VO L U M E N 17 • N Ú M E R O 1 • M A R Z O 2 015

J ournal of C linical O ncology

O R I G I N A L

R E P O R T

Southwest Oncology Group S0008: Ensayo fase III de interferón α-2b a dosis altas comparado con cisplatino, vinblastina y dacarbazina, más interleucina-2 e interferón α en pacientes con melanoma de alto riesgo: estudio intergrupal del Cancer and Leukemia Group B, Children’s Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group y Southwest Oncology Group Lawrence E. Flaherty, Megan Othus, Michael B. Atkins, Ralph J. Tuthill, John A. Thompson, John T. Vetto, Frank G. Haluska, Alberto S. Pappo, Jeffrey A. Sosman, Bruce G. Redman, James Moon, Antoni Ribas, John M. Kirkwood y Vernon K. Sondak Lawrence E. Flaherty, Wayne State University, Detroit; Bruce G. Redman, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan; Megan Othus, James Moon, Southwest Oncology Group Statistical Center; John A. Thompson, Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, Washington; Michael B. Atkins, Georgetown University Hospital, Washington DC; Ralph J. Tuthill, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio; John T. Vetto, Oregon Health & Science University/Knight Cancer Institute, Portland, Oregón; Frank G. Haluska, Tufts-New England Medical Center, Boston, Massachusetts; Alberto S. Pappo, Texas Children’s Cancer Center, Houston, Texas; Jeffrey A. Sosman, Vanderbilt University School of Medicine Nashville, Tennessee; Antoni Ribas, University of California Los Angeles, Los Ángeles, California; John M. Kirkwood, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pensilvania; Vernon K. Sondak, H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida. Publicado en formato electrónico antes que impreso en www.jco.org el 20 de octubre de 2014. Los términos en negrita y cursiva aparecen definidos en el glosario, que puede encontrarse al final de este artículo y en Internet en www.jco.org. La declaración de posibles conflictos de intereses de los autores y la colaboración de los autores figuran al final de este artículo. Información sobre ensayos clínicos: NCT00006237. Autor para el envío de correspondencia: Lawrence E. Flaherty, MD, Karmanos Cancer Institute, HW04HO, 4100 John R St, Detroit, MI 48201; dirección electrónica: [email protected]. © 2014 de la American Society of Clinical Oncology

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Objetivo El uso de interferón (IFN) a dosis altas (IDA) durante un año es el tratamiento adyuvante aprobado por la Food and Drug Administration de EE.UU. para pacientes con melanoma de alto riesgo. Los intentos de modificar la dosis y pauta de IFN no han mejorado la eficacia. Pretendíamos determinar si un ciclo más breve de bioquimioterapia tendría mayor eficacia. Pacientes y métodos El estudio S0008 (S0008: Chemotherapy Plus Biological Therapy in Treating Patients With Melanoma, Quimioterapia más terapia biológica en el tratamiento de pacientes con melanoma) fue un ensayo fase III intergrupal en el que participaron pacientes de alto riesgo (estadio IIIA-N2a a IIIC-N3) que fueron aleatorizados a recibir IDA o bioquimioterapia consistente en dacarbazina, cisplatino, vinblastina, interleucina-2, IFN α-2b y factor estimulador de colonias de granulocitos administrados cada 21 días durante tres ciclos. Los objetivos principales eran supervivencia libre de recidiva (SLR) y supervivencia global (SG). Resultados En total, se incluyeron 432 pacientes. Se produjeron acontecimientos adversos grado 3 y 4 en el 57% y 7% de los pacientes tratados con IDA y en el 36% y 40% de los que recibieron bioquimioterapia, respectivamente. Después de una mediana de seguimiento de 7,2 años, la bioquimioterapia mejoró la SLR (hazard ratio [HR], 0,75; IC del 95%, 0,58 a 0,97; P = 0,015), con una mediana de SLR de 4,0 años (IC del 95%, 1,9 años a no alcanzada [NA]) frente a 1,9 años con IDA (IC del 95%, 1,2 a 2,8 años) y una SLR a los 5 años del 48% frente al 39%. La mediana de SG no fue significativamente diferente (HR, 0,98; IC del 95%, 0,74 a 1,31; P = 0,55), con una mediana de SG de 9,9 años (IC del 95%, 4,62 años a NA) con bioquimioterapia frente a 6,7 años (IC del 95%, 4,5 años a NA) con IDA y una SG a los 5 años del 56% en los dos brazos. Conclusiones La bioquimioterapia constituye un tratamiento adyuvante alternativo más breve para los pacientes con melanoma de alto riesgo que da lugar a una mejoría estadísticamente significativa en SLR, pero sin diferencias en SG y con más toxicidad con respecto a IDA.

0732-183X/14/3233w-3771w/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2013.53.1590

J Clin Oncol 32:3771-3778. © 2014 de la American Society of Clinical Oncology

Journal of Clinical Oncology, Vol 32, N.º 33 (Noviembre 20), 2014: 3771-3778

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Flaherty y cols.

INTRODUCCIÓN

El melanoma sigue siendo una neoplasia maligna con muchas posibilidades de curación cuando se identifica precozmente. Sin embargo, en el 20% a 30% de los pacientes con melanoma primario T2 o de mayor grosor se identifica afectación de los ganglios linfáticos regionales (estadio III del American Joint Committee on Cancer), lo que se asocia a un riesgo del 30%, como mínimo, de sufrir metástasis a distancia posteriores y muerte1. El uso adyuvante de interferón (IFN) se ha evaluado en varios ensayos fase III con el fin de retrasar o prevenir las metástasis posteriores y la muerte. En el brazo de tratamiento o control de tres ensayos fase III intergrupales estadounidenses (Eastern Cooperative Oncology Group; E-1684, E-1690 y E-1694) se utilizó IFN a dosis altas (IDA) durante un año en pacientes con melanomas primarios T4 de alto riesgo o con afectación ganglionar regional2-4. El tratamiento con IDA se asoció a un beneficio en supervivencia libre de recidiva (SLR) en todos los estudios. En los estudios E-1684 y E-1694, pero no en el E-1690, se observó un beneficio en supervivencia global (SG). Se han finalizado numerosos ensayos fase III adicionales en los que se compararon observación e IFN en pacientes con melanoma de alto riesgo, con uso de diferentes dosis, pautas y duraciones del tratamiento con IFN, en un intento de identificar un beneficio similar o superior al de la pauta estándar de IDA durante un año. Se han publicado varios metaanálisis de  estos ensayos, con demostración de un beneficio en SLR consistente y un beneficio en SG modesto con el uso de IFN comparado con observación5-7. Hasta ahora, no hay estudios en los se haya observado que ningún tratamiento produzca mayores beneficios en SLR o SG que IDA. Los intentos de añadir otros antineoplásicos a IFN para mejorar la eficacia del tratamiento se han visto dificultados por la toxicidad y duración del tratamiento con IFN. La interleucina-2 (IL-2) se ha identificado como un tratamiento eficaz para los pacientes con melanoma estadio IV y, cuando se administra a dosis altas, se asocia a una remisión completa duradera en aproximadamente el 6%-10% de los pacientes de los estudios fase II recopilados8. La pauta y dosis habituales de IL-2 aprobadas por la Food and Drug Administration de EE.UU. han sido difíciles de administrar fuera de centros de atención terciaria seleccionados con notable experiencia en su uso. En numerosos estudios fase II realizados a finales de los años ochenta y principios de los noventa quedó demostrada la viabilidad de combinar IL-2 con quimioterápicos disponibles en pautas hospitalarias y ambulatorias en lo que más adelante se denominó bioquimioterapia basada en IL-2. En la mayoría de las pautas de bioquimioterapia evaluadas también se incluía IFN a dosis bajas9-13. A finales de los años noventa, un metaanálisis de más de 7000 pacientes con melanoma estadio IV que participaron en estudios fase II puso de manifiesto las tasas de respuesta y duración de la respuesta más elevadas con pautas de bioquimioterapia en las que se combinaba quimioterapia (habitualmente con cisplatino y dacarbazina [DTIC]) con IL-2 e IFN14. 24

Legha y cols.15,16 evaluaron el uso de bioquimioterapia en la que se combinaba quimioterapia con cisplatino, vinblastina y dacarbazina con IL-2 e IFN, lo que pareció prometedor, con tasas de respuesta y duración de la respuesta elevadas. McDermott y cols.17 introdujeron modificaciones para reducir la toxicidad que se evaluaron en el contexto de un grupo de cooperación en pacientes con melanoma estadio III o IV irresecable, aunque no fueron superiores a la quimioterapia sola18. La bioquimioterapia se comparó con IDA en el contexto adyuvante utilizando una pauta que podía completarse en 9 semanas, en contraposición con un año de tratamiento con IDA o hasta 5 años de tratamiento adyuvante con IFN pegilado19. Se incluyeron pacientes con tumores estadio IIIAN2a o superior como grupo de riesgo adecuado para recibir una pauta terapéutica con potencialmente mayor toxicidad y mayores beneficios.

PACIENTES Y MÉTODOS

Elegibilidad de los pacientes

Pudieron participar pacientes con melanoma confirmado histológicamente de origen cutáneo u origen primario desconocido (quedaron excluidos los tumores primarios de mucosas y úvea) que se encontraban en estadio IIIA-N2a a IIIC-N3, lo que incluyó las situaciones siguientes: tumor primario cutáneo ulcerado con uno o más ganglios centinela positivos para tumor, tumor primario cutáneo no ulcerado con dos o más ganglios centinela positivos para tumor, cualquier tumor primario cutáneo (o de origen primario desconocido) con macrometástasis ganglionares regionales, cualquier tumor primario cutáneo (o de origen primario desconocido) con metástasis satélite o en tránsito, con o sin afectación de los ganglios linfáticos regionales,  o cualquier tumor primario cutáneo con recidiva ganglionar regional. Se permitió la extensión extracapsular macro o microscópica del tumor ganglionar. Se consideró elegibles a los pacientes en el momento del diagnóstico inicial de la enfermedad primaria o durante la posterior recidiva ganglionar regional o en tránsito. Se exigió confirmación tisular mediante cortes teñidos con hematoxilina y eosina. Pudieron participar pacientes con varias regiones ganglionares afectadas. Los pacientes tenían que haber sido inscritos en el estudio en los 56 días siguientes a la linfadenectomía o resección de metástasis satélite o en tránsito. También debían haberse sometido a una extirpación amplia del tumor primario cutáneo con bordes anatomopatológicamente negativos y a una linfadenectomía regional completa y no podían presentar evidencia clínica, radiológica ni anatomopatológica de melanoma residual o metastásico. Los pacientes no podían haber recibido radioterapia, quimioterapia ni inmunoterapia con IFN o IL-2 previas por ningún tipo de cáncer. No se permitió ningún tratamiento concomitante previsto, incluida radioterapia. Los pacientes debían tener 10 años o más de edad en el momento de inclusión, con un estado funcional de Zubrod de 0 o 1 y una función hepática, renal y hematológica adecuada según los parámetros de laboratorio. Se exigió una radiografía o tomografía computerizada de tórax negativa para metástasis en las 4 semanas siguientes a la cirugía definitiva. Los pacientes con antecedentes de cardiopatía o neumopatía y todos los mayores de 50 años tuvieron que someterse a una prueba de esfuerzo cardíaca y debían presentar una función respiratoria adecuada (volumen espiratorio forzado en el primer segundo > 2,0 l o 75% del volumen teórico). Los pacientes tenían que mostrarse dispuestos y ser capaces de dejar de tomar toda la medicación antihipertensiva en caso de ser aleatorizados a recibir bioquimioterapia. Journal of Clinical Oncology

Combinación de fármacos para el melanoma de alto riesgo en el estudio fase III S0008

Quedaron excluidas las mujeres embarazadas o lactantes y todos los varones y mujeres en edad fértil tuvieron que utilizar un método anticonceptivo eficaz. Se exigió una prueba de embarazo negativa en los 14 días anteriores al comienzo del tratamiento en todas las mujeres en edad fértil. No se permitió la existencia de neoplasias malignas previas, excepto carcinoma basocelular o espinocelular de piel correctamente tratado, cáncer de cuello uterino in situ, cánceres estadio I o II correctamente tratados de los que el paciente se encontrara en remisión completa o cualquier otro cáncer del que el paciente estuviera libre de enfermedad durante 5 años o más. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito. La estratificación de los pacientes se realizó en función del número de ganglios afectados (uno a tres frente a cuatro o más, incluidas adenopatías apelmazadas o metástasis satélite/en tránsito sin afectación ganglionar), el grado de afectación ganglionar (micro-

metástasis o ausente [solo metástasis satélite/en tránsito] frente a macrometástasis) y ulceración del tumor primario (sí frente a no frente a desconocida).

Diseño y tratamientos del estudio

Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1 a los dos grupos de tratamiento por el Centro estadístico del Southwest Oncology Group en función de los factores de estratificación (fig. 1). Los pacientes del brazo A recibieron IFN α-2b a dosis altas, 20 MU/m2 al día por vía intravenosa (IV) 5 días por semana durante 4 semanas, seguido de 10 MU/m2 por vía subcutánea tres veces por semana durante 48 semanas. No se permitió el uso de corticosteroides ni otros inmunodepresores durante el tratamiento. Los pacientes del brazo B recibieron bioquimioterapia consistente en cisplatino 20 mg/m2 administrado en una infusión de 30 minutos los

Evaluados en cuanto a elegibilidad (N = 432) Excluidos (n = 30)   No cumplían los criterios de inclusión (n = 29)   Rehusaron participar (n = 1) Aleatorizados (n = 402)

Interferón a dosis altas   Recibieron tratamiento   No recibieron tratamiento    Rehusaron    Elevación de la ALT

(n = 203) (n = 195) (n = 8) (n = 7) (n = 1)

Inducción   Discontinuación    Acontecimientos adversos    Recidiva de la enfermedad    Muerte   Finalización

(n = 195) (n = 9) (n = 5) (n = 3) (n = 1) (n = 186)

Bioquimioterapia   Recibieron tratamiento   Desconocido, perdidos para el   seguimiento   No recibieron tratamiento    Rehusaron    Decisión del médico    Crisis epiléptica    Recidiva de la enfermedad

(n = 199) (n = 192) (n = 1)

Fig. 1. Diagrama de distribución de los pacientes. (*) Estos pacientes permanecieron en seguimiento pero no se indicó su estado de tratamiento después de la inducción.

Desconocido (n = 2)*

Mantenimiento

(n = 6) (n = 2) (n = 1) (n = 1) (n = 2)

(n = 184) Discontinuación (n = 17)   Acontecimientos adversos (n = 5)   Recidiva de la enfermedad (n = 10)   Otros, sin especificar (n = 2)

Semana 5 de mantenimiento (9 semanas de tratamiento; n = 167)

Final del mantenimiento (un año de tratamiento)   Finalización (n = 88)   Discontinuación (n = 79)   Acontecimientos adversos (n = 29)   Recidiva de la enfermedad (n = 42)   Rechazo no relacionada con toxicidad (n = 1)   Otros, sin especificar (n = 7)

www.jco.org

Finalización (n = 159) Discontinuación (n = 33)   Acontecimientos adversos (n = 29)   Rechazo no relacionado con toxicidad (n = 2)   Recidiva de la enfermedad (n = 1)   Otros, sin especificar (n = 1)

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Flaherty y cols.

días 1 a 4, vinblastina 1,2 mg/m2 en bolo IV inmediatamente después de recibir cisplatino los días 1 a 4, dacarbacina 800 mg/m2 administrada por vía IV durante 1 hora el día 1, únicamente después de recibir vinblastina, IL-2 9 MU/m2 administrada en una infusión IV continua de 96 horas durante los días 1 a 4 e IFN-α-2b 5 MU/m2 administrado los días 1 a 5; esta pauta posológica se mantuvo en régimen ambulatorio los  días 8, 10 y 12. Los pacientes fueron ingresados en el hospital durante los 5 primeros días de cada ciclo de tratamiento. El tratamiento se repitió cada 21 días durante un total de tres ciclos. Los pacientes tratados con bioquimioterapia dejaron de tomar la medicación antihipertensiva 24 horas antes del inicio de cada ciclo de tratamiento. Se colocó un catéter de triple luz al comienzo de cada ciclo de tratamiento y se retiró en el momento del alta. Los pacientes recibieron cefalexina o ciprofloxacino, 250 mg por vía oral dos veces al día, los días 1 a 17 de cada ciclo de tratamiento. También recibieron prehidratación antes de cada dosis de cisplatino con 1000 ml de solución salina al 0,45%-solución glucosada al 5% (SG5) con 8 mEq/l de MgSO4 administrada durante 3 horas una vez al día y, posteriormente, se mantuvieron con solución salina al 0,45%-SG5 con 20 mEq/l de KCl a razón de 100 ml por hora. Se administró factor estimulador de colonias de granulocitos 5 µg/kg al día por vía subcutánea los días 7 a 16 (o hasta que el recuento absoluto de neutrófilos superara los 10.000/dl). Se administró tratamiento antiemético enérgico (ondansetrón 32 mg IV o equivalente) todos los días durante el tratamiento y se mantuvo durante varios días después del alta en los pacientes con náuseas o vómitos persistentes. No se permitió el uso de esteroides. Se administraron paracetamol, ranitidina y naproxeno de forma profiláctica, así como antipruriginosos, antidiarreicos y ansiolíticos según fuera necesario.

Modificaciones de las dosis

Las modificaciones de las dosis se definieron en función de los acontecimientos adversos, de acuerdo con los Criterios de toxicidad comunes del National Cancer Institute. Brazo de IFN. Se definieron esquemas de modificación de la dosis separados para las semanas 1 a 4 y 5 a 52. Un paciente que precisara modificaciones de la dosis durante las 4  primeras semanas comenzó el tratamiento de la semana 5 a dosis plenas. En caso de

anemia grado 2, arritmias, náuseas, vómitos o diarrea incontrolables, aumento de la creatinina, neutropenia grado 4 o cualquier toxicidad no hematológica grado 3 tuvo que posponerse la administración de IFN hasta que se regresara a los valores de referencia del centro. El tratamiento con IFN se reanudó con una reducción de la dosis del 33% y 66% ante la primera y segunda interrupción por toxicidad, respectivamente. No se permitió una nueva escalada de dosis. Una tercera interrupción por toxicidad motivó que se retirara el tratamiento del estudio al paciente. Brazo de bioquimioterapia. En los pacientes que presentaron toxicidad grado 3 durante el tratamiento en régimen hospitalario (días 1 a 5) se pospuso el tratamiento hasta que la toxicidad regresara a un grado 2 o inferior. Acto seguido, se reanudó el tratamiento a dosis plenas de quimioterapia y con una reducción de la dosis de IL-2 e IFN del 50%. En caso de que se pospusiera una parte de una infusión de IL-2 o una dosis de IFN, no se volvió a administrar. Todas las reducciones de la dosis fueron permanentes. Ante la aparición de toxicidad grado 3 o 4 a pesar de una reducción de la dosis de IL-2 e IFN del 50%, no se administró más IL-2 o IFN en ese ciclo de tratamiento ni en los posteriores. En caso de que se produjera toxicidad grado 3 durante la semana 2 de cualquier ciclo, se pospuso la administración de IFN durante el resto de ese ciclo. El IFN posterior se administró a dosis plenas. Fueron excepciones a esta estrategia las actuaciones en caso de hipotensión, nefrotoxicidad, toxicidad hematológica, náuseas y vómitos y neurotoxicidad (tablas A1 y A2 del apéndice, exclusivamente en Internet).

Métodos estadísticos

La SG se definió como el tiempo transcurrido entre inscripción del paciente en el estudio y muerte; los pacientes en que se supo por última vez que estaban vivos fueron objeto de censura estadística en la fecha del último contacto. La SLR se definió como el tiempo transcurrido entre inscripción del paciente en el estudio y primera observación de recidiva de la enfermedad o muerte por cualquier causa; los pacientes en que se supo por última vez que estaban vivos sin recidiva fueron objeto de censura estadística en la fecha del último contacto. La supervivencia después de la recidiva se midió entre la fecha de la primera reci-

Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los pacientes

IDA (n = 203) Característica

Número

Edad, años  Mediana  Rango

Bioquimioterapia (n = 199) %

Número

48 12-73

% 46 10-74

P 0,58

Sexo  Varones  Mujeres

141 62

69 31

141 58

71 29

0,83

Raza/etnia  Blanca  Otras

195 8

96 4

190 10

95 5

0,64

Número de ganglios   De uno a tres o S/ET solamente   Cuatro o más o uno o más con S/IT

154 49

76 24

151 48

76 24

1,00

Afectación ganglionar   Micro. solamente*   Macro. de cualquier tipo†

86 117

43 57

88 111

44 56

0,84

41 35 24

0,89

Ulceración  Sí  No  Desconocida

84 66 53

41 34 25

82 69 48

Abreviaturas: IDA, interferón a dosis altas; S/ET, metástasis satélite/en tránsito. *Micro., micrometástasis ganglionares. †Macro., macrometástasis ganglionares.

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Combinación de fármacos para el melanoma de alto riesgo en el estudio fase III S0008

Tabla 2. Resumen del tratamiento

IDA (n = 203) Variable

Número

Bioquimioterapia (n = 199) %

Número

%

P

Tratamiento finalizado

88

43

159

80