a menos de 60 ml/min/1,73 m2), y edad superior a los 75 años (Tabla 2) [ver Posología y administración (2.2), Advertencias y precauciones (5.1) y Uso en poblaciones específicas (8.5 y 8.6)]. Tabla 2: Proporción de pacientes que experimentaron al menos una reacción de reducción del volumen (resultados conjuntos de 8 estudios clínicos) Grupo INVOKANA INVOKANA comparador* 100 mg 300 mg Característica de base % % % Población en general 1,5 % 2,3 % 3,4 % Edad superior a los 75 años† 2,6 % 4,9 % 8,7 % eGFR inferior a 60 ml/min/1,73 m2† 2,5 % 4,7 % 8,1 % Uso de diurético del asa† 4,7 % 3,2 % 8,8 %

* Los cuatro estudios controlados por placebo incluyeron un estudio de monoterapia y tres estudios complementarios de combinación con Metformin, Metformin y sulfonilurea o Metformin y pioglitazona. † Las infecciones micóticas genitales femeninas incluyen las siguientes reacciones adversas: candidiasis vulvovaginal, infección por micosis vulvovaginal, vulvovaginitis, infección vaginal, vulvitis e infección por micosis genital.

* Incluye grupos tratados con placebo y con comparador activo † Los pacientes podrían tener más de 1 de los factores de riesgo detallados

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Caídas En un grupo de nueve ensayos clínicos con una duración media de exposición a INVOKANA de 85 semanas, la proporción de pacientes que experimentaron caídas fue del 1,3 %, 1,5 % y 2,1 % con comparador, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. El mayor riesgo de sufrir caídas para pacientes tratados con INVOKANA se observó dentro de las primeras semanas de tratamiento. Insuficiencia en la función renal INVOKANA está asociado a un aumento dependiente de la dosis de la creatinina sérica y una caída concomitante del caudal de filtración glomerular (GFR) (Tabla 3). Los pacientes con insuficiencia renal moderada a la base del tratamiento tuvieron cambios medios más grandes. Tabla 3: Cambios en la creatinina sérica y el caudal de filtración glomerular estimado (eGFR) asociados con INVOKANA en el grupo de cuatro estudios controlados por placebo y el estudio de insuficiencia renal moderada

En el grupo de cuatro estudios clínicos controlados por placebo, ocurrieron infecciones por micosis genital en hombres (p. ej., balanitis por candidiasis, balanopostitis) en el 0,7 %, 4,2 % y 3,8 % de los hombres tratados con placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Las infecciones por micosis genital en hombres ocurrieron más comúnmente en hombres circuncidados y en hombres con antecedentes de balanitis o balanopostitis. Los pacientes que presentaron infecciones por micosis genital durante la administración de INVOKANA tuvieron más probabilidades de experimentar infecciones recurrentes (22 % del grupo de INVOKANA en comparación de ninguno en el grupo de placebo) y necesitaron realizar un tratamiento con agentes antimicóticos orales o tópicos y agentes antibacteriales que los pacientes que tomaron comparadores. En hombres, la suspensión debido a infecciones micóticas genitales ocurrió en 0 % y 0,5 % de los pacientes tratados con placebo y canagliflozin, respectivamente. En el análisis agrupado de 8 estudios controlados, se informó fimosis en el 0,3 % de los pacientes circuncidados tratados con INVOKANA y el 0,2 % debieron someterse a la circuncisión para tratar la fimosis [ver Advertencias y precauciones (5.7)]. Hipoglucemia En todos los estudios clínicos, la hipoglucemia se definió como cualquier evento, independientemente de los síntomas, en los que se documentara hipoglucemia bioquímica (cualquier valor de glucosa igual o inferior a 70 mg/dl). La hipoglucemia grave se definió como un evento congruente con hipoglucemia en la que el paciente necesitó la asistencia de otra persona para recuperarse, perdió el conocimiento o experimentó una convulsión (independientemente de si se obtuvo documentación bioquímica de un bajo nivel de glucosa). En los estudios clínicos individuales [ver Estudios clínicos (14)], ocurrieron episodios de hipoglucemia en una proporción superior cuando INVOKANA se administró conjuntamente con insulina o sulfonilureas (Tabla 4) [ver Advertencias y precauciones (5.6)].

Grupo de cuatro estudios controlados por placebo

Base 

Creatinina (mg/dl)

eGFR (ml/min/1,73 m2) Creatinina (mg/dl) eGFR (ml/min/1,73 m2) Cambio al final Creatinina (mg/dl) del tratamiento* eGFR (ml/min/1,73 m2) Cambio en la semana 6

Creatinina (mg/dl) eGFR (ml/min/1,73 m2) Estudio de Creatinina (mg/dl) insuficiencia Cambio en la renal semana 3 eGFR (ml/min/1,73 m2) moderada Cambio al final Creatinina (mg/dl) del tratamiento* eGFR (ml/min/1,73 m2) Base 

Placebo N=646 0,84 87,0 0,01 -1,6 0,01 -1,6 Placebo N=90 1,61 40,1 0,03 -0,7 0,07 -1,5

INVOKANA 100 mg N=833 0,82

INVOKANA 300 mg N=834 0,82

88,3 0,03 -3,8 0,02 -2,3 INVOKANA 100 mg N=90 1,62 39,7 0,18 -4,6 0,16 -3,6

88,8 0,05 -5,0 0,03 -3,4 INVOKANA 300 mg N=89 1,63 38,5 0,28 -6,2 0,18 -4,0

Tabla 4: Incidencia de la hipoglucemia* en estudios clínicos controlados Monoterapia (26 semanas)

* Semana 26 en la población de extrapolación de los datos de la última observación (LOCF) con intención de recibir tratamiento modificada (mITT) En el grupo de cuatro estudios controlados por placebo en el que los pacientes tuvieron funcionamiento renal inicial normal o con insuficiencia media, la proporción de pacientes que experimentó al menos un evento de disminución significativa de la función renal como un eGFR inferior a 80 ml/min/1,73 m2 y 30 % inferior al nivel base, fue el 2,1 % con placebo, el 2,0 % con INVOKANA 100 mg y el 4,1 % con INVOKANA 300 mg. Al final del tratamiento, el 0,5 % de los pacientes tratado con placebo, el 0,7 % de los tratados con INVOKANA 100 mg y el 1,4  % de los tratados con INVOKANA 300 mg tuvieron una disminución significativa de la función renal. En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal moderada con un eGFR base de 30 a menos de 50 ml/min/1,73 m2 (eGFR base medio de 39 ml/min/1,73 m2) [ver Estudios clínicos (14.3)], la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento de disminución significativa de la función renal, que se define como un eGFR 30 % inferior al nivel base, fue del 6,9 % con placebo, 18 % con INVOKANA 100 mg y 22,5 % con INVOKANA 300 mg. Al final del tratamiento, el 4,6 % con placebo, el 3,4 % con INVOKANA 100 mg y el 2,2 % con INVOKANA 300 mg tuvieron una disminución significativa de la función renal. En una población de pacientes con insuficiencia renal moderada (N=1085) con eGFR base de 30 a menos de 60 ml/min/1,73 m2 (eGFR base medio de 48 ml/min/1,73 m2), la incidencia general de estos eventos fue menor que en el estudio dedicado, pero aun así se observó un aumento dependiente de la dosis en episodios incidentes de disminución significativa de la función renal en comparación con el placebo. El uso de INVOKANA ha estado asociado con una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con los riñones (p. ej., mayor creatinina en sangre, menor índice de filtración glomerular, insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda) particularmente en pacientes con insuficiencia renal moderada. En el análisis agrupado de pacientes con insuficiencia renal moderada, la incidencia de las reacciones adversas relacionadas con los riñones fue del 3,7 % con placebo, 8,9 % con INVOKANA 100 mg y 9,3 % con INVOKANA 300 mg. Ocurrieron suspensiones debido a eventos adversos relacionados con los riñones en el 1,0 % con placebo, 1,2 % con INVOKANA 100 mg y 1,6 % con INVOKANA 300 mg [ver Advertencias y precauciones (5.3)]. Infecciones por micosis genital En el grupo de cuatro estudios clínicos controlados por placebo, ocurrieron infecciones por micosis genital en mujeres (p. ej., infección por micosis vulvovaginal, candidiasis vulvovaginal y vulvovaginitis) en el 2,8 %, 10,6 % y 11,6 % de las mujeres tratadas con placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Los pacientes con antecedentes de infecciones por micosis genital tuvieron más probabilidades de contraer infecciones por micosis genital al tomar INVOKANA. Las pacientes que presentaron infecciones por micosis genital durante la administración de INVOKANA tuvieron más probabilidades de experimentar una reaparición de estas y necesitaron realizar un tratamiento con agentes antimicóticos orales o tópicos y agentes antibacteriales. En mujeres, la suspensión debido a infecciones micóticas genitales ocurrió en 0 % y 0,7 % de las pacientes mujeres tratadas con placebo e INVOKANA, respectivamente [ver Advertencias y precauciones (5.7)].

Placebo (N=192)

INVOKANA 100 mg (N=195)

INVOKANA 300 mg (N=197)

General [N (%)]

5 (2,6)

7 (3,6)

6 (3,0)

En combinación con metformin (26 semanas)

Placebo + Metformin (N=183)

INVOKANA 100 mg + Metformin (N=368)

INVOKANA 300 mg + Metformin (N=367)

General [N (%)]

3 (1,6)

16 (4,3)

17 (4,6)

Grave [N (%)]†

0 (0)

1 (0,3)

1 (0,3)

En combinación con metformin (52 semanas)

Glimepiride + Metformin (N=482)

INVOKANA 100 mg + Metformin (N=483)

INVOKANA 300 mg + Metformin (N=485)

General [N (%)]

165 (34,2)

27 (5,6)

24 (4,9)

Grave [N (%)]†

15 (3,1)

2 (0,4)

3 (0,6)

Placebo + Sulfonilurea (N=69)

INVOKANA 100 mg + Sulfonilurea (N=74)

INVOKANA 300 mg + Sulfonilurea (N=72)

En combinación con sulfonilurea (18 semanas) General [N (%)]

4 (5,8)

3 (4,1)

9 (12,5)

En combinación con metformin + Sulfonilurea (26 semanas)

Placebo + Metformin + Sulfonilurea (N=156)

INVOKANA 100 mg + Metformin + Sulfonilurea (N=157)

INVOKANA 300 mg + Metformin + Sulfonilurea (N=156)

General [N (%)]

24 (15,4)

43 (27,4)

47 (30,1)

Grave [N (%)]†

1 (0,6)

1 (0,6)

0

En combinación con metformin + Sulfonilurea (52 semanas)

Sitagliptin + Metformin + Sulfonilurea (N=378)

INVOKANA 300 mg + Metformin + Sulfonilurea (N=377)

General [N (%)]

154 (40,7)

163 (43,2)

Grave [N (%)]†

13 (3,4)

En combinación con metformin + Pioglitazona (26 semanas)

15 (4,0)

Placebo + Metformin + Pioglitazona (N=115)

INVOKANA 100 mg + Metformin + Pioglitazona (N=113)

INVOKANA 300 mg + Metformin + Pioglitazona (N=114)

General [N (%)]

3 (2,6)

3 (2,7)

6 (5,3)

En combinación con insulina (18 semanas)

Placebo (N=565)

INVOKANA 100 mg (N=566)

INVOKANA 300 mg (N=587)

General [N (%)]

208 (36,8)

279 (49,3)

285 (48,6)

Grave [N (%)]†

14 (2,5)

10 (1,8)

16 (2,7)

* Cantidad de pacientes que experimentaron como mínimo un evento de hipoglucemia en función de episodios documentados bioquímicamente o eventos hipoglucémicos graves en la población con intención de tratamiento † Los episodios de hipoglucemia grave se definieron como aquellos en los que el paciente necesitó la asistencia de otra persona para recuperarse, perdió el conocimiento o experimentó una convulsión (independientemente de si se obtuvo documentación bioquímica de un bajo nivel de glucosa)

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INVOKANA® (canagliflozin) tabletas

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Fractura ósea La ocurrencia de fracturas óseas se evaluó en un grupo de nueve ensayos clínicos con una duración media de exposición a INVOKANA de 85 semanas. Las tasas de incidencia de las fracturas óseas adjudicadas fueron de 1,1, 1,4 y 1,5 cada 100 pacientes-año de exposición en los grupos de comparador, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Se observaron fracturas óseas apenas 12 semanas después del inicio del tratamiento y fueron más propensas a ser de bajo traumatismo (p. ej., una caída desde no más de la altura al estar de pie) y a afectar las extremidades superiores [ver Advertencias y precauciones (5.9)]. Análisis de laboratorio y de diagnóstico por imágenes Aumentos en el potasio sérico En una población combinada de pacientes (N=723) con insuficiencia renal moderada (eGFR de 45 a menos de 60 ml/min/1,73 m2), ocurrieron aumentos en el potasio en suero a más de 5,4 mEq/l y el 15 % por encima del valor inicial en el 5,3 %, 5,0 % y 8,8 % de los pacientes tratados con placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Ocurrieron elevaciones graves (iguales o mayores que 6,5 mEq/l) en el 0,4 % de los pacientes tratados con placebo, en ninguno de los pacientes tratados con INVOKANA 100 mg y en el 1,3 % de los pacientes tratados con INVOKANA 300 mg. En estos pacientes, los aumentos en el potasio se observaron más comúnmente en aquellos con un nivel de potasio elevado en los valores iniciales. Entre los pacientes con insuficiencia renal moderada, aproximadamente el 84 % estaba tomando medicamentos que interferían con la excreción de potasio, tales como diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensin [ver Advertencias y precauciones (5.3 y 5.4) y Uso en poblaciones específicas (8.6)]. Aumento en el magnesio sérico Se observaron aumentos relacionados con la dosis del magnesio sérico poco tiempo después de comenzar a tomar INVOKANA (dentro de 6 semanas) y permaneció elevado durante todo el tratamiento. En el grupo de cuatro estudios controlados por placebo, el cambio porcentual medio en los niveles de magnesio sérico fue del 8,1 % y 9,3 % con INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente, en comparación con el -0,6 % con placebo. En un estudio de pacientes con insuficiencia renal moderada [ver Estudios clínicos (14.3)], los niveles de magnesio sérico aumentaron en un 0,2 %, 9,2 % y 14,8 % con placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Aumentos en el fosfato sérico Se observaron aumentos relacionados con la dosis en los niveles de fosfato sérico con INVOKANA. En el grupo de cuatro estudios controlados por placebo, el cambio porcentual medio en los niveles de fosfato sérico fue del 3,6 % y 5,1 % con INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente, en comparación con el 1,5 % con placebo. En un estudio de pacientes con insuficiencia renal moderada [ver Estudios clínicos (14.3)], los niveles promedio de fosfato aumentaron en un 1,2 %, 5,0 % y 9,3 % con placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Aumentos en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL‑C) y en el colesterol lipoproteico que no es de alta densidad (no HDL‑C) En el grupo de cuatro estudios controlados por placebo, se observaron aumentos relacionados con la dosis en el LDL‑C con INVOKANA. Los cambios medios (cambios porcentuales) desde la base en el LDL‑C relativos a placebo fueron de 4,4 mg/dl (4,5 %) y de 8,2 mg/dl (8,0 %) con INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Los niveles base medios de LDL-C fueron de 104 a 110 mg/dl en todos los grupos de tratamiento [ver Advertencias y precauciones (5.10)]. Se observaron aumentos relacionados con la dosis en el no HDL‑C con INVOKANA. Los cambios medios (cambios porcentuales) desde la base en el no HDL‑C relativos a placebo fueron de 2,1 mg/dl (1,5 %) y de 5,1 mg/dl (3,6 %) con INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Los niveles base medios de no HDL-C fueron de 140 a 147 mg/dl en todos los grupos de tratamiento. Aumentos en la hemoglobina En el grupo de cuatro estudios controlados por placebo, los cambios medios (cambios porcentuales) desde la base en la hemoglobina fueron de -0,18 g/dl (-1,1 %) con placebo, 0,47 g/dl (3,5 %) con INVOKANA 100 mg y 0,51 g/dl (3,8 %) con INVOKANA 300 mg. El valor base medio de hemoglobina fue aproximadamente de 14,1 g/dl en todos los grupos de tratamiento. Al final del tratamiento, el 0,8 %, 4,0 % y 2,7 % de los pacientes tratados con placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente, tuvieron niveles de hemoglobina superiores al límite máximo que se considera normal. Disminuciones en la densidad mineral ósea La densidad mineral ósea (DMO) se midió mediante una densitometría de rayos X con doble nivel de energía en un ensayo clínico de 714 adultos mayores (con edad media de 64 años) [ver Estudios clínicos (14.3)]. A los 2 años, los pacientes aleatorizados a INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg tuvieron disminuciones corregidas por placebo en la DMO en la cadera total del 0,9 % y 1,2 %, respectivamente, y en la columna lumbar del 0,3 % y 0,7 %, respectivamente. Además, las disminuciones en la DMO ajustada por placebo fueron del 0,1 % en el cuello femoral para las dos dosis de INVOKANA y del 0,4 % en el antebrazo distal para los pacientes aleatorizados a INVOKANA 300 mg. El cambio ajustado por placebo en el antebrazo distal para pacientes aleatorizados a INVOKANA 100 mg fue del 0 %. 6.2 Experiencia en poscomercialización Se identificaron reacciones adversas adicionales durante el uso de INVOKANA posterior a la aprobación. Debido a que estas reacciones son informadas de manera voluntaria por parte de una población de tamaño incierto, por lo general, no es posible calcular con certeza la frecuencia de las reacciones ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Cetoacidosis [ver Advertencias y precauciones (5.2)] Lesión renal aguda y deterioro de la función renal [ver Advertencias y precauciones (5.3)] Anafilaxia, angioedema [ver Advertencias y precauciones (5.8)] Urosepsis y pielonefritis [ver Advertencias y precauciones (5.5)] 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Inductor de la enzima UGT Rifampina: la administración conjunta de canagliflozin con rifampina, un inductor no selectivo de varias enzimas UGT, que incluyen UGT1A9 y UGT2B4, disminuyeron el área de canagliflozin debajo de la curva (ABC) en un 51 %. Esta disminución en la exposición de canagliflozin puede disminuir la eficacia. Si un inductor de estas UGT (p. ej., rifampina, fenitoína, fenobarbital, ritonavir) debe administrarse conjuntamente con INVOKANA (canagliflozin), considere aumentar la dosis a 300 mg una vez al día si los pacientes actualmente están tolerando INVOKANA 100 mg una vez al día y tienen un eGFR superior a 60 ml/min/1,73 m2, y requieren control glucémico adicional. Considere otro tratamiento antihiperglucémico en pacientes con un eGFR de 45 a menos de 60 ml/min/1,73 m2 que reciben tratamiento concurrente con un inductor de UGT y requieren control glucémico adicional [ver Posología y administración (2.3) y Farmacología clínica (12.3)]. 7.2 Digoxina Hubo un aumento en el ABC y la concentración media máxima del medicamento (Cmáx) de digoxina (20 % y 36 %, respectivamente) cuando se administró conjuntamente con INVOKANA 300 mg [ver Farmacología clínica (12.3)]. Se debe monitorear según corresponda a los pacientes que toman INVOKANA con digoxina concomitante. 7.3 Prueba positiva de glucosa en orina No se recomienda realizar el control glucémico mediante análisis de glucosa en la orina en pacientes que toman inhibidores del transportador SGLT2, ya que los inhibidores del SGLT2 aumentan la eliminación de glucosa por la orina y, en consecuencia, los resultados de los análisis serán positivos. Use métodos alternativos de control de la glucemia. 7.4 Interferencia con el ensayo de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) No se recomienda realizar el control glucémico mediante el ensayo 1,5-AG, ya que las mediciones del 1,5-AG no son confiables para evaluar el control de la glucemia en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Use métodos alternativos de control de la glucemia. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Resumen de riesgos Según datos de animales que muestran efectos renales adversos, INVOKANA no está recomendado durante el segundo y el tercer trimestre de embarazo. Los datos limitados con INVOKANA en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar si existe un riesgo de defectos importantes de nacimiento o abortos espontáneos asociado con medicamentos. Existen riesgos para la madre y para el feto asociados con la diabetes mal controlada durante el embarazo [ver Consideraciones clínicas]. En estudios con animales, se observaron dilataciones tubulares y pélvicas renales adversas no reversibles en ratas cuando se administró canagliflozin durante un período de desarrollo renal correspondiente al final del segundo trimestre y el tercer trimestre de embarazo humano, con una exposición de 0,5 veces la dosis clínica de 300 mg, según el ABC. El riesgo estimado por antecedentes de defectos importantes de nacimiento es de 6 % a 10 % en mujeres con diabetes pregestacional con una HbA1c >7 y es, según los informes, de hasta el 20 % al 25 % en mujeres con una HbA1c >10. Se desconoce el riesgo por antecedentes estimado de aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de los EE. UU., el riesgo por antecedentes estimado de defectos importantes de nacimiento y de aborto espontáneo en embarazos con reconocimiento clínico es del 2 al 4 % y del 15 al 20 %, respectivamente. Consideraciones clínicas Riesgo materno o del embrión/feto asociado con enfermedades La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de padecer cetoacidosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro, muerte fetal y complicaciones en el parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo de que el feto sufra defectos importantes de nacimiento, muerte fetal y morbidez relacionada con macrosomía. Datos de animales Las dosis de canagliflozin que se administraron directamente a ratas jóvenes desde el día posnatal (DPN) 21 hasta DPN 90 a dosis de 4, 20, 65 o 100 mg/kg aumentaron el peso de los riñones y produjeron un aumento dependiente de la dosis en la incidencia y la gravedad de la dilatación tubular renal y pélvica renal, a todos los niveles de dosis. La exposición en la dosis más baja fue mayor o igual a 0,5 veces la dosis clínica de 300 mg, según el ABC. Estos resultados se produjeron con la exposición al medicamento durante períodos de desarrollo renal en ratas que corresponden al final del segundo y el tercer trimestre de desarrollo renal humano. Las dilataciones pélvicas renales observadas en animales jóvenes no se revirtió completamente dentro del período de recuperación de 1 mes. En estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, se administró canagliflozin durante intervalos que coinciden con el primer trimestre de organogénesis en seres humanos. No se observaron toxicidades del desarrollo independientes de la toxicidad materna cuando se administró canagliflozin en dosis de hasta 100 mg/kg en ratas preñadas y 160 mg/kg en conejas preñadas durante la organogénesis embrionaria o durante un estudio en el que se administraron dosis a ratas maternas desde el día de gestación (DG) 6 hasta el día posnatal (DPN) 21. Esto generó exposiciones de hasta aproximadamente 19 veces la dosis clínica de 300 mg, según el ABC.

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INVOKANA® (canagliflozin) tabletas

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8.2 Lactancia Resumen de riesgos No existe información acerca de la presencia de INVOKANA en la leche materna, los efectos en los lactantes ni de los efectos en la producción de leche. Canagliflozin está presente en la leche de las ratas lactantes [ver Datos]. Dado que la maduración del riñón del ser humano se produce en el útero y durante los primeros 2 años de vida cuando puede ocurrir la exposición a la lactancia, es posible que exista un riesgo para el riñón humano en desarrollo. Debido a las probabilidades de reacciones adversas graves en lactantes, aconseje a las mujeres que no se recomienda el uso de INVOKANA si está amamantando. Datos Datos de animales El canagliflozin radiomarcado que se administró a ratas lactantes en el día 13 luego del parto estaba presente en un ratio de leche/plasma de 1,40, lo que indica que canagliflozin y sus metabolitos se transfieren a la leche en una concentración comparable con la presente en el plasma. Las ratas jóvenes expuestas directamente a canagliflozin mostraron un riesgo para el desarrollo del riñón (dilatación tubular y de la pelvis renal) durante la maduración. 8.4 Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia de INVOKANA en pacientes pediátricos menores de 18 años. 8.5 Uso geriátrico Se expuso a dos mil treinta y cuatro (2034) pacientes mayores de 65 años y a 345 pacientes mayores de 75 años a INVOKANA en nueve estudios clínicos de INVOKANA [ver Estudios clínicos (14.3)]. Los pacientes mayores de 65 años tuvieron una incidencia mayor de reacciones adversas relacionadas con un volumen intravascular reducido con INVOKANA (tal como hipotensión, mareos ortostáticos, hipotensión ortostática, síncope y deshidratación), particularmente con la dosis diaria de 300 mg, en comparación con pacientes más jóvenes; se observó un aumento más prominente en la incidencia en pacientes mayores de 75 años [ver Posología y administración (2.1) y Reacciones adversas (6.1)]. Se observaron reducciones menores de HbA1C con INVOKANA relativas a placebo en ancianos (mayores de 65 años; -0,61 % con INVOKANA 100 mg y -0,74 % con INVOKANA 300 mg relativas a placebo) en comparación con pacientes más jóvenes (-0,72 % con INVOKANA 100 mg y -0,87 % con INVOKANA 300 mg relativas a placebo). 8.6 Insuficiencia renal Se evalúo la eficacia y seguridad de INVOKANA en un estudio que incluyó a pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG 30 a menos de 50 ml/min/1,73 m2) [ver Estudios clínicos (14.3)]. Estos pacientes tuvieron menos eficacia glucémica general y una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con la reducción del volumen intravascular, reacciones adversas renales y una disminución de la TFG en comparación con los pacientes con insuficiencia renal leve o una función renal normal (TFG mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2). Se observaron aumentos medios transitorios relacionados con la dosis de los niveles séricos de potasio poco después de la iniciación del tratamiento con INVOKANA (por ej., dentro de las 3 semanas) en este ensayo. Los aumentos en el potasio sérico superior a 5,4 mEq/l y 15 % por encima de los valores iniciales ocurrieron en el 16,1 %, 12,4 % y 27,0 % de los pacientes tratados con placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivamente. Ocurrieron elevaciones graves (iguales o mayores que 6,5 mEq/l) en el 1,1 %, 2,2 % y 2,2 % de los pacientes tratados con placebo, INVOKANA 100 mg e INVOKANA 300 mg, respectivament [ver Posología y formas de administración (2.2), Advertencias y precauciones (5.1, 5.3 y 5.4) y Reacciones adversas (6.1)]. No se ha establecido la eficacia y la seguridad de INVOKANA en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR inferior a 30 ml/min/1,73 m2), con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) o que están recibiendo diálisis. No se espera que INVOKANA sea efectivo en estas poblaciones de pacientes [ver Contraindicaciones (4) y Farmacología clínica (12.3)]. 8.7 Insuficiencia hepática No se necesita un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Todavía no se ha estudiado el uso de INVOKANA en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se recomienda utilizarlo [ver Farmacología clínica (12.3)]. 10 SOBREDOSIS No hubo informes de sobredosis durante el programa de desarrollo clínico de INVOKANA (canagliflozin). En caso de sobredosis, comuníquese con el Centro de control de envenenamiento. También es razonable emplear las medidas de apoyo habituales; p. ej., retirar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear monitoreo clínico y establecer tratamiento de apoyo según lo indicado por el estados clínico del paciente. Se retiró canagliflozin de forma negligente durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. La canagliflozin no debería ser dializable por diálisis peritoneal.

11 DESCRIPCIÓN INVOKANA (canagliflozin) contiene canagliflozin, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), el transportador responsable de reabsorber la mayor parte de la glucosa filtrada por el riñón. La canagliflozin, el ingrediente activo de INVOKANA, se conoce químicamente como (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil]-4metilfenil]-D-glucitol hemihidrato y su fórmula molecular y peso con C24H25FO5S•1/2 H2O y 453,53, respectivamente. La fórmula estructural de la canagliflozin es:

La canagliflozin es prácticamente insoluble en un medio acuoso de pH entre 1,1 y 12,9. INVOKANA se provee como tabletas recubiertas con una película, que contienen 102 y 306 mg de canagliflozin en cada concentración de tabletas, lo que corresponde a 100 mg y 300 mg de canagliflozin (anhidra), respectivamente. Los ingredientes inactivos de la tableta son croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, lactosa anhidra, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. El estereato de magnesio es de origen vegetal. Las tabletas están recubiertas con una película disponible comercialmente que consta de los siguientes excipientes: alcohol de polivinilo (parcialmente hidrolizado), dióxido de titanio, macrogol/PEG, talco y óxido férrico amarillo, E172 (únicamente la tableta de 100 mg). 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción El cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), expresado en los túbulos renales proximales, es responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa filtrada del lumen tubular. La canagliflozin es un inhibidor del SGLT2. Al inhibir el SGLT2, la canagliflozin reduce la absorción de la glucosa filtrada y disminuye el umbral renal para la glucosa (RTG), y por lo tanto aumenta la excreción de glucosa por la orina (EUG). 12.2 Farmacodinamia Después de una y múltiples dosis orales de canagliflozin en pacientes con diabetes tipo 2, se observaron disminuciones dependientes de la dosis en el umbral renal para glucosa (RTG) y aumentos en la excreción de glucosa por la orina. Desde un valor inicial de RTG de aproximadamente 240 mg/dl, la canagliflozin en concentraciones de 100 mg y 300 mg administrada una vez al día suprimió RTG a lo largo de un período de 24 horas. Se observó la supresión máxima del RTG medio en un período de 24 horas con la dosis diaria de 300 mg en aproximadamente 70 a 90 mg/dl en pacientes con diabetes tipo 2 en estudios de fase 1. Las reducciones en el RTG produjeron aumentos medios en la EUG de aproximadamente 100 g/día en los sujetos con diabetes tipo 2 tratados con 100 mg o 300 mg de canagliflozin. En pacientes con diabetes tipo 2 a los que se les administró de 100 mg a 300 mg una vez al día durante un período de administración de 16 días, se observaron reducciones en el RTG y aumentos en la excreción de glucosa por la orina durante el período de administración. En este estudio, el nivel de glucosa en plasma disminuyó según la dosis dentro del primer día de administración. En los estudios de una única dosis en personas sanas y con diabetes tipo 2, el tratamiento con canagliflozin 300 mg antes de una comida mixta retrasó la absorción de la glucosa intestinal y redujo la glucosa postprandial. Electrofisiología cardíaca En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado por placebo y comparador activo, cruzado de 4 vías, se administró a 60 personas sanas una única dosis oral de canagliflozin 300 mg, canagliflozin 1200 mg (4 veces la dosis máxima recomendada), moxifloxacino y placebo. No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc con la dosis recomendada de 300 mg o con la dosis de 1200 mg. 12.3 Farmacocinética La farmacocinética de canagliflozin es similar en personas sanas y en pacientes con diabetes tipo 2. Después de la administración oral de una única dosis de 100 mg y 300 mg de INVOKANA, ocurren concentraciones máximas (Tmáx media) de canagliflozin en plasma dentro de 1 a 2 horas después de la dosis. La Cmáx en plasma y la ABC de canagliflozin aumentaron de manera proporcional a la dosis de 50 mg a 300 mg. La semivida terminal (t1/2) aparente fue de 10,6 horas y 13,1 horas para las dosis de 100 mg y 300 mg, respectivamente. El estado estable se alcanzó después de 4 a 5 días de una dosis una vez por día de canagliflozin 100 mg a 300 mg. La canagliflozin no presente farmacocinética dependiente del tiempo y se acumuló en el plasma hasta el 36 % después de múltiples dosis de 100 mg y 300 mg. Absorción La biodisponibilidad oral absoluta media de canagliflozin es aproximadamente del 65 %. La administración conjunta de una comida con alto contenido de grasa con canagliflozin no tuvo efecto en la farmacocinética de la canagliflozin; por lo tanto, es posible tomar INVOKANA con o sin alimentos. Sin embargo, en función del potencial para reducir las oscilaciones de glucosa postprandial en plasma debido a un retraso en la absorción de la glucosa intestinal, es recomendable tomar INVOKANA antes de la primera comida del día [ver Posología y administración (2.1)]. 6

INVOKANA® (canagliflozin) tabletas

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Distribución El volumen de estado estable medio de distribución de canagliflozin después de una única infusión intravenosa en personas sanas fue de 83,5 l, lo que sugiere una amplia distribución en los tejidos. La canagliflozin está ampliamente unida a las proteínas del plasma (99 %), principalmente a la albúmina. La unión a las proteínas es independiente de las concentraciones de canagliflozin en plasma. La unión a las proteínas plasmáticas no se altera significativamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Metabolismo La O‑glucuronidación es la principal vía de eliminación metabólica de canagliflozin, la cual se eliminar principalmente por UGT1A9 y UGT2B4 a dos metabolitos O‑glucurónidos inactivos. El metabolismo mediado por CYP3A4 (oxidante) de la canagliflozin es mínimo (aproximadamente del 7 %) en los seres humanos. Excreción Después de la administración de una dosis única por vía oral de [14C] canagliflozin en personas sanas, se recuperó el 41,5 %, 7,0 % y 3,2 % de la dosis radioactiva administrada en la materia fecal como canagliflozin, un metabolito hidroxilado y un metabolito O-glucurónido, respectivamente. La circulación enterohepática de la canagliflozin fue negligente. Aproximadamente el 33 % de la dosis radioactiva administrada se excretó en la orina, principalmente como metabolitos O‑glucurónidos (30,5 %). Menos del 1 % de la dosis se excretó como canagliflozin sin modificar en la orina. La eliminación por vía renal de las dosis de canagliflozin 100 mg y 300 mg oscilaron entre 1,30 a 1,55 ml/min. La eliminación sistémica media de canagliflozin fue aproximadamente de 192 ml/min en personas sanas después de la administración por vía intravenosa. Poblaciones específicas Insuficiencia renal Un estudio de única dosis y abierto evaluó la farmacocinética de canagliflozin 200 mg en personas con diversos grados de insuficiencia renal (clasificadas con la fórmula MDRD-eGFR) en comparación con personas sanas. La insuficiencia renal no afectó la Cmáx de canagliflozin. En comparación con personas sanas (N=3; eGFR igual o superior a 90 ml/min/1,73 m2), la ABC plasmática de canagliflozin aumentó aproximadamente en el 15 %, 29 % y 53 % en personas con insuficiencia renal leve (N=10), moderada (N=9) y grave (N=10), respectivamente, (eGFR de 60 a menos de 90, de 30 a menos de 60 y de15 a menos de 30 ml/min/1,73 m2, respectivamente), pero fue similar para personas con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) (N=8) y personas sanas. Los aumentos en la ABC de canagliflozin de esta magnitud no se consideran clínicamente relevantes. La respuesta de farmacodinámica a canagliflozin disminuye con la mayor gravedad de la insuficiencia renal [ver Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.3)]. La canagliflozin se eliminó de manera negligente mediante hemodiálisis. Insuficiencia hepática En relación con las personas con función hepática normal, los cocientes de la media geométrica para Cmáx y ABC∞ de canagliflozin fueron del 107 % y 110 %, respectivamente, en personas con Child-Pugh clase A (insuficiencia hepática leve) y el 96 % y el 111 %, respectivamente, en personas con Child-Pugh clase B (insuficiencia hepática moderada) después de la administración de una dosis única de 300 mg de canagliflozin. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh clase C (grave) [ver Uso en poblaciones específicas (8.7)]. Farmacocinética, efectos de la edad, índice de masa corporal (IMC)/peso, sexo y raza En función del análisis de farmacocinética de la población con los datos recolectados de 1526 personas, la edad, el índice de masa corporal (IMC)/peso, el sexo y la raza no tienen un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de canagliflozin [ver Uso en poblaciones específicas (8.5)]. Pacientes pediátricos No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de la canagliflozin en pacientes pediátricos. Estudios de interacción farmacológica Evaluación in vitro de interacciones farmacológicas La canagliflozin no indujo la expresión de la encima CYP450 (3A4, 2C9, 2C19, 2B6 y 1A2) en hepatocitos de seres humanos cultivados. La canagliflozin no inhibió las isoenzimas CYP450 (1A2, 2A6, 2C19, 2D6 o 2E1) e inhibió débilmente CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4 según estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos. La canagliflozin es un inhibidor débil de la glicoproteína p (P-gp). La canagliflozin también es un sustrato de los transportadores de medicamentos glicoproteína p (P-gp) y MRP2.

Evaluación in vivo de interacciones farmacológicas Tabla 5: Efecto de medicamentos administrados conjuntamente en exposiciones sistémicas de canagliflozin Cociente de la media geométrica (cociente con/sin Dosis de Medicamento medicamento administrado medicamento Dosis de administrado conjuntamente) administrado canagliflozin* conjuntamente Sin efecto=1,0 conjuntamente* ABC† Cmáx (90 % IC) (90 % IC) Vea Interacciones farmacológicas (7.1) para consultar la relevancia clínica de los siguiente: 600 mg QD 0,49 0,72 Rifampina 300 mg durante 8 días (0,44; 0,54) (0,61; 0,84) No es necesario hacer ajustes en la dosis de INVOKANA para lo siguiente: 300 mg QD 1,23 1,01 Ciclosporina 400 mg durante 8 días (1,19; 1,27) (0,91; 1,11) 0,03 mg Etinilestradiol y etinilestradiol y 200 mg QD 0,91 0,92 levonorgestrel 0,15 mg durante 6 días (0,88; 0,94) (0,84; 0,99) levonorgestrel 25 mg QD 300 mg QD 1,12 1,15 Hidroclorotiacida durante 35 días durante 7 días (1,08; 1,17) (1,06; 1,25) 300 mg QD 1,10 1,05 Metformin 2000 mg durante 8 días (1,05; 1,15) (0,96; 1,16) 500 mg BID 300 mg QD 1,21 1,13 Probenecida durante 3 días durante 17 días (1,16; 1,25) (1,00; 1,28) *

Dosis única a menos que se indique lo contrario para medicamentos administrados como una única dosis y ABC24h para medicamentos administrados como múltiples dosis QD = una vez al día; BID = dos veces al día † ABC inf

Tabla 6: Efecto de la canagliflozin en la exposición sistémica de los medicamentos administrados conjuntamente Cociente de la media geométrica (cociente con/sin medicamento administrado Medicamento conjuntamente) administrado Sin efecto=1,0 conjuntamente ABC† Cmáx (90 % IC) (90 % IC) Vea Interacciones farmacológicas (7.2) para consultar la relevancia clínica de los siguiente: 0,5 mg QD el primer día 300 mg QD 1,20 1,36 Digoxina seguido por durante digoxina (1,12; 1,28) (1,21; 1,53) 0,25 mg QD 7 días durante 6 días No es necesario hacer ajustes en el medicamento administrado conjuntamente para lo siguiente: 300 mg BID 1,06‡ 1,00 Acetaminofén 1000 mg durante acetaminofén (0,98; 1,14) (0,92; 1,09) 25 días Dosis de medicamento Dosis de administrado canagliflozin* * conjuntamente

Etinilestradiol y levonorgestrel

0,03 mg etinilestradiol y 0,15 mg levonorgestrel

200 mg QD durante 6 días

etinilestradiol

1,07 1,22 (0,99; 1,15) (1,10; 1,35)

levonorgestrel

1,06 1,22 (1,00; 1,13) (1,11; 1,35)

gliburida Gliburida

Hidroclorotiacida Metformin

Simvastatina

1,25 mg

25 mg QD durante 35 días 2000 mg

200 mg QD durante 6 días 300 mg QD durante 7 días 300 mg QD durante 8 días

40 mg

300 mg QD durante 7 días

30 mg

300 mg QD durante 12 días

3-cis-hidroxigliburida 4-transhidroxigliburida

0,99 0,94 (0,95; 1,04) (0,87; 1,01)

metformin

1,20 1,06 (1,08; 1,34) (0,93; 1,20)

simvastatina ácido de simvastatina

(S)-warfarina INR

*

1,03 0,96 (0,97; 1,09) (0,88; 1,04)

hidroclorotiacida

(R)-warfarina Warfarina

1,02 0,93 (0,98; 1,07) (0,85; 1,01) 1,01 0,99 (0,96; 1,07) (0,91; 1,08)

1,12 (0,94; 1,33) 1,18 (1,03; 1,35) 1,01 (0,96; 1,06) 1,06 (1,00; 1,12) 1,00 (0,98; 1,03)

1,09 (0,91; 1,31) 1,26 (1,10; 1,45) 1,03 (0,94; 1,13) 1,01 (0,90; 1,13) 1,05 (0,99; 1,12)

Dosis única a menos que se indique lo contrario † ABC para medicamentos administrados como una única dosis y ABC inf 24h para medicamentos administrados como múltiples dosis ‡ ABC 0-12h QD = una vez al día; BID = dos veces al día; INR = índice internacional normalizado

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INVOKANA® (canagliflozin) tabletas

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13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Carcinogénesis Se evaluó la carcinogenicidad en estudios de 2 años realizados en ratones CD1 y ratas Sprague-Dawley. La canagliflozin no aumentó la incidencia de los tumores en ratones que recibieron dosis de 10, 30 o 100 mg/kg (igual o menor a 14 veces la exposición de una dosis clínica de 300 mg). Los tumores testiculares de la célula de Leydig, considerados una consecuencia del aumento de la hormona luteinizante (LH), aumentaron significativamente en las ratas macho en todas las dosis probadas (10, 30 y 100 mg/kg). En un estudio clínico de 12 semanas, la LH no aumentó en los machos tratados con canagliflozin. El adenoma y el carcinoma tubular renal aumentaron significativamente en las ratas machos y hembras que recibieron una dosis de 100 mg/kg, o aproximadamente 12 veces la exposición a una dosis clínica de 300 mg. Además, el feocromocitoma de las glándulas suprarrenales aumentó significativamente en los machos y numéricamente en las hembras que recibieron una dosis de 100 mg/kg. La mala absorción de carbohidratos relacionada con altas dosis de canagliflozin se consideró un evento proximal necesario en la aparición de tumores renales y de las glándulas suprarrenales en las ratas. Los estudios clínicos no han demostrado mala absorción de los carbohidratos en seres humanos que reciben dosis de hasta 2 veces la dosis clínica recomendada de 300 mg. Mutagénesis La canagliflozin no fue mutagénica con o sin activación metabólica en el ensayo de Ames. La canagliflozin fue mutagénica en el ensayo in vitro de linfoma en ratones con pero no sin activación metabólica. La canagliflozin no fue mutagénica o clastogénica en un ensayo oral in vivo de micronúcleos en ratas y en un ensayo cometa in vivo oral en ratas. Disminución de la fertilidad La canagliflozin no tuvo efectos en la capacidad de las ratas para aparearse y engendrar o de mantener una cría con una dosis máxima de 100 mg/kg (aproximadamente 14 veces y 18 veces la dosis clínica de 300 mg en machos y hembras, respectivamente). Aunque hubo alteraciones menores en algunos parámetros reproductivos (diminución de la velocidad de los espermatozoides, mayor cantidad de espermatozoides anormales, ligeramente menor cantidad de cuerpos lúteos, menos lugares de implantación y crías más pequeñas) en la dosis máxima administrada. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS INVOKANA (canagliflozin) se ha estudiado como una monoterapia, en combinación con metformin, sulfonilurea, metformin y sulfonilurea, metformin y una tiazolidinediona (es decir, pioglitazona), y en combinación con insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos). La eficacia de INVOKANA se comparó a un inhibidor de dipeptidil-peptidasa‑4 (DPP‑4) (sitagliptin) y una sulfonilurea (glimepiride). INVOKANA también se evaluó en adultos de 55 a 80 años y en pacientes con insuficiencia renal moderada. En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con INVOKANA produjo mejoras clínica y estadísticamente significativas en HbA1C en comparación con el placebo. Se observaron reducciones de HbA1C en los subgrupos, que incluyen edad, sexo, raza e índice de masa corporal (IMC) inicial. 14.1 Monoterapia Un total de 584 pacientes con diabetes tipo 2 que tenían un control inadecuado de la dieta y el ejercicio participaron en un estudio de 26 semanas, doble ciego, controlado por placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de INVOKANA. La edad promedio fue 55 años, el 44 % de los pacientes fueron hombres y el eGFR medio a la base fue de 87 ml/min/1,73 m2. Los pacientes que tomaban otros agentes antihiperglucémicos (N=281) suspendieron el agente y se sometieron a un reposo farmacológico de 8 semanas seguido por un período de 2 semanas de preinclusión, ciego, con placebo. Los pacientes que no tomaban agentes antihiperglucémicos orales (N=303) ingresaron directamente al período de 2 semanas de preinclusión, ciego con placebo. Después del período de preinclusión con placebo, los pacientes se dividieron aleatoriamente en los grupos de INVOKANA 100  mg, INVOKANA 300 mg o placebo, que se administró diariamente durante 26 semanas. Al final del tratamiento INVOKANA 100 mg y 300 mg una vez al día causó una mejora estadísticamente significativa en HbA1C (p