1

1

J. R. Suárez */A. Rubio /R.Cuena /J.R. Azanza */J. M. Honorato * Se ha aceptado tradicionalmente que no existe un tratamiento etiológico de las enfermedades virales, frente a las cuales sólo es posible el tratamiento sintomático. La alta incidencia y prevalencia de los procesos virales, con el consiguiente perjuicio a la salud y economía del individuo y de la comunidad, hacen que se destinen ingentes esfuerzos a combatir estas enfermedades. Los principales problemas que obstaculizan la aparición de fármacos antivirales efectivos son: - la toxicidad que ejercen sobre la célula húcspcd, que alberga al virus (parásito intracelular obligado) y el difícil equilibrio entre la efectividad terapéutica y estas reacciones adversas; el rápido ciclo multiplicador del virus, que dificulta la eficacia terapéutica; - la dificultad de demostrar la eficacia "in vivo" del fármaco, al ser muchos procesos virales de curso autolimitado; - la aparición de cepas resitentes, descritas reiteradamente. Por ello, el objetivo de la terapéutica antiviral es interferir procesos bioquímicos inexistentes o innecesarios para el huésped, que sean lo más específicos posible del virus y de los que éste dependa por completo, es decir, que sean esenciales para él.

Estructura química Químicamente el aciclovir es un producto de síntesis, análogo a los nucleósidos púricos, derivado de la guanina, con una cadena lateral acíclica (Fig. 1).

HN

Tabla I. INFECCIONES MAS FRECUENTES PRODUCIDAS POR LOS HERPES VIRUS SENSIBLES A ACICLOVIR Recidfra

l1(fecc. primaria

Herpes simplex Gingivoestomatitis tipo I Queratoconjuntivitis Meningoencefalitis Eczema hcrpetiforme Herpes traumático Herpes simplex Herpes genital Herpes neonatal tipo II . Varíe la Vancella-Zoster · e

Herpes labial Qucratoconjuntivitis

Herpes genital Zóster

Mononucleosis infecciosa Citomegalovirus Malformaciones congénitas Neumonía intersticial Hepatitis Mononucleosis (tras transfusión o trasplante)

N

/'\ ------N

Mecanismo de acción

"'

CHzOCHzCHzOHz Fig. 1.-Aciclovir = 9 (2 hidroxi-etoxi) metil guanina. .;. Servicio de Farmacoiogia Chnica. Cíinica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona. 57

Se reduce a algunos herpesvirus. Es activo "in vitro" e "in vivo", especialmente frente al virus herpes simplex (H.S.V.) tipos 1 y 2, y también, aunque algo menos, frente a virus varicella zoster. "In vitro" y a altas dosis muestra cierta actividad frente a virus de Epstein-Barr. La actividad frente a la mayor parte de cepas de citoniegalovirus y otros herpes virus puede considerarse escasa o nula. Independientemente de que cualquiera de los virus citados pueda dar lugar a procesos infe?ciosos de n:11:1Y diferentes características (neumonías, memngoencefahtis, etc), en la tabla I se indican aquellos que se presentan con mayor frecuencia en la práctica médica.

Virus de Epstein-Barr

o 11

Espectro

En virtud de un gradiente de concentración, aciclovir penetra en el citoplasma de la célula. Un enzima específico del herpes virus, la timidin quinas a, cataliza el paso de aciclovir a aciclovir monofosfato. Disminuye así la concentración citoplasmática de aciclovir libre, aumentando el gradiente de concentración transmembrana de este fármaco sólo en las células infectadas. F osforilasas celulares catalizan el paso de conversión de aciclovir monofosfato a aciclovir trifosfato activo. La

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cantidad de aciclovir trifosfato que puede formarse en una célula no infectada es escasa. El aciclovir trifosfato compite con la desoxiguanosina trifosfato para la ADN polimerasa viral, impidiendo su incorporación al ADN viral. La afinidad por este enzima se postula 30 veces mayor que por la ADN polimerasa de la célula huésped. El aciclovir trifosfato es incorporado al ADN viral impidiendo que se acoplen bases nitrogenadas y deteniendo la replicación viral. La posibilidad de que aciclovir actúe selectivamente sobre las células infectadas se atribuye, por tanto, a la existencia de un enzima específico viral, la timidin quinasa de escasa relevancia en la célula huésped, y de la mayor afinidad del aciclovir trifosfato por la ADN polimerasa viral.

Farmacocinética Cuando se administra por vía oral, aciclovir se absorbe de una forma lenta, incompleta y con grandes variaciones interindividuales. Su biodisponibilidad es baja ( 15-30 % ), pese a lo cual el tras la administración de dosis terapéuticas habituales, se alcanzan niveles plasmáticos que superan ampliamente el umbral terapéutico. Administrado por vía tópica alcanza niveles plasmáticos detectables, incluso en individuos con función renal normal. Circula en plasma unido a proteínas en una proporción escasa ( 15 % ), independientemente de su concentración plasmática, y se distribuye y difunde ampliamente por todos los territorios (Vd = 46,6 ± 12,4 1/1, 73 m 2), detectándose en líquido cefalorraquídeo, secreción vaginal, etc., a concentraciones superiores a las inhibitorias para los herpes virus sobre los que resulta activo. La vida media de eliminación es de 2,4 ± 0,6 horas, presentando a las 7 horas de la administración de una dosis terapéutica una concentración plasmática todavía muy superior a la dosis letal 50 viral. Su metabolismo es hepático ( 10 % ), siendo transformado en 9 carboxi-metoximetilguanina. Se elimina vía renal (90 % ) por filtración glomerular y secreción tubular activa que puede inhibirse por el probenecid. En situaciones especiales, como en insuficiencia renal, hay que tener presente que el aciclovir se elimina por hemodiálisis y que, en enfermos anúricos, la vida media de eliminación se prolonga hasta 20 horas. Por otra parte, en los recién nacidos, está disminuida la velocidad de eliminación.

Eficacia clínica Los ensayos clínicos efectuados Hl , 13 - 15 • demuestran que el aciclovir tiene actividad sobre infecciones producidas por virus herpes simplex y virus varicella zoster, provocando una rápida disminución y desaparición de síntomas generales, tanto en administración oral como especialmente intravenosa, así como de las lesiones cutáneas, reduciendo el período de aparición de nuevas vesículas, su extensión, y acelerando la formación de costras. Por otra parte reduce también el período de eliminación de virus o período de contagio. El aciclovir ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de episodios primarios de herpes genital producido por virus herpes simplex, tanto administrado por vía oral, intravenosa o tópica 9 • 11 . Igualmente se ha comprobado su eficacia en la profilaxis y tratamiento del herpes genital recurrente (más de un episodio por mes) por virus herpes simplex 3 • 4 • 8 • 14 . En estos casos, el aciclovir anula la presentación, o reduce la incidencia de las recurrencias, pero sólo mientras

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omprimidos · rema FICHA TECNICA: PROPIEDADES: El Aciclovir, principio activo del «MAYNAR", es un producto antivírico activo «in vitro" e ' in vivo" contra los tipos 1 y 11 de Herpes simplex y virus de Varicella Zóster, siendo baja su toxicidad para las células infectadas del hombre y los mamíferos. El Aciclovir cuando penetra en la célula infectada del herpes se fosforila, conviertiéndose en el compuesto activo Aciclovir-trifosfato; el primer paso de este proceso requiere la presencia de la timidina-quinasa específica del virus del herpes simplex. El Aciclovir-trifosfato actúa como inhibidor específico de la ADN polimerasa del herpes, evitando la posterior síntesis del ADN vírico sin afectar los procesos celulares normales. Fl:ir vía oral el Aciclovir se absorbe parcialmente, aproximadamente sólo un 20% de la dosis administrada. Su vida media plasmática en individuos con función renal normal es alrededor de unas 3 horas, y de 20 horas en pacientes anúricos. Se excreta por el riñón, por'filtración glomerular y secreción tubular, pasando a la orina por la que se elimina así mismo el único metabolito, la 9-Carboximetoximetilguanina. MAYNAR Comprimidos. COMPOSICION: Cada comprimido contiene: Aciclovir, 200 mgr. INDICACIONES: «MAYNAR" (Aciclovir) comprimidos está indicado en el tratamiento de infecciones víricas de la piel y membranas mucosas, producidas por el virus ·Herpes simplex", incluyendo el herpes genital inicial y recurrente. POSOLOGIA: En cada caso la situación clínica del paciente yla intensidoo de la infección, determinarán la oportunidoo de la terapéutica, yen aquellos cuadros extremadamente severos, se deberá comenzar con la vía intravenosa. Como norma general: A. ADULIDS: •Función renal normal: Para el tratamiento de infecciones agudas, 1comprimido 5 veces al día, a intervalos de aproximadamente 4 horas, omitiendo la dosis nocturna, durante 5 días. No obstante la duración del tratamiento dependerá de la gravedad de la infección , estado del enfermo y respuesta a la terapéutica. Como terapéutica profiláctica en infecciones recurrentes, 1comprimido 3-4 veces al día, durante un período no superior a seis meses. • Función renal alterada: En pacientes con un aclaramiento de creatinina igual o inferior a 10 mi/minuto, 1comprimido cada 12 horas. B. NIÑOS: De momento no se dispone de dosificaciones estudiadas. NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACION: La primera dosis debe ser administrada tan pronto como sea posible una vez desarrollada la infección. En el caso de infecciones recurrentes, será conveniente comenzar el tratamiento durante el periodo prodrómico, o cuando aparezcan las lesiones. La absorción del Aciclovir no resulta afectada por la toma de alimento. Antes de su administración disgregar el comprimido en una pequeña cantidad de agua, zumo, leche, etc. CONTRAINDICACIONES: 'MAYNAR" está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al Aciclovir. EMBARAZO: No se ha demostrado en la clínica su inocuidad durante el mismo, por lo que no se recomienda su uso. Sólo se utilizará en aque!los casos en los que previamente la valoración riesgo-beneficio de su aplicación aconseje su utilización. LACTANCIA: No existen datos de los niveles de Aciclovir en la leche materna después de su administración amujeres lactantes. PRECAUCIONES: En pacientes con alteración de la función renal (véase epígrafe 'Posología"), se reducirá la dosis diaria. INCOMPATIBILIDADES: La administración simultánea con Probenecid aumenta la vida media Aciclovir, y el área bajo la curva de sus concentraciones plasmáticas. No se.han descrito otras interacciones medicamentosas. EFECTOS SECUNDARIOS: En general los descritos en los ensayos clínicos realizados en tratamientos de corta duración son leves y muy escasos, siendo los más frecuentes las náuseas y vómitos (2,7%). En tratamientos más prolongados para prevención de recurrencias, se ha informado de algunos más, así mismo leves, como entre otros, cefaleas (13%), diarrea (8,8%), náuseas y vómitos. INTOXICACION Y SU TRATAMIENTO: La administración oral de 600 mg. de Aciclovir como dosis única diarias, y de 2.400 mg. como dosis diaria, no ha dado lugar a efectos adversos. Las dosis mayores se absorben proporcionalmente menos. Dado que su absorción por víadigestiva es solamente de un 20% de la dosis administrada, es poco probable que la ingestión accidental del total de los comprimidos del envase pueda producir efectos tóxicos graves. El Aciclovir es dializable. CONDICIONES DE CONSERVACION: Manténgase por debajo de 25º Cy en ambiente seco. PRESENTACION: Envase conteniendo 25 comprimidos. RV.P. 7.801 ,- Ptas. MAYNAR Crema. COMPOSICION: Cada gramo contiene: Aciclovir, 50 mg.; Excipiente: c.s. INDICACIONES: Tratamiento del herpes genital inicial y de infecciones mucocutáneas localizadas, producidas por virus de Herpes simplex, en pacientes inmunodeficientes. POSOLOGIA: Aplicar cada 3 horas la cantidad suficiente para cubrir la superticie afectada, 6 veces al día, durante 7 días. El tratamiento debe ser iniciado tan pronto como sea posible, una vez efectuado el diagnóstico, tras la aparición de signos osíntomas del proceso. NORMAS PARA LA CORRECTA APLICACION: Afin de evitar la diseminación de la lesión a otras zonas del cuerpo o la contaminación de otras personas, la crema no se aplicará directamente con la mano. CONTRAINDI· CACIONES: Hipersensibilidad o intolerancia química al AciclCNir. EMBARAZO: No se ha demostrado su inocuidad en el embarazo, por lo que no se recomienda su uso, sólo se utilizará en aquellos casos en los que previamente la valoración riesgo/beneficio de su aplicación aconseje su utilización. PRECAUCIONES: No debe sobrepasarse la frecuencia de aplicaciones ni la duración del tratamiento recomendado. Atención asu no aplicación en los ojos. No debe utilizarse para la prevención de infecciones recurrentes por virus herpes simplex. INTERACCIONES: No se han descrito: EFECTOS SECUNDARIOS: La aplicación de la crema puede dar lugar a ligeras y transitorias mc:1estias locales como: escozor, prurito yerupción. INTOXICACION YSU TRATAMIENTO: No se preve su posibilidad debido asu exclusiva aplicación tópica. PRE· SENTACION: MAYNAR Crema. envase 15 gramos. RV.P. 3.994,- Ptas.

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de la forma de administración son, elevación de transaminasas, disminución de los índices hematológicos o reacciones neurológicas reversibles tales como confusión, alucinaciones, temblor, contracturas, letargia, coma, etc. En la experimentación animal no se han observado efectos carcinógenos, teratogénicos, mutaciones, alteraciones de la fertilidad, ni alteraciones del desarrollo fetal, ni han sido descritos en pacientes tratados.

persista el tratamiento. Las escasas recurrencias objetivadas durante el tratamiento, se relacionaron con resistencia del virus y clínicamente se caracterizaron por su moderada intensidad, curso clínico breve y menor período liberador de virus. Si se prolonga el tratamiento, debe suprimirse periódicamente el mismo para comprobar la presencia de recurrencias. Una vez finalizado el tratamiento, puede ocurrir que aparezcan recurrencias con incidencia parecida a la esperada en un paciente no tratado. El aciclovir parece no influir sobre la reaparición del primer episodio tras el cese del tratamiento, ni en el intervalo entre recurrencias posteriores. El tratamiento, aun siendo prolongado (aproximadamente 4 meses), es breve, comparado con la historia natural del proceso. Todo ello plantea el problema de la rentabilidad y la utilidad a largo plazo del tratamiento con aciclovir de estos pacientes afectados con herpes genital recurrente, dado que se trata de un proceso de larga evolución. Otros ensayos clínicos demuestran la utilidad del aciclovir en la profilaxis y tratamiento de infecciones producidas por herpes virus en pacientes gravemente inmunodeprimidos 16 , así como en el tratamiento de procesos infecciosos tipo herpes zóster o varicela complicada 9- 11 , no estando indicado el tratamiento con aciclovir en los casos

Contraindicaciones Se considera contraindicación absoluta del tratamiento con aciclovir la hipersensibilidad a dicho fármaco o el encontrarse la paciente en el primer trimestre de gestación. Por otra parte se considera contraindicación relativa la insuficiencia renal, en la cual deberán ajustarse las dosis de aciclovir, o la gestación en un segundo o tercer trimestre de evolución, en la que deberá valorarse la relación beneficio/riesgo, previamente a la administración de aciclovir o ante la posibilidad de interrumpir un tratamiento en curso.

Posología

habituales de varicela, sino en sus formas graves tales como

en pacientes inmunodeprimidos o con afectación pulmonar, previniendo en estos casos la diseminación y mejorando el cuadro local. Otras infecciones mucocutáneas herpéticas, tales como · queratitis y úlceras corneales por virus herpes simplex, las encefalitis herpéticas, etc., pueden ser susceptibles de tratamiento con aciclovir.

Indicaciones De todo lo antedicho se deduce que el aciclovir puede ser utilizado con éxito en el tratamiento de herpes genital producido por virus herpes simplex especialmente en su forma recurrente, así como en otras situaciones clínicas tales como episodios iniciales de herpes genital producido por virus herpes simplex, primario o secundario, herpes zóster y varicela complicada, queratitis y úlceras corneales herpéticas y cualquier otra infección mucocutánea grave producida por herpes virus sensibles al aciclovir (Tabla I).

Tabla II.

Toxicidad La tolerancia en general es muy buena. La frecuencia e intensidad de los efectos adversos parece mucho menor que la de otros agentes antivirales. En· un 5-25 % de los casos, y tras la administración, se describen elevaciones ligeras y reversibles de la concentración plasmática de urea y creatinina. Conviene vigilar la función renal, la correcta hidratación del paciente, los niveles plasmáticos del fármaco, y la velocidad de administración del mismo, ya que esta disfunción renal se relaciona con picos en los niveles plasmáticos del fármaco, que al concentrarse en la orina precipita formando cristales en los túbulos colectores, dando lugar al consiguiente cuadro obstructivo. En un 2 % de los casos como máximo se han descrito, tras la administración oral, náuseas, cefaleas, amnesia, etc.; tras la administración tópica, irritación local; tras la administración intravenosa flebitis, irritación y necrosis local por extravasación de la solución de elevado pH, vasculitis necrotizante (amaurosis bilateral), diaforesis, náuseas, vómitos, hipotensión arterial, dolor abdominal, ansiedad, etc. Otras reacciones adversas descritas, independientemente

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La duración del tratamiento, independientemente de las orientaciones que se indican, dependerá del tipo de proceso, de la gravedad del cuadro, del estado del enfermo y de la respuesta al tratamiento. Se obtienen generalmente efectos terapéuticos tras cinco días de administración de aciclovir. Las vías intravenosa u oral son preferibles a la tópica, cuya indicación queda limitada prácticamente al tratamiento de la afección ocular y de la mucocutánea: unguento al 3 %, cinco veces al día durante cinco días. Las vías intravenosa y oral son igualmente efectivas. Con ambas se alcanzan niveles terapéuticos eficaces fácilmente, si bien en los casos graves se tiende a utilizar la primera. Por vía intravenosa, las dosis serán, para adultos con función renal normal, de 5 mg por kg cada ocho horas durante cinco días, mientras que en los casos de función renal alterada se ajustarán en función del aclaramiento de creatinina (Tabla II). En niños se ajustará la dosis en función del peso corporal. Por vía oral la dosificación será similar, 200 mg, tres a cinco veces al día durante diez días. DOSIFICACION EN PACIENTES CON FUNCION RENAL ALTERADA

Aclaramiento de creati11i11a

Dosis

25-50 ml/min 10-25 ml/min 0-10 ml/min

5 mg/kg cada 12 h 5 mg/kg cada 24 h 2-5 mg/kg cada 24-48 h o después de la diálisis

Presentación comercial El aciclovir se presenta de diversas formas: vial para administración intravenosa, en envase con 5 viales contenido 250 mg de aciclovir liofilizado, cada uno con un precio aproximado a las 9.500 pesetas; comprimidos, envase con 25 unidades de 200 mg, con un precio aproximado de 7 .800 pesetas; crema, en tubos de 15 y 2 g, con precio próximo a las 4.000 y 560 pesetas respectivamente; pomada oftálmica, en tubo de 4,5 g y precio próximo a las 1.500 pesetas. Ha sido comercializado en España por varios laboratorios farmacéuticos: Gayoso-Wellcome, con el nombre de Zovirax, Abelló, con la denominación de Viclovir, FrumtostZyma, con la de Milavir, Novag, con la de Maynar y PENSA, con el nombre de Virherpes. N.' 2 -

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Conclusiones

3.

La prescripción de éste fármaco debe realizarse en infecciones graves en las que exista un diagnóstico etiológico preciso y una detenida valoración de la indicación. De esta forma se evitará la proliferación de cepas resistentes, se evitará igualmente que su uso generalizado dificulte un estímulo antigénico necesario, dejando, por tanto, inerme al individuo frente a futuros contactos con el virus por falta de anticuerpos neutralizantes. Hay que tener en cuenta que aún son pocos los estudios realizados sobre su toxicidad a largo plazo. El aciclovir, especialmeqte en su administración intravenosa, debe reservarse para uso hospitalario, tras un estudio de la función renal previo al tratamiento, y teniendo presente que si se administra de forma. endovenosa debe hacerse siempre en infusión lenta (1 hora) vigilándose paralelamente la correcta hidratación del paciente. La administración rápida (bolus.) precipitá la insuficiencia renal. El aciclovir no parece tener efectos sobre el virus latente ya establecido, motivo por el que no influye sobre las recurrencias post-tratamiento. Es posible que el tratamiento con aciclovir de los procesos herpéticos tenga poca repercusión sobre la neuralgia postherpética, que podía presentarse independientemente de que la infección fuera tratada o no.

4.

5.

6. 7.

8. 9.

10. 11 . 12.

13 . 14.

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COLECCION CIENCIAS MEDICAS- LIBROS DE MEDICINA PROTOCOLOS TERAPEUTICOS DEL CANCER Departamento de Cirugía Ortopédica y Traumatología de la Clínica Universitaria de Navarra 1984. ISBN 84-313-0864-8 . 324 págs. 5.530 ptas.

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PROTOCOLOS TERAPEUTICOS DEL CANCER ·l. Diagnóstico y tratamiento (2 .ª edición) Comisión de Oncología de la Clínica Universitaria de Navarra 1983. ISBN 84-313-0724-2. 360 págs.

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UNIVERSIDAD DE NAVARRA ADMISION DE ALUMNOS PARA EL CURSO 1986·87 PAMPLONA

EL SERVICIO DE ADMISION

FACULTADES Y ESCUELAS TECNICAS SUPERIORES

- El Servicio de Admisión facilita la información y los impresos necesarios para formalizar la solicitud de admisión. - La admisión es requisito indispensab le para la incorporación de nuevos alumnos a cualquier Centro de la Universidad de Navarra .

DERECHO MEDICINA FILOSOFIA Y LETRAS

Divisiones -Filología -Geografía e Historia - Filosofía y Ciencias de la Educación FARMACIA CIENCIAS BIOLOGICAS CIENCIAS DE LA INFORMACION

Sección de Periodismo ARQUITECTURA DERECHO CANONICO TEOLOGIA

LAS DIRECCIONES DEL SERVICÍO DE ADMISION Para todos los Centros de Pamplona: Servicio de Admisión Edificio Central Universidad de Navarra Tel. (948) 25 27 00 31080 PAMPLONA E.T.S. de Ingenieros Industriales Urdaneta, 7 Tel. (943) 466411 - 466511 20006 SAN SEBASTIAN Instituto Superior de Secretariado y Administración: Cuesta Aldapeta, sin. Tel. (943) 467146 20080 SAN SEBASTIAN

ESCUELAS UNIVERSITARIAS ENFERMERIA INGENIERIA TECNICA INDUSTRIAL

Especialidades - Construcción de maquinaria - Máquinas eléctricas OTROS CENTROS ESCUELA DE AYUDANTES TECNICOS DE LABORATORIO, dependiente de la Facultad de Ciencias. INSTITUTO DE ARTES LIBERALES INSTITUTO DE LENGUA Y CULTURA ESPAÑOLAS (ILCE). INSTITUTO DE IDIOMAS SAN

SEBASTIAN

FECHAS MAS IMPORTANTES

ESCUELA TECNICA SUPERIOR DE INGENIEROS INDUSTRIALES

Matrícula

Especialidades - Mecánica - Electricidad -Organización Industrial INSTITUTO SUPERIOR DE SECRETARIADO Y ADMINISTRACION (ISSA) .

PLAZO PARA LA SOLICITUD DE ADMISION

Las solicitudes de admisión se presentarán antes del 20 de junio.

a 20 septiembre : alumnos que no concurran a la convocatoria de exámenes de septiembre. 21 septiembre a 10 octubre: alumnos que haya n concurrido a la convocatoria de exámenes de septiembre.