VOLUMEN 15 • NÚMERO 2 • JULIO 2013

J ournal of C linical O ncology

O R I G I N A L

R E P O R T

Exemestano frente a anastrozol en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio precoz: ensayo fase III aleatorizado y controlado NCIC CTG MA.27 Paul E. Goss, James N. Ingle, Kathleen I. Pritchard, Matthew J. Ellis, George W. Sledge, G. Thomas Budd, Manuela Rabaglio, Rafat H. Ansari, David B. Johnson, Richard Tozer, David P. D’Souza, Haji Chalchal, Silvana Spadafora, Vered Stearns, Edith A. Pérez, Pedro E.R. Liedke, Istvan Lang, Catherine Elliott, Karen A. Gelmon, Judy-Anne W. Chapman y Lois E. Shepherd Las adscripciones de los autores figuran al final de este artículo. Redactado en nombre de los investigadores del estudio NCIC CTG MA.27 (suplemento de datos). Publicado en Internet antes que impreso en www.jco.org el 28 de enero de 2013. Financiado por la beca n.º 015469 del Canadian Cancer Society Research Institute, las becas n.º 2U10CA077202 y CA32102 de los National Institutes of Health y Pfizer. P.E.G. y P.E.R.L reciben fondos de la Avon Foundation, Nueva York, NY. Presentado en el 33er Simposio anual sobre el cáncer de mama de San Antonio, 8-12 de diciembre de 2010, San Antonio, Texas. La declaración de posibles conflictos de intereses y las contribuciones de los autores figuran al final de este artículo. Información sobre ensayos clínicos: NCT00066573. Autor para el envío de correspondencia: Paul E Goss, MD, PhD, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Lawrence House, 55 Fruit St, LRH-302, Boston, MA 02114; dirección electrónica: pgoss@partners org. © 2013 por la American Society of Clinical Oncology 0732-183X/13/3111-1398/$20.00 DOI: 10 1200/JCO.2012 44 7805

r

e

s

u

m

e

n

Objetivo En las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama hormonodependiente, el tratamiento adyuvante estándar consiste en la administración de los inhibidores de aromatasa no esteroideos anastrozol y letrozol durante 5 años. El inhibidor esteroideo exemestano no muestra resistencia cruzada, al menos parcialmente, con los inhibidores de aromatasa no esteroideos y es un andrógeno débil que podría resultar superior a anastrozol en cuanto a eficacia y toxicidad, en concreto, con menor pérdida ósea. Pacientes y métodos Se diseñó un ensayo fase III, abierto y aleatorizado de 5 años de duración de exemestano frente a anastrozol con una prueba bilateral de superioridad para detectar una mejoría del 2,4% en supervivencia libre de eventos (SLE) al cabo de 5 años con exemestano. Entre los objetivos secundarios figuraron supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad a distancia, incidencia de cánceres de mama primarios contralaterales nuevos y seguridad. Resultados En este estudio se incluyeron 7576 mujeres (mediana de edad, 64,1 años). Al cabo de una mediana de seguimiento de 4,1 años, la SLE a los 4 años fue del 91% con exemestano y del 91,2% con anastrozol (hazard ratio estratificada, 1,02; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,87 a 1,18; P = 0,85). En conjunto, la supervivencia libre de enfermedad a distancia y la supervivencia específica de la enfermedad también fueron similares. En total, el 31,6% de las pacientes discontinuaron el tratamiento por efectos adversos, enfermedad concomitante o rechazo del estudio. La osteoporosis/osteopenia, hipertrigliceridemia, hemorragia vaginal e hipercolesterolemia fueron menos frecuentes con exemestano, mientras que las anomalías leves de la función hepática y los episodios raros de fibrilación auricular lo fueron con anastrozol. Los síntomas vasomotores y osteomusculares fueron semejantes entre los brazos de tratamiento. Conclusiones En esta primera comparación de las clases de inhibidores de aromatasa esteroideos y no esteroideos no se constató, que ninguno fuera superior en términos de evolución del cáncer de mama como tratamiento adyuvante inicial durante 5 años en mujeres posmenopáusicas. La menor toxicidad sobre el hueso es compatible con una de las hipótesis del estudio MA.27, pero requiere confirmación. Exemestano debería considerarse otra opción de tratamiento adyuvante inicial del cáncer de mama con receptores hormonales positivos en mujeres posmenopáusicas J Clin Oncol 31:1398-1404. © 2013 por la American Society of Clinical Oncology

80

Journal of Clinical Oncology, Vol 31, N.º 11 (Abril 10), 2013: 1398-1404

Exemestano frente a anastrozol en el cáncer de mama en estadio precoz

INTRODUCCIÓN

El tratamiento durante 5 años con anastrozol o letrozol, los inhibidores de aromatasa no esteroideos por vía oral, es superior al tratamiento durante 5 años con tamoxifeno y la hormonoterapia adyuvante prescrita con mayor frecuencia para el cáncer de mama hormonodependiente en estadio inicial en mujeres posmenopáusicas1-3. Exemestano, el único inhibidor de aromatasa esteroideo, es superior al tratamiento durante 5 años con tamoxifeno cuando se administra durante 2 a 3 años después de un tratamiento previo con tamoxifeno durante 2 a 3 años4. Exemestano administrado durante 5 años es similar en cuanto a eficacia a tamoxifeno administrado durante 2 a 3 años seguido de exemestano durante 2 a 3 años5. Sin embargo, no se ha realizado ninguna comparación de exemestano con un inhibidor de aromatasa no esteroideo. A diferencia de la inhibición competitiva y reversible de aromatasa por los fármacos no esteroideos, exemestano, un inhibidor suicida irreversible, puede suprimir los estrógenos en mayor medida que anastrozol y presentar una eficacia superior6. Como tratamiento de la enfermedad metastásica, exemestano y los fármacos no esteroideos anastrozol y letrozol no muestran resistencia cruzada, al menos parcialmente, desde el punto de vista clínico y, en caso de progresión de la enfermedad, el cambio de una clase a la otra puede producir respuesta clínica7,8. Además, un riesgo importante de los inhibidores de aromatasa como tratamiento adyuvante es la resorción ósea acelerada que deriva de la supresión estrogénica9. Exemestano produce efectos androgénicos leves como consecuencia de su estructura esteroidea, lo que se refleja en una supresión de las concentraciones séricas de globulina fijadora de hormonas sexuales a dosis terapéuticas10. Modelos preclínicos y estudios en voluntarios sugieren que exemestano podría tener un menor efecto neto sobre el hueso que los fármacos no esteroideos11,12. Así pues, planteamos la hipótesis de que exemestano podría tener ventajas sobre anastrozol como tratamiento adyuvante de primera línea del cáncer de mama hormonodependiente en estadio inicial en mujeres posmenopáusicas. PACIENTES Y MÉTODOS

Diseño del estudio El estudio NCIC CTG (Clinical Trials Group) MA.27 es un ensayo fase III, multicéntrico, internacional, abierto y aleatorizado de este grupo cooperativo. El reclutamiento de pacientes comenzó en junio de 2003 (código de identificación en clinicaltrials.gov: NCT00066573) tras su aprobación por las autoridades sanitarias y los comités éticos de los centros. El estudio MA.27 (fig. 1) tuvo un diseño factorial inicialmente, con aleatorización a exemestano o anastrozol, con o sin celecoxib (bajo la hipótesis de que también es un fármaco antineoplásico), en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptores positivos. La aleatorización a celecoxib se suspendió como consecuencia de informes de toxicidad cardíaca13. Las mujeres reclutadas durante la aleatorización a celecoxib se incluyeron en la comparación de exemestano y anastrozol, estratificadas en función de si habían sido aleatorizadas o no a celecoxib (sí frente a no; n = 1622) y del uso profiláctico concomitante o no de ácido acetilsalicílico (≤ 81 mg al día; www.jco.org

sí frente a no; n = 2209). Tras los resultados positivos obtenidos en 2005 con el tratamiento contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en el cáncer de mama en estadio inicial, se permitió el uso de trastuzumab en las mujeres con enfermedad con HER2 positivo determinado localmente y se modificó el protocolo para incluir la estratificación en función del uso de trastuzumab (sí frente a no; n = 1915)14. Otros factores de estratificación durante el ensayo fueron el estado ganglionar (negativo, positivo o desconocido) y la recepción de quimioterapia adyuvante previa (sí frente a no; n = 7576). Una vez otorgado el consentimiento informado, se aleatorizó a las pacientes mediante un algoritmo de minimización dinámica 15 a recibir exemestano 25 mg o anastrozol 1 mg al día después del desayuno en régimen abierto. Aportaron financiación la Canadian Cancer Society, el National Cancer Institute de los EE.UU. y Pfizer. Los datos fueron recopilados, tratados y analizados por el NCIC CTG. El comité del ensayo tomó la decisión de publicar los resultados. De la redacción del artículo se encargaron íntegramente el primer autor, los coautores y el personal de la oficina central del NCIC CTG, quienes responden de la fidelidad del estudio al protocolo y de la exactitud e integridad de los datos.

Población del estudio Los criterios de elegibilidad para el estudio MA.27 fueron los siguientes: cáncer de mama invasivo primario con receptores hormonales positivos (determinados localmente), debidamente extirpado y confirmado histológicamente; situación postmenopáusica definida como una edad mínima de 60 años, una edad de entre 45 y 59 años con cese espontáneo de la menstruación durante más de 12 meses o cese espontáneo de la menstruación durante menos de 12 meses y concentración sérica de folitropina en el intervalo posmenopáusico antes de la quimioterapia u ovariectomía bilateral; aleatorización entre más de 3 semanas y menos de 3 meses desde la finalización de la quimioterapia; estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 o 216 y esperanza de vida mínima de 5 años. No se dispuso del grado del tumor. Se realizaron estudios de imagen basales para descartar enfermedad metastásica en las mujeres sintomáticas o con anomalías en los análisis de sangre. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: situación premenopáusica, tumor primario con receptores hormonales negativos, cáncer de mama primario contralateral metacrónico (diagnosticado en diferentes momentos), antecedentes de otro cáncer, excepto cáncer de piel distinto del melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino, y tratamiento previo con tamoxifeno. Se permitió el uso de raloxifeno por razones de salud ósea siempre que se interrumpiera un mínimo de 3 semanas antes de la aleatorización.

Objetivos del estudio El objetivo principal, la supervivencia libre de eventos (SLE), se definió como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la recidiva locorregional o a distancia de la enfermedad, la aparición de un nuevo cáncer de mama primario o la muerte por cualquier causa. Los objetivos secundarios fueron los siguientes: supervivencia global, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa, supervivencia libre de enfermedad a distancia, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la recidiva de la enfermedad a distancia, incidencia de cánceres de mama primarios contralaterales nuevos y seguridad clínica y analítica. También se describe la supervivencia específica de la enfermedad, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte con o por el cáncer de mama. La recidiva de la enfermedad se definió anatomopatológicamente o se basó en los hallazgos clínicos y radiológicos y se fechó en el momento en que se detectó por primera vez. El ensayo dependió de la aparición de eventos, con una duración máxima prevista del tratamiento en las pacientes libres de eventos de 5 años o hasta que surgiera toxicidad inaceptable. 81

Goss y cols.

Aleatorización Factores de estratificación: estado ganglionar, quimioterapia adyuvante (N = 7.576)

No elegibles (n = 186; 2,5%)   Enfermedad en los márgenes (n = 33)    de resección   Ganglio centinela positivo (n = 56)    /ausencia de disección axilar   Cáncer de mama previo (n = 19)   CCIS previo/concomitante (n = 8)   Paciente no posmenopáusica (n = 9)   Ausencia de cáncer de mama invasivo (n = 3)   Metástasis en el momento basal (n = 4)   Estudios de estadificación insuficientes (n = 31)   Clasificación pTNM (n = 6)   Uso concomitante previo de (n = 5)    hormonas o IA   Ausencia de receptores hormonales (n = 2)    positivos   Otros motivos (n = 10)

Asignadas a exemestano (n = 3.789)   Asignadas a exemestano ± celecoxib (n = 811)   Factores de estratificación en 2004: celecoxib, AAS 81 mg/día   Estratificación en 2005: trastuzumab

Asignadas a anastrozol (n = 3.787)   Asignadas a anastrozol ± celecoxib (n = 811)   Factores de estratificación en 2004: celecoxib, AAS 81 mg/día   Estratificación en 2005: trastuzumab

Pérdida durante el seguimiento Discontinuación de la intervención   Acontecimientos adversos   Sin tratamiento, otras enfermedades   Rechazo de la paciente

Pérdida durante el seguimiento Discontinuación de la intervención   Acontecimientos adversos   Sin tratamiento, otras enfermedades   Rechazo de la paciente

Análisis de la eficacia IT Análisis de la toxicidad

(n = 40; 2%) (n = 661; 33,8%) (n = 113; 5,8%) (n = 145; 7,4%)

(n = 3.789) (n = 3.761)

Análisis de la eficacia IT Análisis de la toxicidad

(n = 30; 1,6%) (n = 556; 29,4%) (n = 131; 6,9%) (n = 179; 9,5%)

(n = 3.787) (n = 3.759)

Fig. 1. Diagrama CONSORT del estudio NCIC CTG MA.27. AAS, ácido acetilsalicílico; IA, inhibidores de aromatasa; CCIS, carcinoma canalicular in situ; IT, por intención de tratar.

Evaluaciones

Análisis estadístico

Las investigaciones basales consistieron en evaluación clínica, análisis de sangre habituales, confirmación anatomopatológica del tumor primario, mamografía en los 12 meses previos a la aleatorización y radiografía de tórax u otra prueba de imagen para descartar enfermedad metastásica en las mujeres sintomáticas o con anomalías en los análisis de sangre. Durante el estudio se realizaron evaluaciones clínicas, análisis de sangre y evaluación de los efectos tóxicos, cada seis meses durante el primer año y anualmente a partir de entonces; se practicó una mamografía anual durante todo el estudio. En el momento basal, las mujeres indicaron la presencia de diagnósticos previos de fracturas óseas, osteoporosis o enfermedades cardiovasculares. Los síntomas basales y la toxicidad posterior se graduaron con arreglo a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos, versión 317. El cumplimiento se determinó mediante recuentos de comprimidos y autoevaluación por las pacientes en las visitas de seguimiento. En las visitas de seguimiento se notificaron los diagnósticos nuevos. Se procedió a la discontinuación del tratamiento en caso de enfermedad intercurrente grave, efectos tóxicos inaceptables o recidiva de la enfermedad o a petición de la paciente. El comité de vigilancia de los datos y la seguridad revisó los análisis interinos de la seguridad dos veces al año. Un subgrupo de mujeres que participaron en un estudio de calidad de vida complementario (JMA27/ E1Z03) cumplimentaron la escala de Evaluación funcional del tratamiento del cáncer de 56 apartados—síntomas endocrinos. Estos resultados se presentarán en un informe aparte.

En el estudio MA.27 se investigó inicialmente una mejoría en SLE a los 5 años desde el 78,2% con anastrozol al 81,8% con exemestano, con un reclutamiento previsto de 6830 pacientes y un diseño factorial, con o sin celecoxib. La acumulación de pacientes se redujo a 5800 cuando se eliminó el uso de celecoxib. En ambos casos, el ensayo contó con una potencia estadística del 90%. El tamaño de la muestra se revisó de nuevo cuando los resultados a los 68 meses del estudio ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination)18 revelaron una SLE a los 5 años con anastrozol del 86,5%. También se supuso que en torno al 15% de las pacientes recibirían trastuzumab, con un beneficio en recidivas del 1,0%, lo que dio lugar a una SLE a los 5 años prevista en el grupo de anastrozol del 87,5%. Se mantuvo una hazard ratio (HR) de 0,80 entre exemestano y anastrozol (es decir, una mejoría en SLE a los 5 años del 87,5% al 89,9%, similar a la obtenida con anastrozol frente a tamoxifeno en las pacientes con receptores positivos del ensayo clínico ATAC18). Con una prueba con un nivel bilateral del 5% y una potencia del 80%, se precisaron 6840 pacientes y 630 eventos para el análisis final. Se permitió un aumento del 10% del tamaño calculado de la muestra con el fin de completar debidamente la acumulación de pacientes en los subestudios del ensayo. Se planificaron dos análisis interinos después de 210 y 420 eventos. Se utilizó la función de consumo α de Lan y DeMets19, con límites de O’Brien-Fleming; el nivel de significación nominal de la prueba log-rank estratificada para la SLE en el análisis final fue P = 0,0457. El protocolo se modificó el 9 de marzo de 2009 para incorporar un análisis

82

Journal of Clinical Oncology

Exemestano frente a anastrozol en el cáncer de mama en estadio precoz

de futilidad en el segundo análisis interino20, lo que aumentó los eventos a 430 y 644 en relación con el segundo análisis interino y el análisis final, respectivamente; los valores P bilaterales de significación pasaron a ser P = 0,0138 y P = 0,0448, respectivamente. Las comparaciones de los objetivos principal y secundarios de tiempo hasta evento se basan en la prueba log-rank estratificada, con ajustes respecto a los factores de estratificación en el momento de aleatorización y aplicación del principio por intención de tratar a todas las pacientes aleatorizadas. La supervivencia se describió mediante gráficas de Kaplan-Meier. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox escalonados anterógrados exploratorios para ajustar el efecto observado del tratamiento respecto a la influencia de posibles factores pronósticos basales e identificar factores asociados significativamente a variables de supervivencia; se añadió un factor con una P en la prueba de Wald ≤ 0,05. Se presentan HR uni y multivariados y sus intervalos de confianza (IC) del 95% asociados. Se incluyen las incidencias acumuladas de cánceres de mama contralaterales primarios nuevos. Se utilizó la prueba exacta de Fisher para comparar los acontecimientos adversos entre los grupos de exemestano y anastrozol.

RESULTADOS

Población del estudio Entre el 2 de junio de 2003 y el 31 de julio de 2008 se aleatorizaron 7576 pacientes, 3789 a exemestano y 3787 a anastrozol. Tras la aleatorización, se consideraron no elegibles 186 mujeres (2,5%) por diversas razones (fig. 1), entre ellas, enfermedad en los márgenes de resección después de la tumorectomía (n = 33), ausencia de disección ganglionar axilar tras identificar ganglios centinela positivos (n = 56), cáncer de mama previo (n = 19) o carcinoma in situ contralateral previo o concomitante (n = 8), ausencia de situación posmenopáusica (n = 9), ausencia de cáncer de mama invasivo (n = 3), metástasis en el momento basal (n = 4), estudios de estadificación insuficientes (n = 31), clasificación pTNM (n = 6), uso previo o concomitante de hormonas o inhibidores de aromatasa (n  =  5) y ausencia de receptores positivos (n = 2). Los brazos del estudio se encontraban equilibrados en relación con todas las características basales relevantes (tabla 1). El número exigido de eventos para el análisis final se alcanzó en abril de 2010. En el análisis por intención de tratar se incluyeron todas las pacientes.

Variables del estudio Al cabo de una mediana de seguimiento de 4,1 años se habían producido 693 eventos de SLE para el análisis final. Se produjeron 350 eventos (9,2%) en las mujeres tratadas con exemestano y 343 (9,1%) en las que recibieron anastrozol. En la figura 2 se muestran las curvas de Kaplan-Meier para SLE en los dos grupos. La SLE a los 4 años estimada fue del 91,0% con exemestano y del 91,2% con anastrozol. La HR para SLE en el grupo de exemestano comparado con el de anastrozol fue de 1,02 (IC del 95%, 0,87 a 1,18; P = 0,85). El tiempo hasta tratamiento fuera del protocolo no fue significativamente diferente entre los grupos (fig. 3; HR de exemestano comparado con anastrozol, 1,06; IC del 95%, 0,99 a 1,13; P = 0,09). En la tabla 2 se ofrece un resumen de los resultados de la investigación multifactorial exploratoria prevista de los efectos de factores sobre la SLE (los resultados completos se presentan www.jco.org

Tabla 1. Características demográficas y clínicas basales de las pacientes

Exemestano (n = 3.789)

Característica

N.º de pacientes %

Anastrozol (n = 3.787) N.º de pacientes

Edad, años