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Journal of the American Academy of

Child & Adolescent Psychiatry Edición

española

Volumen 6 | Número 1 | Abril 2012 | Páginas 1-48

comentario a la versión española 1 Seguridad y prevención, eternas controversias EDITORIAL

3 Tranquilidad con cautela: riesgo cardiovascular en el contexto del uso de estimulantes

nueva investigación 6 Evidencia de una asociación

causal del bajo peso al nacer con problemas de atención 15 Efecto de las intervenciones preventivas en los progenitores con enfermedad mental sobre la salud mental de los hijos: revisión sistemática y metanálisis

26 Efectos de la risperidona

y el entrenamiento de padres sobre la conducta de adaptación en niños con trastornos generalizados del desarrollo y problemas conductuales graves 38 Estimulantes y eventos cardiovasculares en jóvenes con trastorno por déficit de atención/hiperactividad

Esta publicación ha sido patrocinada por Janssen-Cilag, S.A.

Advancing the science of pediatric mental health and promoting the care of youth and their families

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Volumen 6, Número 1, Abril 2012, Páginas 1-48

Directores de la publicación Xavier Gastaminza Psiquiatra. Unidad de Paidopsiquiatría Psicosomática. Servicio de Psiquiatría. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona Óscar Herreros Psiquiatra. Unidad de Gestión Clínica de Salud Mental de Linares. Hospital San Agustín. Linares Corresponde a la selección de los números originales en inglés: Volumen 50, Número 12 (Diciembre 2011) Volumen 51, Número 1 (Enero 2012) Volumen 51, Número 2 (Febrero 2012)

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Volumen 6 | Número 1 | Abril 2012 | Páginas 1-48

comentario a la versión española 1 Seguridad y prevención, eternas controversias Xavier Gastaminza, Óscar Herreros

EDITORIAL 3 Tranquilidad con cautela: riesgo cardiovascular en el contexto del uso de estimulantes Laurence L. Greenhill

nueva investigación 6 Evidencia de una asociación causal del bajo peso al nacer con problemas de atención Maria M. Groen-Blokhuis, Christel M. Middeldorp, Catharina E.M. van Beijsterveldt, Dorret I. Boomsma

15 Efecto de las intervenciones preventivas en los progenitores con enfermedad mental sobre la salud mental de los hijos: revisión sistemática y metanálisis Eliane Siegenthaler, Thomas Munder, Matthias Egger

26 Efectos de la risperidona y el entrenamiento de padres sobre la conducta de adaptación en niños con trastornos generalizados del desarrollo y problemas conductuales graves

Lawrence Scahill, Christopher J. McDougle, Michael G. Aman, Cynthia Johnson, Benjamin Handen, Karen Bearss, James Dziura, Eric Butter, Naomi G. Swiezy, L. Eugene Arnold, Kimberly A. Stigler, Denis D. Sukhodolsky, Luc Lecavalier, Stacie L. Pozdol, Roumen Nikolov, Jill A. Hollway, Patricia Korzekwa, Allison Gavaletz, Arlene E. Kohn, Kathleen Koenig, Stacie Grinnon, James A. Mulick, Sunkyung Yu, Benedetto Vitiello, por la Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network

38 Estimulantes y eventos cardiovasculares en jóvenes con trastorno por déficit de atención/hiperactividad Mark Olfson, Cecilia Huang, Tobias Gerhard, Almut G. Winterstein, Stephen Crystal, Paul D. Allison, Steven C. Marcus

En la portada La primera portada de 2012 manda un mensaje de unidad. Llena de caras y colores vivos y brillantes, la imagen representa los puntos de vista diversos, con un compromiso común de mejorar la salud mental de los niños. El signo “&” del Journal y la Academy, inmerso en una mezcla de tonos de sus respectivos colores naranja y burdeos, representa no solo los valores compartidos del JAACAP y la AACAP, sino también el significado intrínseco del propio signo “&” (et): inclusión. Portada de Socorro Rivera Texto de Mary K. Billingsley

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Seguridad y prevención, eternas controversias Apreciado compañero,

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ste primer número del sexto año en español de la Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry contiene diferentes aspectos de la Psiquiatría Infanto-Juvenil: prevención, abordajes terapéuticos (desde muy distintos enfoques: eficacia y seguridad, farmacológicos y multimodales), y dos de los trastornos más señalados en su campo: autismo y TDAH. En el primer artículo, Groen-Bolkhuis y colaboradores parten de una potente base de datos nacional (holandesa) para estudiar, mediante un diseño de gemelos, la posible relación causal, ya sugerida en otros estudios, del bajo peso al nacer con el desarrollo en fases posteriores de la vida de problemas atencionales. En un análisis de los datos obtenidos de más de 14.000 parejas de gemelos, comparan el desarrollo de la atención (medida a los 3, 7, 10 y 12 años de vida) de aquellos gemelos, monocigotos y dicigotos, discordantes en cuanto a su peso al nacer, y nacidos con más de 32 semanas y más de 1.500 gramos (para controlar otros efectos de la prematuridad). Los resultados demuestran que los niños con menor peso al nacer presentan más adelante más dificultades atencionales, en una relación causal entre peso al nacer y problemas de atención que se mantiene tras controlar posibles efectos genéticos y de ambiente compartido. Esta relación nos lleva más allá de la evidente conexión entre la inmadurez propia del prematuro y el desarrollo de dificultades cognitivas a lo largo de su vida, sugiriendo una relación directa entre malnutrición intrauterina y problemas en el neurodesarrollo, quizás mediada por alteraciones en el desarrollo de ciertas estructuras cerebrales (núcleo caudado, núcleo estriado, corteza prefrontal). En el segundo artículo, Siegenthaler, Munder y Egger presentan la primera revisión sistemática publicada hasta la fecha de estudios de intervenciones destinadas a prevenir trastornos mentales en los hijos de padres afectos de alguna enfermedad mental. Realizan además un meta-análisis de aquellos estudios con suficiente calidad de diseño (controlados y aleatorizados) y de análisis de resultados: 13 ensayos que sumaron un total de 1.490 niños y que comprendían intervenciones cognitivas, conductuales o psicoeducativas. Se analizaron los trastornos mentales incidentes en los hijos y la presencia de síntomas internalizantes (emociones negativas, síntomas depresivos y de ansiedad) y externalizantes (hiperactividad, agresividad y problemas de conducta), encontrando una reducción del riesgo de aparición de nuevos trastornos mentales en los niños, e igual-

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mente una reducción de la presencia en ellos de síntomas psicopatológicos, tanto internalizantes como externalizantes. Así, parece que las intervenciones destinadas a prevenir trastornos mentales y síntomas psicopatológicos en los hijos de padres con trastornos mentales pueden resultar eficaces, aparentemente con indiferencia de la técnica implementada. Quizás esto pueda deberse a que la eficacia de las intervenciones resida más en sus componentes compartidos (empatía, atención dispensada…) que en los específicos de cada una de ellas. En cualquier caso, los resultados de este meta-análisis resaltan la importancia de explorar la presencia de enfermedades mentales en los padres de los niños atendidos, y apunta a la utilidad y conveniencia de desarrollar programas preventivos centrados en estas familias. Las conductas disruptivas frecuentemente presentes en los niños afectos de Trastornos Generalizados del Desarrollo (TGDs) son un motivo habitual de atención clínica en este grupo de pacientes. Ante ellas, tanto las aproximaciones terapéuticas conductuales como las farmacológicas han demostrado inicialmente su utilidad, por más que su empleo está demasiado habitualmente disociado, tanto en la clínica diaria como en los estudios de eficacia. Por otra parte, los tratamientos farmacológicos, basados en el empleo de antipsicóticos atípicos, aún despiertan recelo entre algunos padres y profesionales, y las intervenciones conductuales “de manual” implementadas en los ensayos suelen ser de muy difícil aplicación en la clínica real, tanto por tiempo como por coste económico. El Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network (RUPP) se creó, entre otros objetivos, con el de cubrir el vacío que había en las investigaciones sobre el tratamiento de los pacientes con TGDs respecto a estas (y otras) cuestiones. Este grupo ya ha demostrado en estudios previos la utilidad de la combinación de la risperidona y el entrenamiento de padres en intervenciones conductuales para disminuir la irritabilidad y mejorar las conductas comunicativas y de socialización en niños afectos de autismo. Dentro de esta línea de investigación, Scahill y colaboradores estudian la respuesta al tratamiento de 124 niños de entre 4 y 13 años con TGDs y problemas de conducta importantes. Se trata de un ensayo controlado y aleatorizado de 24 semanas de duración, en el que se valora la mejoría de estas conductas con el tratamiento bien de risperidona sola, bien en combinación con una intervención de entrenamiento de padres. Dichas conductas desadaptadas mejoran con el tratamiento con risperidona, y se produce una discreta mejoría adicional en el grupo que añade al tratamiento farmacológico el entrenawww.jaacap.org

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miento de padres, con una dosis media de risperidona menor que en el grupo de medicación sola. Por otra parte, la risperidona parece asociarse específicamente a una mejoría en las habilidades adaptativas, mientras que la desobediencia y el desafío mejoran adicionalmente con el entrenamiento de padres. Estas mejorías, además, fueron independientes del Cociente Intelectual de los pacientes (categorizado en el estudio en dos grupos: mayor y menor de 70). Es importante resaltar de este estudio el formato menos intensivo y más próximo a la aplicación clínica del entrenamiento de padres: 11 sesiones básicas de 75 a 90 minutos, una intervención en domicilio y otras tres sesiones opcionales en las 16 primeras semanas del tratamiento, más sesiones de refuerzo (dos de ellas por teléfono) para revisión y apoyo. A pesar de ello, se logra una mejoría adicional a la alcanzada con el tratamiento sólo farmacológico, y este además es menor en dosis en el grupo combinado. La posible relación entre el riesgo cardiovascular, y sobre todo la muerte súbita, y el uso de tratamientos farmacológicos en el TDAH, es una preocupación médica y social recurrente, a menudo utilizada como argumento central en el cúmulo de críticas existentes, muchas veces interesadas y parciales, en torno a esta enfermedad. La bajísima prevalencia de sucesos de este tipo en la población infanto-juvenil ha determinado que los resultados de los estudios dirigidos a esclarecer la existencia o no de esta relación hayan sido poco concluyentes. Debido a esta indefinición, en el año 2005, la detección en Canadá de 20 posibles casos de muertes súbitas no explicadas (14 niños y 6 adultos) llevó al gobierno canadiense a suspender la comercialización del Aderall XR®. De estos 20 pacientes, 5 tenían defectos cardiacos estructurales previos, y el resto presentaban una historia médica familiar de taquicardia ventricular, muertes por golpe de calor, hígado graso, infarto de miocardio y diabetes tipo I. En muy breve espacio de tiempo se levantó la suspensión del fármaco. Un año después, la Food and Drug Administration de los EE.UU. recomendó la inclusión de un black box warning en los psicoestimulantes avisando de su posible asociación con el riesgo de muerte súbita o eventos cardiovasculares graves, si bien reconocía no disponer de datos concluyentes en este sentido. De hecho, el grupo asesor (de quince miembros) tomó la decisión por un voto de diferencia, y un cardiólogo miembro de dicho grupo reconoció públicamente que su preocupación se basaba en su opinión de que había un exceso de diagnóstico y tratamiento farmacológico del TDAH, y que esperaba que la decisión hiciera “temblar un poco la mano de la gente antes de prescribir el medicamento”. Esto se convirtió en titulares de resonancia mundial con frases como “el aviso de la FDA confirma que los medicamentos para el TDAH causan muerte súbita, ataques al corazón e infartos”. En Noviembre del 2011, la FDA dio a conocer información actualizada acerca de un estudio a gran

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escala en niños y adultos jóvenes tratados con medicamentos para el TDAH. Según este, no se hallaba ninguna correlación entre el uso de psicoestimulantes y atomoxetina para el TDAH y la aparición de eventos cardiovasculares adversos. El impacto mediático de este anuncio fue nulo. El hecho es que la tasa de efectos adversos cardiacos presente en población tratada con psicoestimulantes es extremadamente pequeña, y este bajísimo número ha determinado las dificultades para establecer de forma definitiva su seguridad en este aspecto. En la actualidad, se considera que sólo la presencia de historia médica familiar de arritmias o de muerte temprana por causas cardiacas, o la historia personal de anomalías cardiacas estructurales, dolor de pecho, palpitaciones, disnea o episodios no explicados de debilidad y mareos, sobre todo durante la realización de ejercicio, justifican la recomendación de realizar un electrocardiograma y una consulta cardiológica previos al inicio del tratamiento psicoestimulante. En este contexto, el artículo de Olfson y colaboradores viene a llenar un vacío crítico, fuente de miedos para las familias y origen de mil manipulaciones de estas mismas. Los autores parten de una amplísima cohorte de pacientes, con un total de 171.126 sujetos de 6 a 21 años, en tratamiento farmacológico con psicoestimulantes para el TDAH, encontrando unas tasas de eventos cardiovasculares y de síntomas cardiovasculares muy bajas, sin asociación con el uso de los fármacos estudiados, e incluso con una tendencia, no significativa, a ser menores que en la población general. En cualquier caso, el gran tamaño de la cohorte estudiada permite afirmar que el riesgo absoluto de efectos cardiovasculares con riesgo de muerte en niños y adolescentes en tratamiento farmacológico para el TDAH es ínfimo, reafirmando las indicaciones ya expresadas para la valoración cardiológica previa de los pacientes susceptibles de iniciar tratamiento para el TDAH, y sin ninguna indicación que apunte a la necesidad de ampliarlas. Confiamos que esta selección sea de interés y utilidad al clínico que ahora la tiene en sus manos. Si así fuera, habremos cumplido con nuestro deseo y objetivo. Y agradecemos de nuevo el apoyo, la inestimable ayuda y el compromiso del Dr. Andrés Martín, Editor Jefe del JAACAP, en este proyecto. Pero antes que todo el tuyo, lector, que eres quien finalmente justifica nuestro trabajo. Atentamente, Xavier Gastaminza Psiquiatra. Unidad de Paidopsiquiatría Psicosomática. Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona Óscar Herreros Psiquiatra. Unidad de Gestión Clínica de Salud Mental de Linares. Hospital San Agustín. Linares Journal

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Tranquilidad con cautela: riesgo cardiovascular en el contexto del uso de estimulantes Laurence L. Greenhill,

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egún lo indicado por las solicitudes de reembolsos en EE.UU. de las compañías de se­ guros, en 2008 hubo 3,6 millones de niños tratados con medicaciones estimulantes por un trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH).1 Histó­ricamente, los estimulantes se han considerado seguros en el uso a largo plazo. Sin embargo, el Sistema de Notificación de Acontecimientos Adversos de la Food and Drug Administration de EEUU, que recoge las notificaciones de acontecimientos adversos postcomercialización, ha identificado casos de infarto agudo de miocardio, ictus y muerte súbita inexplicada en pacientes tratados con medicación estimulante.2 Aunque se basan en notificaciones espontáneas no controladas, los estudios de farmacovigilancia postcomercialización son sensibles para detectar a­ con­tecimientos adversos muy poco frecuentes o inhabituales. Aunque no permiten identificar realmente vínculos causales ni cuantificar el riesgo,3 pueden aportar una información concluyente. Por ejemplo, la farmacovigilancia postcomercialización identificó diversos casos de lesión hepática con pemolina,4 que llevaron a retirar este fármaco del mercado. En este número del Journal, Olfson y colaboradores5 evalúan la asociación de los eventos cardiovasculares con el tratamiento con estimulantes (es decir, metilfenidato y sales de anfetaminas) basándose en las solicitudes de reembolso de compañías de seguros privadas, en jóvenes de 6 a 21 años con TDAH (N = 171.126). Este estudio tiene unas características únicas por su gran tamaño, por estar centrado en individuos jóvenes y por introducir un control respecto a los factores de riesgo cardiovascular preexistentes, lo cual es importante. Las odds ratios ajustadas para el uso actual de estimulantes (0,69, intervalo de confianza del 95% 0,42–1,12) y para el empleo de estos fármacos en el pasado (1,18, intervalo de confianza Journal

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del 95% 0,83–1,66) no fueron significativas. Tampoco hubo diferencias significativas en el riesgo de eventos o síntomas vasculares, al comparar metilfenidado con el uso de anfetamina. Olfson y colaboradores5 observan que la incidencia de un solo acontecimiento adverso cardiovascular identificada en sus datos (0,3 por 100.000 años-persona de seguimiento) es comparable a la tasa de acontecimientos adversos cardiovasculares existente en los jóvenes que no toman estimulantes (0,5 por 100.000) obtenida en otro amplio estudio (N = 241.417) epidemiológico basado también en solicitudes de reembolso.6 Los investigadores señalan las limitaciones de los trabajos realizados con datos de solicitudes de reembolso, como el hecho de que no se contabilizaran los eventos vasculares para los que no se aplicó tratamiento médico, lo cual puede haber llevado a una infranotificación; algunos de los episodios registrados pueden no haber tenido un origen vascular, lo cual puede comportar una sobrenotificación; la imposibilidad de confirmar la adherencia a una prescripción de estimulantes, con las posibles asociaciones falsamente positivas; y el hecho de que sólo se incluyeran solicitudes de reembolso de compañías privadas, lo cual limita la información disponible respecto a los niños cuya asistencia ha sido financiada por el seguro médico público. A pesar de las limitaciones del estudio, no se detectó indicio alguno de acontecimientos adversos cardíacos asociados al uso de estimulantes en pacientes jóvenes con TDAH. Los resultados de Olfson y colaboradores concuerdan con los de un estudio epidemiológico más amplio3 en el que se utilizaron los registros informatizados de asistencia sanitaria de cuatro planes de salud y de un total de 1.200.438 niños y adultos (media de edad, 11,1 años) que fueron seguidos durante 2,1 años, lo cual correspondía a 2.579.104 años-persona, y que registró www.jaacap.org

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Editorial

una incidencia de 3,1 por 100.000 eventos cardiovasculares graves en los niños y adultos jóvenes. Las conclusiones extraídas por Olfson y colaboradores y las de otros estudios epidemiológicos concuerdan con las de algunos otros estudios, pero no todos. Vitiello y colaboradores7 realizaron un seguimiento prospectivo, con evaluaciones periódicas durante 12 años, en 579 niños con TDAH de tipo combinado, tras haberles asignado aleatoriamente a un tratamiento de 14 meses en la práctica clínica habitual (National Institute of Mental Health’s Multimodal Treatment Study of ADHD). Estos autores describieron un aumento del pulso tan solo en los niños asignados aleatoriamente a la medicación estimulante, en comparación con los asignados al tratamiento conductual, pero no hubo aumentos consistentes de la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica o los acontecimientos adversos cardiovasculares como la taquicardia. Tras los estudios epidemiológicos preliminares que sugirieron un “indicio” de que podrían estar produciéndose acontecimientos adversos cardiovasculares en niños tratados con estimulantes, el Comité Asesor Pediátrico de la Food and Drug Administration revisó, en 2006, los datos y llegó a la conclusión de que la tasa de muerte súbita cardíaca con la medicación estimulante era inferior a las tasas de ámbito nacional en los jóvenes no medicados.2 Winterstein y colaboradores8 estudiaron 10 años de solicitudes de reembolso de Medicaid Florida, que mostraron un aumento de las visitas en servicios de urgencias de los individuos jóvenes tratados con estimulantes, pero no un aumento de las muertes. Sin embargo, Gould y colaboradores observaron un aumento de las tasas de mortalidad asociadas al uso de estimulantes;9 estos autores llevaron a cabo un estudio de casos y controles con el empleo de las notificaciones de muertes súbitas inexplicadas en individuos jóvenes realizadas por 50 forenses estatales y las compararon con un grupo de controles de la misma edad que fallecieron en accidentes de tráfico. Diez de los niños del grupo de muerte inexplicada formado por 564 casos habían sido tratados con estimulantes frente a tan solo dos casos no medicados en el grupo control, lo cual llevó a la conclusión de que existía una asociación entre el uso de estimulantes y la muerte súbita inexplica-



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da. A pesar del fantasma del riesgo identificado por Gould y colaboradores, la Food and Drug Administration no modificó su estimación del riesgo global: el perfil de beneficio aportado por los estimulantes basado en las limitaciones del estudio, incluido el prolongado periodo de tiempo entre las muertes y la obtención de los datos, el bajo uso global de medicación estimulante y las diferentes circunstancias de la muerte. ¿En dónde nos deja esto? Tranquilidad con cautela. El trabajo de Olfson y colaboradores y el de otros dos grandes estudios epidemiológicos han establecido un riesgo de 0,3 a 3,1 eventos cardiovasculares graves por 100.000 años-persona, que no difiere del riesgo observado en los jóvenes no medicados. Aunque los datos respaldan la conclusión de que los estimulantes son seguros en un uso a largo plazo, ante cualquier niño concreto, el clínico debe mantenerse vigilante, evaluar el riesgo cardiaco y efectuar un seguimiento estricto durante el tratamiento. La American Heart Association, la American Academy of Pediatrics y la American Academy of Child and Adolescent Psychiatry han llegado al consenso de que es preciso realizar una buena evaluación de los antecedentes cardiacos personales y familiares y de que deben usarse electrocardiogramas y otras pruebas de detección cardiacas tan solo en el caso de que antes de iniciar el tratamiento con estimulantes, a la vista de la historia clínica y la exploración física haya una sospecha de trastornos de alto riesgo, como el síndrome de Wolf-Parkinson-White, la miocardiopatía hipertrófica o el síndrome de QT largo. Estas recomendaciones se describen detalladamente en la Guía para el tratamiento del TDAH de 2011 de las American Pediatric Associations.10  & Aceptado el 23 de noviembre de 2011. El Dr. Greenhill está en el New York State Psychiatric Institute y la Columbia University. Declaración de intereses. El Dr. Greenhill recibe financiación para investigación de los National Institute of Mental Health, Rhodes Pharmaceuticals y Shire. Remitir la correspondencia a Laurence L. Greenhill, M.D., NYSPI/ Columbia University, 1051 Riverside Drive, New York, NY 10032; correo electrónico: [email protected] 0890-8567/©2012 American Academy of Child and Adolescent Psychiatry DOI: 10.1016/j.jaac.2011.11.013

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Volumen 6 Número 1 ABRIL 2012 Edición en español

Editorial

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nueva investigación

Evidencia de una asociación causal del bajo peso al nacer con problemas de atención Maria M. Groen-Blokhuis, M.D., Christel M. Middeldorp, M.D., Ph.D., Catharina E.M. van Beijsterveldt, Ph.D., Dorret I. Boomsma, Ph.D.

Objetivo. El bajo peso al nacer (BPN) se asocia a problemas de atención (PA) y al trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). La etiología de esta asociación no está clara. Hemos investigado si hay alguna influencia causal del peso al nacer (PN) sobre los PA y si el efecto del PN se produce a través de una recuperación del crecimiento (RC) en los niños de bajo PN.   Método. Se analizaron los datos longitudinales de >29.000 gemelos registrados en el Netherlands Twin Register con un PN ≥1.500 g y una edad de gestación (EG) ≥ 32 semanas, utilizando el método de control de co-gemelos. Se evaluaron la hiperactividad y la presencia de PA a las edades de 3, 7, 10 y 12 años; se determinó el peso al nacer y a la edad de 2 años.  Resultados. Los niños de la categoría de PN más baja, de 1.500 a 2.000 g, obtuvieron puntuaciones de 0,18 a 0,37 desviaciones estándar (DE) más altas para los PA que los niños de la categoría de referencia correspondiente a 3.000 a 3.500 g. Este efecto se dio en los niños nacidos a término y pretérmino. Es importante señalar que, en las parejas de niños monocigotos (MC), dicigotos (DC) y no relacionados (NR) con discordancia de PN, el niño con PN inferior presentó una puntuación de hiperactividad y de PA superior a la del niño con el PN superior, y que las diferencias en las parejas fueron similares para las de MC, DC y NR. Este patrón concuerda con un efecto causal del PN respecto a los PA. Las parejas de gemelos MC y DC concordantes respecto al BPN pero discordantes respecto a la RC mostraron unas puntuaciones de PA similares, lo cual descarta todo efecto de la RC sobre los PA.  Conclusiones. Estos resultados indican claramente que la asociación del peso al nacer con los PA corresponde a una relación causal. Los efectos del PN no se explican por la RC en los niños con BPN.  Palabras clave: problemas de atención, peso al nacer, recuperación del crecimiento, gemelos, causalidad Citar como: Groen-Blokhuis, M.M., Middeldorp, C.M., van Beijsterveldt, C.E.M., et al. Evidence for a Causal Association of Low Birth Weight and Attention Problems. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011;50(12): 1247-1254.

C

on una prevalencia del 3% al 10%, el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) constituye una importante carga para la sociedad y causa un considerable deterioro de la vida de los niños y los adultos.1,2 Los estudios de gemelos han estimado que la heredabilidad del TDAH en los niños es de al menos un 60%.1,3 Esto implica que hasta un 40% de la varianza del TDAH puede explicarse por otros factores. Los factores de riesgo específicos que se han asociado de manera uniforme a los problemas de atención (PA) y al TDAH son el sexo masculino, los traumatismos perinatales, el tabaquismo materno durante el embarazo y el bajo peso al nacer (BPN) (< 2.500 g).4

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Este artículo se centra en la relación entre el peso al nacer (PN) y los PA. En un reciente metanálisis se ha descrito que los niños nacidos muy pretérmino (edad de gestación [EG] < 32 semanas) y/o con un muy bajo peso al nacer (MBPN; < 1.500 g) presentan, respectivamente, unas puntuaciones de 0,43 y 0,59 DE superiores a las de los controles en cuanto a los PA según la evaluación de los padres y los maestros.5 Se ha prestado menos atención a la influencia de las formas menos extremas de prematuridad y de BPN en los síntomas de PA. Sin embargo, los estudios que han incluido en su análisis la distribución completa del PN han observado que el efecto se extiende a todas las categorías de PN situadas por debajo de la media.6,7 Journal

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peso al nacer y problemas de atención

La cuestión que se plantea es la de cómo se origina la asociación entre el PN y los PA. ¿Causa el BPN un aumento del riesgo de PA? ¿O hay otros factores, como la EG, la posición socioeconómica, el estrés materno, el estilo de vida desfavorable durante el embarazo o los factores genéticos, que aumenten el riesgo tanto de BPN como de PA? Los estudios de gemelos brindan una oportunidad única de investigar qué mecanismos subyacen en una asociación observada. Los gemelos monocigotos (MC) tienen en común la totalidad de sus genes, mientras que los gemelos dicigotos (DC) comparten en promedio un 50% de sus genes con segregación. Ambos tipos de gemelos comparten también muchos factores ambientales, como la PSE, la EG y la exposición al tabaquismo durante el embarazo. El diseño de control de cogemelos brinda la posibilidad de evaluar una asociación, al tiempo que se introduce un control respecto a factores genéticos y ambientales.8,9 Anteriormente, se ha investigado en dos estudios de gemelos la asociación entre PN y PA. Un estudio realizado en 1.480 parejas de gemelos del Swedish Twin Registry y un estudio de 2.007 parejas de gemelos MC del Twin Early Development Study mostraron que la asociación entre PN y PA no se debía a factores genéticos o ambientales comunes sino más bien a un efecto causal del PN sobre los PA.10,11 Para el presente estudio, se dispuso de una base de datos mucho más amplia, con un total de 14.789 parejas de gemelos que han sido objeto de un seguimiento longitudinal desde el nacimiento. Esta muestra tiene como característica peculiar que permitió abordar la cuestión de si el efecto del BPN sobre los PA se produce a través de los efectos de una posterior recuperación del crecimiento (RC). Se entiende por RC el aumento de la puntuación DE del peso a lo largo del tiempo en los primeros años después del nacimiento. Los niños con BPN reciben con frecuencia asistencia dentro de programas especiales de nutrición para conseguir que alcancen una RC. Aunque la RC tiene muchos efectos positivos, estudios recientes han descrito efectos negativos de la RC rápida en cuanto a la diabetes, la hipertensión y, más recientemente, el CI.12-14 Nuestra hipótesis es que el efecto del PN sobre los PA podría explicarse por la RC. Que nosotros sepamos, este es el primer estudio en el que se evalúa el efecto de la RC sobre la PA. El objetivo del presente estudio fue investigar la asociación del PN y los PA en toda la distribución del PN, aplicar el método de control de cogemelos para examinar el mecanismo que subyaJournal

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ce en la asociación de PN–PA y abordar la cuestión de si el RC en los 2 primeros años de vida tiene una relación causal con los posteriores PA y puede explicar la asociación de PN–PA.

Método Sujetos

Los niños incluidos en este estudio están registrados en el Netherlands Twin Register (NTR), que fue creado en la VU University Amsterdam en 1987. En el momento del nacimiento, se invita a los padres de niños nacidos en partos múltiples a participar en estudios de seguimiento longitudinal con encuestas. Se les envía una primera encuesta tras el registro, y las posteriores se realizan cuando los gemelos tienen 2, 3, 5, 7, 10 y 12 años de edad. Bartels y cols. han publicado una descripción más detallada de la cohorte y de la forma de obtención de datos.15 Los gemelos incluidos en este estudio nacieron entre 1986 y 2003. Se dispuso de datos sobre PN y PA de 16.398 parejas de gemelos. Se excluyó a las parejas de gemelos en las que uno de los niños tenía una discapacidad grave que dificultaba la función cotidiana (n = 415 parejas) y a las parejas en las que faltaban datos sobre la EG (n = 74 parejas). Dado que el estudio se centró en los valores menos extremos del PN y en la EG, se excluyó del análisis principal a 1.120 parejas de gemelos con una EG < 32 semanas o un PN < 1.500 g.16 Así pues, la muestra final la formaron 14.789 parejas de gemelos, que incluían 13.371 parejas para las que se disponía de datos a la edad de 3 años, 8.084 a la edad de 7 años, 5.367 a la edad de 10 años, y 4.578 a la edad de 12 años. El número de parejas de gemelos para los que se dispone de datos se reduce a medida que avanza la edad, debido a la falta de respuesta y al hecho de que no todos los niños han alcanzado las edades específicas de estudio. Los porcentajes de respuesta de los cuestionarios fueron del 84% a la edad de 1 año, 70% a la edad de 3 años, 58% a la edad de 7 años, 56% a la edad de 10 años, y 50% a la edad de 12 años.

Cigosidad

En el 14% de gemelos del mismo sexo, la determinación de la cigosidad se basó en los resultados de análisis de ADN o determinación del grupo sanguíneo.17,18 En las demás parejas de gemelos, la cigosidad se determinó con un conjunto de preguntas sobre la semejanza de los gemelos, que se incluyeron en los cuestionarios longitudinales. De las 14.789 parejas de gemelos incluidas, 2.269 eran parejas de varones monocigotos (MMC) , 2.600 eran parejas de varones dicigotos (MDC) , 2.562 eran parejas de niñas monocigotas (FMC), 2.363 eran parejas de niñas dicigotas (FDC), y 4.995 eran parejas de gemelos de distinto sexo dicigotos (SDDC). Basándonos en la cigosidad “verdadera” asignada mediante el ADN, examinamos el porcentaje de gemelos clasificados de forma correcta con las preguntas del cuestionario en

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Groen-blokhuis et al.

función de la cigosidad verdadera y su carácter concordante/discordante. En los diversos cuestionarios, el porcentaje de parejas de gemelos clasificadas de forma correcta fue del 97,3% para los gemelos MC concordantes y del 93,7% para los gemelos DC concordantes. Por lo que respecta a las parejas de MC discordantes, el 96,2% fueron clasificadas de forma correcta, mientras que también lo fueron el 94,5% de las parejas de DC discordantes. Estas diferencias no fueron significativas y parece claro que la presencia de discordancia no se asoció a la clasificación incorrecta.

tividad y falta de atención. Dado que el número de ítems difiere en las escalas CBCL, se calcularon puntuaciones T para facilitar la interpretación. Una puntuación T de 50 corresponde a la media y una desviación de 10 puntos respecto a la media corresponde a una desviación de 1 DE. Una puntuación T > 65 indica una conducta problemática clínicamente significativa. Las puntuaciones T se calcularon por separado para niños y niñas. Presentamos las valoraciones maternas de los PA; los resultados fueron similares al analizar las evaluaciones paternas (véase TABLA S1 disponible al final del artículo).

Peso al nacer y edad de gestación

PN y PA

Recuperación del crecimiento

Métodos de control de co-gemelos

En la primera encuesta enviada después del registro, se pidió a las madres que indicaran el PN de los gemelos determinado en el hospital, así como la duración del embarazo gemelar. La edad de gestación se redondeó a medias semanas. Las parejas de gemelos se clasificaron como discordantes respecto al PN si el PN del gemelo de menor peso era al menos un 15% inferior al PN del gemelo mayor, o si había una diferencia de PN de al menos 400 g.11,19 Con objeto de descartar los casos más extremos que podían presentar un síndrome de transfusión, se excluyó del análisis de las parejas con PN discordante a 300 parejas de gemelos con una diferencia de PN > 40% o > 1.000 g.

En las encuestas, cuando los participantes tenían 2 y 3 años de edad, se pidió a las madres que indicaran el peso de los gemelos evaluado en el Servicio Nacional de Salud de Holanda a intervalos regulares. Por lo que respecta al peso a la edad de 2 años, seleccionamos el valor obtenido entre los 18 y los 30 meses que estuviera más próximo a los 24 meses. Se clasificó a las parejas de gemelos como concordantes en cuanto al BPN si ambos gemelos tenían un PN < 2.500 g y si el PN del gemelo de menor peso era < 10% inferior al PN del gemelo de más peso. La discordancia respecto a la RC se definió como un aumento de la puntuación de peso en DE a lo largo de los 2 primeros años > 0,67 DE en un gemelo y ≤ 0,50 DE en el otro.20 Los datos de peso a la edad de 2 años se estandarizaron con los gráficos de crecimiento de Holanda específicos para sexo y edad correspondientes a la población general de 1997, utilizando el programa informático Growth Analyser 3.21,22 El peso al nacer se estandarizó con el empleo de los datos de referencia de Niklasson y cols., con una corrección para la edad de gestación.23

Problemas de atención

En las encuestas de NTR realizadas a las edades de 3, 7, 10 y 12 años se incluye una versión en holandés, apropiada para la edad, del Achenbach System of Empirically Based Assessment (ASEBA).24,25 La escala de sobreactividad a la edad de 3 años incluye cinco ítems, y la escala de problemas de atención a las edades de 7, 10 y 12 años incluye 11 ítems que describen las conductas de hiperac

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Se obtuvieron las puntuaciones T medias para la escala de PA a las edades de 3, 7, 10 y 12 años para cada categoría de PN. Los datos de dos individuos de una pareja de gemelos no son independientes. En consecuencia, se indica la media de puntuaciones de PA para todas las categorías de PN para los siguientes grupos: niños varones nacidos en primer lugar, niños varones nacidos en segundo lugar, niñas nacidas en primer lugar, niñas nacidas en segundo lugar. Se realizó una regresión lineal para evaluar si el PN predecía significativamente las puntuaciones de PA. La magnitud del efecto se calcu­ló mediante la d de Cohen: la diferencia entre dos medias dividida por la DE conjunta para esas medias.26

El método de control de co-gemelos aborda las cuestiones de causalidad.8,9 En este diseño, la asociación entre PN y PA se evalúa en tres grupos: parejas de gemelos MC, parejas de gemelos DC y una muestra de parejas NR discordantes respecto al PN. Los gemelos monocigotos (MC) tienen en común casi todo su ADN, mientras que los gemelos dicigotos (DC) comparten en promedio el 50% de los genes en los que hay segregación. Ambos tipos de gemelos comparten muchos factores ambientales, como la PSE, la EG y la exposición al tabaquismo durante el embarazo, mientras que las parejas NR comparten factores genéticos y ambientales a nivel aleatorio. En la parte superior de la Figura 1 se presenta un ejemplo de las puntuaciones de PA medias esperadas en parejas discordantes en cuanto al PN de los grupos de MC, DC y NR, con tres modelos que posiblemente explican la asociación entre PN y PA. En el caso de un modelo causal, todas las diferencias de PN entre los componentes de la pareja conducirán a diferencias de PA entre los componentes de la pareja. Así pues, los individuos con el PN más alto de la pareja presentarán unas puntuaciones de PA igual de inferiores en las parejas de MC, DC y NR. Si la asociación entre PN y PA se debe a un factor ambiental compartido por los gemelos, solamente las parejas NR diferirán en sus puntuaciones de PA, de tal manera que los individuos con un PN superior mostrarán puntuaciones de PA inferiores a las de los individuos con el PN más bajo. Dado que los ge­ melos tienen una exposición igual al factor ambiental que causa tanto el BPN como los PA, los gemelos con el Journal

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peso al nacer y problemas de atención

FIGURA 1. Patrones esperados y observados de las puntuaciones de problemas de atención (PA) en parejas de gemelos monocigotos (MC) y dicigotos (DC) y parejas no relacionadas (NR), con discordancia respecto al peso al nacer (PN). Nota. (A) Patrones esperados según tres modelos teóricos: asociación entre PN y PA debida a efecto causal del PN respecto a los PA; asociación entre PN y PA debida a un factor ambiental que influye tanto en el PN como en los PA y que es compartido en las parejas de gemelos; y asociación entre PN y PA debida a factores genéticos que influyen tanto en el PN como en los PA. (B) Puntuaciones T medias observadas en la escala de PA en parejas de gemelos MC y DC y parejas NR discordantes respecto al PN a las edades de 3, 7, 10 y 12 años.

NR

DC

NR

54 52 50 48 46 44

54 52 50 48 46 44

MC

Puntuación media de PA

DC

Puntuación media de PA

54 52 50 48 46

MC

Efectos genéticos compartidos

Causa ambiental compartida

Efecto causal

44

Puntuación media de PA

A

MC

DC

NR

NR

NR

DC

NR

52 54 48 50 46

52 54 48 50 46

MC

Edad 12

44

DC

44

52 54 48 50 46 44

MC

Edad 10

Puntuación media de PA

DC

Edad 7

Puntuación media de PA

MC

Puntuación media de PA

46

48 50

52 54

Edad 3

44

Puntuación media de PA

B

MC

DC

NR

Menor peso al nacer en parejas discordantes Mayor peso al nacer en parejas discordantes

PN superior de la pareja mostrarán las mismas puntuaciones medias de PA que sus co-gemelos con el PN inferior. Por último, si la asociación se debe a factores genéticos compartidos, la diferencia del PN estará presente de nuevo en las parejas NR. Sin embargo, los gemelos MC discordantes respecto al PN compartirán los factores genéticos causales para los PA y, por tanto, cabe prever que los gemelos MC con el PN mayor de la pareja muestren la misma puntuación media de PA que los co-gemelos de menor peso al nacer, mientras que en el grupo de DC el patrón será intermedio. Dado que el sexo del paciente es un factor determinante importante tanto del PN como de los PA, solamente se incluyó en el grupo de DC con PN discordante a parejas de gemelos del mismo sexo. Se estableció un grupo de parejas NR discordantes respecto al PN de la siguiente forma: se tomaron parejas de individuos no relacionados del grupo de gemelos que no eran discordantes respecto al PN y se igualaron con las parejas de MC y DC con PN discordante, en lo relativo a sexo, EG (redondeada a la semana) y categoría de PN (utilizando categorías de 100 g). Así pues, el grupo de parejas NR tiene las mismas características por lo que respecta a la discordancia de PN y a la EG que las de los grupos de MC y DC con discordancia respecto al PN. Journal

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Para evaluar las diferencias medias dentro de las parejas de gemelos discordantes en cuanto al PN, se utilizó una prueba de t para datos emparejados en las parejas de gemelos MC y DC, una prueba de t para datos no emparejados en las parejas NR. Para evaluar los diferentes modelos explicativos, se realizó una regresión lineal en la que se valoró si la pertenencia a los grupos de MC, DC y NR (codificada como 0, −1, y −2) predecía de forma significativa las puntuaciones de PA en el grupo de individuos con un peso al nacer más alto dentro de la pareja y en el grupo de individuos con el peso al nacer inferior dentro de la pareja. Como prueba adicional, se evaluó si la pertenencia a estos grupos (MC, DC o NR) modificaba el efecto de las diferencias de PN dentro de la pareja sobre los PA, mediante la inclusión del término de interacción en la regresión lineal.

Recuperación del crecimiento

El BPN y la RC muestran una alta correlación. Con objeto de aclarar los efectos del BPN y la RC sobre los PA, se seleccionó a 190 parejas de gemelos del mismo sexo con concordancia respecto a la BPN pero discordantes respecto a la RC. Para evaluar el efecto de la RC sobre los PA, se evaluaron las diferencias medias de las puntuaciones de PA a las edades de 3, 7, 10 y 12 años en el gewww.jaacap.org

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Groen-blokhuis et al.

TABLA 1. Media y desviación estándar (DE) de las puntuaciones T de las evaluaciones maternas en la escala de problemas de atención (PA) y porcentaje de niños con una puntuación T > 65 a la edad de 3, 7, 10 y 12 años, para cada categoría de peso al nacer (PN) en niños varones (M) o niñas (F) nacidos en primer lugar, con una edad de gestación ≥ 32 semanas Sexo M

F

PN

N

1.500–1.999

598

2.000–2.499

1.817

2.500–2.999

2.627

3.000–3.499

1.384

≥3.500

235

1.500–1.999

740

2.000–2.499

2.131

2.500–2.999

2.637

3.000–3.499

990

≥3.500

133

PA 3 51,3 (10,2) 8,7% 50,6 (9,9) 7,4% 50,0 (9,8) 6,6% 49,4 (9,7) 6,4% 48,4 (9,7) 5,1% 51,5 (9,9) 11,4% 50,7 (10,1) 11,4% 49,6 (9,9) 9,0% 48,9 (9,7) 8,6% 48,6 (9,0) 6,0%

n 348 1.126 1.540 870 131 457 1.271 1.646 605 78

melo con una mayor RC y el co-gemelo con la RC menor, utilizando una prueba de t para datos emparejados.

Resultados

PN y PA La media de puntuaciones de PA a la edad de 3, 7, 10 y 12 años para cada categoría de PN se muestra en la Tabla 1. Dado que los resultados fueron aproximadamente los mismos para los gemelos nacidos en primer lugar y en segundo lugar, solamente se presentan los resultados para los niños y las niñas nacidos en primer lugar. Parece claro que las puntuaciones de PA disminuyen a medida que aumenta el PN, hasta valores de PN de 3.500 g en todos los grupos de edad. La asociación entre PN y PA se evaluó con una regresión lineal; el PN predecía significativamente las puntuaciones de PA a todas las edades (p < 0,05). Tomando la categoría de PN de 3.000 a 3.500 g como categoría de referencia, los niños con un PN de 1.500 a 2.000 g obtuvieron puntuaciones de 0,18 a 0,37 DE superiores en la escala de PA. Esto concordaba con la observación de que el porcentaje de niños con puntuaciones situadas por encima del valor de corte clínico disminuye a medida que aumenta el PN (Tabla 1). En una submuestra de niños nacidos a término (EG ≥ 37 semanas) se observó el mismo patrón con diferen

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PA 7

n

51,8 (10,9) 14,7% 50,6 (10,1) 9,1% 49,8 (9,7) 9,0% 49,0 (9,5) 8,3% 49,1 (9,7) 6,9% 51,9 (10,5) 9,6% 51,2 (10,8) 9,9% 49,6 (9,8) 7,7% 49,3 (9,8) 7,8% 49,6 (11,3) 12,8%

209 723 1.029 562 87 308 885 1.099 398 56

PA 10

n

50,6 (10,3) 9,6% 50,6 (10,3) 7,9% 50,1 (9,9) 6,5% 48,4 (9,5) 5,9% 50,2 (9,6) 4,1% 51,7 (10,9) 9,4% 50,8 (10,7) 9,0% 49,7 (9,6) 6,4% 49,0 (9,3) 6,0% 47,5 (9,0) 3,6%

173 629 876 497 74 265 731 939 347 44

PA 12 51,4 (10,0) 9,8% 51,0 (11,0) 11,4% 49,8 (9,7) 8,1% 49,0 (10,0) 7,6% 49,4 (8,2) 4,0% 51,5 (9,6) 12,1% 51,0 (10,7) 12,9% 49,4 (9,7) 8,4% 49,1 (9,5) 7,8% 46,1 (8,3) 6,8%

cias algo superiores, de 0,27 a 0,70 DE (véase Tabla S2 disponible al final del artículo). Problemas de atención en parejas discordantes respecto al peso al nacer Un total de 1.258 parejas de gemelos MC mostraron una discordancia respecto al PN. Se dispuso de datos de PA de 1.133 de estas parejas de gemelos a la edad de 3 años, 723 a la edad de 7 años, 500 a la edad de 10 años y 441 a la edad de 12 años. Hubo 1.587 parejas de gemelos DC del mismo sexo con discordancia respecto al PN. Se dispuso de datos de PA de 1.425 de estas parejas de gemelos a la edad de 3 años, 846 a la edad de 7 años, 528 a la edad de 10 años y 444 a la edad de 12 años. Las diferencias medias de PN fueron similares en las parejas de MC, DC y NR, con una media de diferencia de PN, respectivamente, del 21%, 20% y 20%; y una media de diferencias absolutas de 562, 581 y 560 g. La media de puntuaciones de PA en las parejas de MC, DC y NR con discordancia en cuanto al PN se muestra en la parte inferior de la Figura 1. A todas las edades, la media de puntuación de PA de los individuos con el PN menor de la pareja fue superior a la media de puntuación de los individuos con el PN mayor de la pareja, con diferencias de entre 0,10 y 0,24 DE. Estas diferencias fueron significativas en todas las Journal

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peso al nacer y problemas de atención

52 50 48 46 44

Puntuación media de PA

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FIGURA 2. Puntuaciones T medias en la escala de problemas de atención (PA) a la edad de 3, 7, 10 y 12 años en parejas de gemelos concordantes respecto al bajo peso al nacer pero discordantes respecto a la recuperación del crecimiento.

Edad 3

Edad 7

Edad 10

Edad 12

Menor recuperación del crecimiento en parejas discordantes Mayor recuperación del crecimiento en parejas discordantes

parejas a todas las edades de valoración (p < 0,01). Se realizó una regresión lineal para evaluar los diferentes modelos explicativos. A todas las edades de valoración, la pertenencia a uno de los grupos (MC, DC o NR) no predecía las puntuaciones de PA en los individuos de peso al nacer superior en la pareja ni tampoco en los de peso inferior en la pareja. En consonancia con ello, la pertenencia a los grupos (MC, DC o NR) no mostraba una interacción significativa con el efecto de las diferencias de PN dentro de la pareja respecto a las puntuaciones de PA a todas las edades (p > 0,05). Recuperación del crecimiento y problemas de atención Un total de 52 parejas de MC y 138 parejas de DC del mismo sexo mostraron una concordancia respecto al BPN y una discordancia respecto a la RC. Las puntuaciones de PA de los gemelos con una RC mayor dentro de la pareja no presentaron diferencias respecto a las puntuaciones de PA de los gemelos con una RC inferior dentro de la pareja, a todas las edades de valoración (p > 0,05) (Figura 2).

Discusión

En este amplio estudio de gemelos (n = 14.789 parejas de gemelos), se observó una relación negatiJournal

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va clara entre el PN y los PA. Los niños con un PN de 1.500 a 2.000 g obtuvieron puntuaciones de 0,18 a 0,37 DE superiores en la escala de PA, en comparación con los niños de la categoría de referencia de 3.000 a 3.500 g. Este efecto estaba presente en los niños nacidos a término (EG ≥ 37 semanas) y en los nacidos pretérmino (EG 32–37 semanas). Dentro de las parejas de MC, DC y NR con discordancia para el PN, los individuos con un PN inferior dentro de la pareja obtuvieron unas puntuaciones de 0,10 a 0,24 DE superiores en la escala de PA, en comparación con los individuos con un PN superior dentro de la pareja. El efecto del PN sobre los PA fue similar en los grupos de MC, DC y NR, lo cual concuerda con un efecto causal del PN sobre los PA. Pudimos identificar un grupo de parejas de gemelos concor­ dantes respecto al BPN pero con discordancia respecto a la RC. En este grupo, no se observaron diferencias en las puntuaciones de PA evaluadas longitudinalmente. El punto fuerte del presente estudio está en la obtención de datos prospectivos, el gran tamaño muestral y la posibilidad de introducir un control respecto a la prematuridad, los factores genéticos, los factores maternos y la RC, dentro de un diseño de control de co-gemelos. Muchos estudios se han centrado en los efectos del MBPN y de la prematuridad extrema sobre los PA. En consonancia con lo indicado por estudios previos, la influencia del PN sobre los PA se dio en toda la gama de categorías de PN en nuestra cohorte.6,7 La importancia clínica de esta observación es considerable, puesto que el número de niños con un peso al nacer moderadamente bajo (1.500–2.500 g) es muy superior al de niños con MBPN. La magnitud del efecto observado en nuestro estudio es ligeramente inferior a la magnitud del efecto que se ha descrito anteriormente.5 Estas diferencias pueden explicarse por el hecho de que los niños con un PN < 1.500 g fueron excluidos. Al incluir a todos los niños para los que se disponía de una valoración del PN y de los PA, se observaron diferencias de puntuación de PA de 0,21 a 0,53 DE entre los niños con un PN < 1.500 g y los niños de la categoría de referencia de 3.000 a 3.500 g. En revisiones anteriores se han criticado los estudios existentes sobre la influencia del BPN en los PA, por cuanto muchos de estos estudios no introdujeron un control respecto al efecto de la prematuridad, la posición socioeconómica, el consumo materno de tabaco y alcohol y los factores genétiwww.jaacap.org

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cos.4 El hecho de que observáramos el efecto del PN sobre los PA en niños nacidos pretérmino y a término, y lo que es más importante, el que el efecto fuera el mismo en las parejas de MC, DC y NR con discordancia en cuanto al PN, pone claramente de manifiesto que el PN es un factor de riesgo para los PA que es independiente de los factores antes mencionados. Esto plantea la cuestión del modo en el que el BPN podría causar los PA; es decir, ¿se trata de un efecto directo, o es el BPN un indicador indirecto de otro factor de riesgo causante de los PA? Los estudios postmortem humanos y en animales sugieren que la restricción del crecimiento intrauterino, que se refleja en el BPN, contribuye a causar PA posteriores. Estos estudios han mostrado de manera uniforme una influencia de la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) sobre el volumen y el desarrollo encefálicos (revisado por de Bie y cols. y por Schlotz y cols.27,28). Algunos de los estudios realizados en animales son de especial importancia para los PA, puesto que han observado un efecto del RCIU sobre el núcleo estriado, una estructura cerebral que se cree que desempeña un papel clave en la patogenia del TDAH.29,30 Tiene interés señalar que un estudio de RM realizado en gemelos MC con discordancia respecto al TDAH observó unos volúmenes del caudado inferiores en los gemelos afectados, lo cual apuntaba a un déficit en el procesamiento frontoestriado.31 En otro estudio de RM en gemelos MC con discordancia respecto a los PA, los gemelos con una puntuación alta mostraron una reducción del volumen de la corteza prefrontal dorsolateral inferior y una disminución de la activación en las áreas temporales izquierda y derecha durante una tarea de Stroop de colores-palabras, en comparación con los gemelos con una puntuación baja.32,33 En los gemelos con una puntuación alta se observó anteriormente un media de PN inferior a la de los gemelos de puntuación de PA baja.34 Considerados conjuntamente, estos resultados respaldan la idea de que las diferencias de PN en los gemelos MC reflejan diferencias de nutrición intrauterinas que conducen a un deterioro del neurodesarrollo. Esto concuerda con el modelo de Orígenes de la Salud y la Enfermedad en el Desarrollo (hipótesis de Barker), una hipótesis que ha tenido gran influencia y que afirma que un entorno adverso durante periodos cruciales de la vida fetal aumenta el riesgo de una amplia gama de enfermedades en una fase posterior de la vida, entre ellas la diabetes, la enfermedad cardiovascular, el

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cáncer y los trastornos neuropsiquiátricos.28,35 En un reciente estudio 36 realizado en gemelos MC recién nacidos se obtuvo una evidencia a favor de la hipótesis de que factores epigenéticos acumulados intrauterinamente pueden contribuir a producir el bajo peso al nacer y la predisposición a enfermedades complejas en una fase posterior de la vida. El número de gemelos de dicho estudio fue bajo, y serán necesarias nuevas investigaciones para confirmar que los gemelos MC pueden ser discordantes al nacer en cuanto a la epigenética y la expresión génica.37 Se ha sugerido que el número de niños diagnosticados de TDAH ha aumentado a lo largo del tiempo, como pone de manifiesto el notable incremento en el uso de medicación.38 Tiene interés señalar que un reciente estudio en más de 36 millones de niños nacidos a término en los Estados Unidos mostró una reducción del PN a lo largo del periodo comprendido entre 1990 y 2005.39 A la vista de nuestros resultados, el aumento del TDAH podría explicarse en parte por la disminución del PN. La generalización de los resultados de nuestro estudio se basa en la presunción de que la tendencia a desarrollar PA se ve influida por factores similares en los gemelos y los no gemelos. La prematuridad, el BPN y la RCIU se producen con mayor frecuencia en los gemelos, y lo que es más importante, las causas y efectos de la RCIU en los gemelos podrían diferir de las existentes en los niños nacidos en parto único. Sin embargo, una de las razones para presumir que no ocurre esto último es el hecho de que los estudios que relacionan el BPN con diversas variables de valoración en los gemelos no han podido identificar a veces una asociación que estuviera presente a nivel poblacional. Dado que sí observamos una asociación clara entre PN y PA en nuestra cohorte amplia y en las parejas de gemelos MC y DC discordantes respecto al PN, este argumento no es válido para la relación entre PN y PA. A este respecto, es importante señalar que los gemelos no diferían de los no gemelos en cuanto a los problemas conductuales, y específicamente en cuanto a los PA.40,41 Esto sugiere que un entorno uterino desfavorable que conduzca a un BPN es un factor de riesgo para los PA mucho más importante en la población de gemelos de los que lo es en los no gemelos. Otra limitación de nuestro estudio es que la falta de atención y la conducta hiperactiva se evaluaron mediante un cuestionario estructurado en vez de con un diagnóstico clínico de TDAH. Aunque Journal

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peso al nacer y problemas de atención

esto último está directamente relacionado con la práctica clínica, se ha demostrado que un enfoque de propensión, en el que los PA se consideran un rasgo continuo, en vez de una dicotomía, representa adecuadamente los PA a nivel poblacional y proporciona una mejor potencia estadística. Más importante aún es el hecho de que la escala CBCL– AP converja con los resultados de las entrevistas clínicas que cubren los criterios del DSM-IV.42 Dado que todos los datos se obtuvieron mediante encuestas con cuestionario, en una cohorte de base poblacional, la participación no aleatoria y los abandonos a lo largo del tiempo son cuestiones que es preciso abordar. En un estudio de Gielen y cols. se compararon las edades de gestación y los pesos al nacer del NTR con un conjunto de datos de referencia de todos los gemelos nacidos vivos de Holanda (NPR) y se observó que la edad de gestación y el peso al nacer del NTR eran mayores que los del NPR, aunque las diferencias eran pequeñas: NPR: 35,9 (3,0) semanas y 2459 (615) g; NTR: 36,5 (2,4) semanas y 2498 (550) g.16 De igual modo, en otro estudio del NTR se observaron puntuaciones de conducta hiperactiva ligeramente superiores a la edad de 3 años en los niños que no participaron en las encuestas a la edad de 7, 10 o 12 años .43 Estas formas de sesgo de selección podrían haber llevado a una infravaloración de la magnitud real del efecto en el presente estudio. Una última limitación es que el número de parejas de gemelos concordantes respecto al BPN pero discordantes para la RC fue limitado, a pesar del gran tamaño de la muestra total. Como conclusión, este estudio aporta una evidencia que respalda la influencia del BPN sobre los PA en todo el rango de valores del PN. El aná-

lisis en gemelos discordantes respecto al PN muestra que este efecto no se explica por la prematuridad, la PSE, ni el consumo de tabaco o alcohol durante el embarazo. Nuestra hipótesis es que el déficit de nutrición intrauterina conduce a un deterioro del neurodesarrollo y a la aparición de PA. Aunque estudios recientes han descrito consecuencias negativas de una RC rápida, nuestro análisis de los efectos de la RC sobre los PA indica que la RC no es beneficiosa ni nociva en cuanto a los PA. La decisión de tratar a los niños con BPN utilizando dietas enriquecidas nutricionalmente debe basarse en una consideración cuidadosa de los efectos positivos y negativos de la RC. La investigación futura deberá orientarse a esclarecer las características que tiene una RC saludable.  &

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Aceptado el 14 de setiembre de 2011. Los Drs. Groen-Blokhuis, Middeldorp, van Beijsterveldt, y Boomsma están en la VU University Amsterdam, Holanda. El Dr. Middeldorp está también en el Academic Medical Center, y el GGZ inGeest/VU Medical Center, Amsterdam, Holanda. Este estudio fue financiado por el Consejo de Investigación Europeo (ERC- 230374); Neuroscience Campus Amsterdam; el EMGO+ Institute for Health and Care Research; la Netherlands Organization for Scientific Research (NWO; 480-04-004); Spinozapremie (NWO/ SPI 56-464-14192); y ZonMW (912-10-020). Declaración de intereses. El Dr. Middeldorp ha recibido financiación mediante la subvención Netherlands Organization for Scientific Research—Veni. Los Drs. Groen-Blokhuis, van Beijsterveldt y Boomsma declaran no tener intereses económicos ni posibles conflictos de intereses. Remitir la correspondencia a Maria M. Groen-Blokhuis, M.D., VU University, Department of Biological Psychology, Van der Boechorststraat 1, 1081 BT Amsterdam, Holanda; correo electrónico: m.m.groen-blokhuis@ vu.nl 0890-8567/©2011 American Academy of Child and Adolescent Psychiatry DOI: 10.1016/j.jaac.2011.09.007

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peso al nacer y problemas de atención

TABLA S1. Media y DE de las puntuaciones T de las evaluaciones paternas en la escala de problemas de atención (PA) y porcentaje de niños con una puntuación T > 65 a la edad de 3, 7, 10 y 12 años, para cada categoría de peso al nacer (PN) en niños varones (M) o niñas (F) nacidos en primer lugar, con una edad de gestación ≥ 32 semanas Sexo M

F

PN

n

1.500–1.999

406

2.000–2.499

1.179

2.500–2.999

1.754

3.000–3.499

923

≥3.500

151

1.500–1.999

474

2.000–2.499

1.395

2.500–2.999

1.763

3.000–3.499

652 86

≥3.500

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of

PA 3 51,3 (10,2) 7,9% 50,4 (10,2) 7,8% 49,7 (9,8) 6,0% 49,8 (10,0) 6,2% 48,9 (9,1) 4,0% 51,0 (10,0) 9,5% 50,6 (10,1) 9,8% 49,9 (9,9) 7,9% 49,0 (10,0) 7,7% 47,8 (8,6) 5,8%

n 260 825 1.155 664 96 327 925 1.196 464 58

PA 7 51,7 (10,7) 9,2% 51,0 (10,3) 8,8% 49,7 (10,0) 6,8% 49,4 (9,5) 6,0% 47,9 (8,7) 0,2% 51,0 (10,2) 9,5% 51,2 (10,9) 11,1% 49,5 (9,6) 7,6% 49,1 (9,8) 5,6% 50,7 (14,5) 13,8%

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n 148 513 747 425 68 219 628 804 286 38

PA 10

n

52,4 (12,0) 12,2% 50,1 (10,3) 9,6% 49,8 (9,9) 8,2% 49,3 (9,5) 5,2% 49,6 (8,1) 4,4% 52,1 (12,8) 14,6% 50,8 (10,1) 10,5% 49,1 (9,4) 7,8% 49,3 (9,1) 7,0% 48,0 (8,8) 7,9%

135 454 641 362 60 188 515 702 257 35

PA 12 51,3 (10,0) 8,9% 50,9 (10,8) 9,0% 49,6 (9,7) 7,6% 49,5 (9,6) 8,3% 48,8 (8,2) 10,0% 51,3 (10,4) 10,1% 50,6 (10,2) 8,9% 49,7 (10,0) 8,4% 49,3 (9,4) 6,6% 46,8 (8,9) 8,6%

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TABLA S2. Media y desviación estándar (DE) de las puntuaciones T de las evaluaciones maternas en la escala de problemas de atención (PA) y porcentaje de niños con una puntuación T > 65 a la edad de 3, 7, 10 y 12 años, para cada categoría de peso al nacer (PN) en niños varones (M) o niñas (F) nacidos en primer lugar, con una edad de gestación ≥ 37 semanas Sexo M

PN 1.500–1.999

72

2.000–2.499

715

2.500–2.999

2.040

3.000–3.499

1.278

≥3.500 F

226

1.500–1.999

98

2.000–2.499

1.001

2.500–2.999

2.188

3.000–3.499

945

≥3.500

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n

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PA 3 52,3 (10,7) 12,5% 50,8 (9,8) 7,6% 49,9 (9,7) 6,4% 49,5 (9,7) 6,5% 48,6 (9,9) 5,3% 52,4 (9,0) 12,2% 50,6 (10,1) 11,1% 49,7 (10,0) 9,2% 48,8 (9,7) 8,6% 48,6 (9,4) 6,1%

n 41 458 1.188 809 128 63 597 1.382 584 76

PA 7

n

53,5 (10,6) 17,1% 50,8 (10,0) 9,2% 49,9 (9,8) 9,4% 49,0 (9,3) 7,9% 49,2 (9,8) 7,0% 52,9 (12,0) 12,7% 51,1 (10,5) 8,9% 49,6 (9,8) 8,0% 49,0 (9,6) 7,2% 49,4 (11,0) 11,8%

Journal

28 284 799 525 85 39 446 913 382 54

of the

PA 10

n

53,1 (8,7) 14,3% 51,4 (10,2) 8,1% 50,1 (9,9) 6,3% 48,4 (9,3) 5,5% 50,4 (9,7) 5,9% 52,6 (9,1) 7,7% 51,1 (10,8) 9,9% 49,7 (9,7) 6,4% 48,9 (9,2) 5,5% 47,4 (9,0) 3,7%

American Academy

of

27 242 678 466 72 30 351 786 335 35

PA 12 51,5 (7,6) 3,7% 52,6 (12,0) 14,5% 50,0 (9,7) 8,0% 48,9 (9,6) 7,3% 49,4 (8,2) 4,2% 52,7 (10,5) 20,0% 51,5 (11,0) 12,8% 49,8 (9,9) 8,9% 49,0 (9,4) 7,5% 46,1 (8,3) 6,8%

Child & Adolescent Psychiatry

Volumen 6 Número 1 ABRIL 2012 Edición en español

nueva investigación

Efecto de las intervenciones preventivas en los progenitores con enfermedad mental sobre la salud mental de los hijos: revisión sistemática y metanálisis Eliane Siegenthaler,

, Thomas Munder,

M.D.

., Matthias Egger,

M.Sc

M.D.

Objetivo. La enfermedad mental de los progenitores afecta a la salud mental de sus hijos. Se llevó a cabo una revisión sistemática y metanálisis de la efectividad de las intervenciones para prevenir los trastornos mentales o los síntomas psicológicos en los hijos.  Método. Se realizó una búsqueda en las bases de datos de Cochrane, MEDLINE, EMBASE y PsycINFO para identificar ensayos controlados y aleatorizados de intervenciones en progenitores con trastornos mentales. Las variables de valoración evaluadas en los niños fueron los trastornos mentales incidentes de la misma naturaleza y los síntomas de internalización (emociones negativas, síntomas depresivos, ansiedad) o externalización (hiperactividad, agresividad, problemas de conducta). Se combinaron los riesgos relativos y las diferencias medias estandarizadas de las puntuaciones de síntomas en un metanálisis de efectos aleatorios.  Resultados. Se analizaron un total de 13 ensayos con la inclusión de 1.490 niños. Las intervenciones incluyeron componentes cognitivos, conductuales o psicoeducativos. En siete ensayos se evaluó la incidencia de trastornos mentales y en siete ensayos se evaluaron síntomas. En total, se registraron 161 nuevos diagnósticos de enfermedad mental, y las intervenciones redujeron el riesgo en un 40% (riesgo relativo combinado 0,60, IC del 95% 0,45–0,79). Las puntuaciones de síntomas fueron inferiores en los grupos de intervención: las diferencias medias estandarizadas fueron de −0,22 (IC del 95% −0,37 a −0,08) para los síntomas de internalización (p = 0,003) y −0,16 (IC del 95% −0,36 a 0,04) para los síntomas de externalización (p = 0,12).  Conclusiones. Las intervenciones destinadas a prevenir los trastornos mentales y los síntomas psicológicos en los hijos de progenitores con trastornos mentales parecen resultar eficaces.  Palabras clave: intervención preventiva, progenitores con enfermedad mental, síntomas de internalización y externalización, ensayos controlados y aleatorizados, metanálisis Citar como: Siegenthaler E., Munder T., Egger M. Effect of Preventive Interventions in Mentally Ill Parents on the Mental Health of the Offspring: Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012;51(1): 8-17.

L

a enfermedad mental de los progenitores constituye un factor de riesgo claramente establecido para los problemas psicológicos y los trastornos mentales en los hijos: más de la mitad de los hijos presentarán algún tipo de trastorno psicológico en la infancia o la adolescencia.1 Por ejemplo, el riesgo de sufrir trastornos del estado de ánimo o trastornos de ansiedad se multiplica por tres en los hijos de personas con depresión.2-4 De igual modo, los hijos de padres con dependencia alcohólica presentan un aumento sustancial del riesgo de desarrollar abuso o dependencia de Journal

of the

American Academy

of

Child & Adolescent Psychiatry

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alcohol o drogas.5 Cuando los progenitores de niños a los que se realizó una evaluación psiquiátrica fueron examinados con el empleo de un instrumento psiquiátrico breve, la prevalencia de posibles trastornos en las madres y padres fue alta, incluidas las de depresión, ansiedad y somatización.6 Hay diferentes mecanismos que pueden explicar la relación entre la psicopatología de los progenitores y de los hijos, como los factores genéticos, los efectos ambientales directos asociados a los síntomas de los padres, y la exposición común www.jaacap.org

15

Siegenthaler et al.

a entornos adversos como el divorcio o la pobreza, que pueden elevar el riesgo de psicopatología en los padres y en los hijos.7,8 Se ha demostrado que la depresión materna se asocia a la psicopatología del niño en madres adoptivas y biológicas9 y en niños nacidos tras una concepción asistida con progenitores genéticamente relacionados o no,8 lo cual sugiere que las vías ambientales explican parte de la asociación. Un reciente estudio longitudinal ha puesto de manifiesto un aumento sustancial del riesgo de depresión clínica en los adolescentes cuyas madres han sufrido una depresión puerperal, y ello se produce en parte a través de un apego inseguro en el niño pequeño, una menor resiliencia en la infancia y los conflictos matrimoniales.10 La depresión y la ira pueden intervenir también en parte de la asociación claramente establecida entre el abuso de sustancias materno y los malos tratos y falta de atención sufridos por los niños.11 Los fac­tores genéticos pueden explicar una parte sus­tancial de la asociación entre los síntomas de externalización de los progenitores y los hijos.7,12 Es probable que estas vías sean bidireccionales, de tal manera que los problemas de conducta de los niños agraven los problemas mentales de los padres, y viceversa.13 Reiss7 ha planteado recientemente que “en la actualidad sabemos lo suficiente de los trastornos psiquiátricos coexistentes en progenitores e hijos como para introducir cambios sustanciales en la asistencia que prestamos,” y ha recomendado la integración de los servicios destinados a los niños y a los adultos y el desarrollo de psicoterapias para progenitor–hijo, con el objetivo de prevenir la psicopatología en los hijos de adultos con enfermedad mental. Las posibles intervenciones y enfoques incluyen el tratamiento del trastorno mental del progenitor,14,15 la capacitación del progenitor,16 la terapia de pareja,17 y el aumento de la resiliencia del niño.18 Sin embargo, la efectividad de las diferentes intervenciones no está bien definida en la actualidad. En una revisión descriptiva se llegó a la conclusión de que había una evidencia limitada respecto a la efectividad del programa y se resaltó la importancia de un desarrollo de programas de intervención con una base teórica y de relacionar la intervención con los factores de riesgo identificados en el grupo diana.19 De igual modo, una revisión de los programas de intervención en los hijos de progenitores con problemas de bebida planteó que no había “programas que pudieran considerarse ‘basados en la evidencia.’”20

16

www.jaacap.org

Después de estas revisiones se han publicado varios ensayos aleatorizados y se hace necesario volver a evaluar la evidencia existente. En consecuencia, se llevó a cabo una revisión sistemática y metanálisis para evaluar la efectividad de las intervenciones preventivas para reducir el riesgo de trastornos mentales en los hijos de progenitores con enfermedad mental.

Método

Criterios de elegibilidad y parámetros de valoración en la búsqueda bibliográfica

Se realizó una búsqueda en las bases de datos The Cochrane Central Register of Controlled Trials (4ª edición, 2010), MEDLINE (1966 a julio de 2010), EMBASE (1980 a julio de 2010) y PsycINFO (1800 a julio de 2010) con el empleo de diversos términos que cubrían los conceptos de “parents with mental disorders”, “offspring”, y “psychological interventions”, combinados con los métodos de filtro apropiados para los ensayos clínicos aleatorizados. La estrategia utilizada en MEDLINE se reproduce en el Suplemento 1 (disponible al final del artículo). Los autores examinaron también las listas de bibliografía de los artículos relevantes, realizaron búsquedas manuales en dos revistas (Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1962-2010 y European Journal of Child and Adolescent Psychiatry 1992-2010) y contactaron con expertos en el campo. No se aplicaron limitaciones en cuanto al idioma. Los trastornos mentales de los progenitores podían consistir en trastornos afectivos, dependencia de alcohol y consumo ilegal de drogas, u otros trastornos. Se contempló una gran variedad de intervenciones, con independencia de su fundamento teórico, como las centradas en la reducción del estrés o la interacción entre madres e hijos, las intervenciones centradas en la familia y las visitas domiciliarias de profesionales, con el empleo de psicoterapia cognitiva, conductual o técnicas de capacitación. Se consideraron elegibles para la revisión las intervenciones orientadas únicamente a los progenitores y las dirigidas a estos y a los hijos. Los parámetros de valoración en el hijo o los hijos fueron los trastornos mentales incidentes de la misma na­turaleza que el trastorno del progenitor, y el ajuste emocional y conductual (síntomas de internalización y externalización) evaluados con instrumentos estandarizados, incluida la autonotificación, los informes de progenitores o expertos, las entrevistas estructuradas y el análisis de vídeos. Se excluyeron los parámetros de valoración relacionados exclusivamente con la labor parental o las interacciones progenitor–hijo, así como los estudios de niños con trastornos mentales establecidos en el momento de la asignación aleatoria y los estudios centrados en parámetros de valoración físicos y no mentales. Journal

of the

American Academy

of

Child & Adolescent Psychiatry

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intervenciones en los progenitores con enfermedad mental

FIGURA 1. Diagrama de flujo de la selección de los artículos elegibles. 4.095 artículos potencialmente relevantes identificados ➢ 1.229 Medline ➢ 667 PsycINFO ➢ 1.008 EMBASE ➢ 1.181 registro CENTRAL Cochrane 4.031 artículos excluidos ➢ mediante el examen de títulos y resúmenes ➢ mediante la eliminación de duplicados 64 artículos de los que se solicita el texto completo 33 artículos excluidos ➢ mediante valoración rápida del texto completo Artículos completos evaluados detalladamente ➢ 31 artículos procedentes de búsqueda electrónica ➢ 16 artículos procedentes de verificación de listas de bibliografía

17 artículos que presentan 13 ensayos controlados y aleatorizados incluidos en el metanálisis

Evaluación de la elegibilidad, elección de las escalas de síntomas y extracción de los datos

Uno de los autores (E.S.) examinó los títulos, resúmenes y textos completos de los estudios para evaluar la elegibilidad de estos para la revisión y lo consultó con el revisor sénior (M.E.) en el caso de que la elegibilidad no estuviera clara. Se utilizó una hoja de extracción de datos estandarizada para la obtención de los datos de los estudios elegibles en cuanto a la información bibliográfica, enfermedad mental de los progenitores, tipo de intervención, contexto, edad del hijo o hijos a la que se evaluaban los resultados y tipo de resultados evaluados e instrumentos utilizados. Los datos sobre los síntomas se seleccionaron mediante los siguientes criterios: se prefirieron los datos obtenidos por evaluadores externos a los notificados por los progenitores; se prefirieron las notificaciones del padre a las de la madre; y se prefirió la Child Behavior Checklist ampliamente utilizada al Eyberg Child Behavior Inventory. Un mismo revisor se encargó de extraer la información relativa al número de progenitores o familias que se incluían en la asignación aleatoria y el número de niños que desarrollaban trastornos mentales incidentes en los grupos de intervención y el control. Las puntuaciones medias obtenidas en los instrumentos estandarizados y las correspondientes desviaciones estándar se extrajeron por separado para los grupos de intervención y control. Los datos se introdujeron en una base de datos electrónica específicamente diseñada y se verificaron las inconsistencias.

Evaluación de la calidad metodológica de los ensayos

La evaluación de la calidad metodológica de los ensayos se basó en la ocultación de la asignación, el diseño Journal

of the

American Academy

of

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30 artículos excluidos ➢ 24 ausencia de datos sobre resultados relevantes ➢ 2 trastorno mental del progenitor poco claro ➢ 3 diseño de estudio no elegible ➢ 1 ensayo en niños con trastornos mentales

ciego para los evaluadores del resultado y el análisis por intención de tratar. Los ensayos fueron evaluados por uno de los autores (T.M.) con el empleo de una hoja de evaluación estandarizada. La ocultación de la asignación se consideró adecuada si los pacientes y los investigadores que incluían a los pacientes en el estudio no podían conocer la asignación, por ejemplo con el empleo de una asignación aleatoria centralizada (realizada en un centro alejado del lugar de realización del ensayo) o con sobres opacos sellados con numeración secuencial. La ocultación de la asignación se consideró inadecuada si los pacientes y los investigadores que incluían a los progenitores o las familias en el estudio podían conocer las asignaciones e introducir por tanto un sesgo de selección, por ejemplo con el empleo de esquemas de asignación abiertos, asignación alternada o sobres no opacos o no sellados. Se presumió un diseño ciego si la evaluación de los resultados la realizaba un evaluador independiente que no conocía la asignación del niño al grupo experimental o al grupo control (en vez de hacerla un progenitor). Se presumió el uso de un análisis por intención de tratar si todos los niños incluidos en la asignación aleatoria eran incluidos en los análisis y eran evaluados por separado en cuanto a los síntomas psicológicos y los trastornos mentales incidentes.

Análisis estadístico

En los trastornos mentales incidentes, se calcularon los riesgos relativos (RR) para la comparación del grupo de intervención con el grupo control, junto con los intervalos de confianza (IC) del 95%. Los resultados relativos a los ajustes emocionales y conductuales se evaluaron con instrumentos estandarizados y se expresaron mediante www.jaacap.org

17



18

www.jaacap.org

2007

2009

2009

1998

Forman y cols.36

Garber y cols.28

Ginsburg37

Hart y cols.24

Journal

of the

American Academy

2010

Solantaus y cols.25

2003

2003

Sanford y cols.38

Verduyn y cols.27

2008

2002

Lam y cols.16

Kelley y Fals-Stewart17

2002

2009, 2010

Compas y cols.34,35

Kelley y Fals-Stewart17

2001

1997, 2003, 2007 1999, 2008

Año

Catalano y cols.,26 Haggerty y cols.32 Clarke y cols.33

Beardslee y cols.29-31

Estudio

119

106

44

30

57

66

27

40

316

120

155

94

178

138

Niños incluidos

Trastorno de los progenitores

depresión

trastorno afectivo

dependencia alcohólica dependencia de drogas dependencia alcohólica depresión

trastorno de ansiedad depresión

depresión

depresión

depresión

dependencia de drogas depresión

trastorno afectivo

TABLA 1. Características de los estudios incluidos

trastorno de ansiedad, síntomas de ansiedad

abuso o dependencia de drogas (alcohol, marihuana, opiáceos, cocaína) depresión, síntomas de internalización y externalización, función global depresión, síntomas de internalización y externalización síntomas de internalización y externalización, apego depresión, síntomas depresivos

depresión, problemas conductuales

Resultado evaluado en el niño

2,5–4 años

8–16 años

6–13 años

8–12 años

6–16 años

síntomas de internalización y externalización, problemas conductuales síntomas de internalización y externalización, relaciones con compañeros síntomas de internalización y externalización, relaciones con los compañeros, problemas conductuales síntomas de externalización, problemas conductuales

síntomas de externalización, función psicosocial

recién nacido síntomas de externalización, interacción social, desarrollo motor 6–16 años síntomas de externalización, función psicosocial

7–12 años

media de 6 meses 13–17 años

9–15 años

13–18 años

3–14 años

8–15 años

Edad del niño

Intervención basada en grupos de madres (IB-GM)

Intervención basada en la pareja con capacitación parental (IB-P-CP) Intervención basada en grupos de progenitores (IB-GP) Intervención basada en la familia (IB-F)

Intervención basada en la pareja (IB-P)

Intervención basada en la pareja (IB-P)

Intervención basada en la madre (IB-M)

Intervención basada en grupos de jóvenes (IB-GJ) Intervención basada en la familia (IB-F)

intervención basada en los progenitores (IB-P) Intervención basada en grupos de jóvenes (IB-GJ) Intervención basada en grupos de familias (IB-GF) Intervención basada en la madre (IB-M)

Intervención basada en la familia (IB-F)

Intervención

Siegenthaler et al.

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of

Child & Adolescent Psychiatry

intervenciones en los progenitores con enfermedad mental

diferencias medias estandarizadas (DME) en las puntuaciones de síntomas (con los IC del 95%) por separado para los síntomas de internalización y externalización. Los metanálisis de efectos aleatorios para los RR y las DME se realizaron con el programa STATA 11 (StataCorp, College Station, TX). Se evaluó la heterogeneidad entre los ensayos con el estadístico I2, que indica la proporción de la variación total de los efectos estimados que es causada por la heterogeneidad de los ensayos y no por el azar.21 Los valores de I2 iguales al 25%, 50% y 75% correspondían a una heterogeneidad baja, moderada y alta, respectivamente. El valor de p se calculó con la prueba de x2 de Cochran para la heterogeneidad, se evaluaron visualmente los gráficos de embudo, y se calculó una prueba de regresión para la asimetría de estos gráficos.22 Se utilizó una metarregresión de efectos aleatorios 23 para examinar el grado en el que los efectos de la intervención diferían en función de que el niño o los niños participaran o no en las intervenciones.

Resultados

Identificación de los ensayos elegibles Un total de 17 artículos que describían 13 ensayos cumplían los criterios de inclusión predefinidos, por lo que se incluyeron en el presente metanálisis (Figura 1). Uno de los ensayos incluía dos comparaciones distintas en progenitores con dependencia de alcohol o de drogas.17 Características de los ensayos y los participantes En la Tabla 1 se presentan los 13 ensayos y un resumen de las poblaciones de estudio y las intervenciones.16,17,24-38 Los estudios se publicaron entre 1997 y 2010, y su tamaño osciló entre los 30 y los 316 niños, con un total de 1.490 niños incluidos en la asignación aleatoria. La edad de los niños iba de recién nacidos a adolescentes. Se incluyó a un total de 1.404 progenitores. Se conocía el sexo de 1.081 de ellos; 777 (72%) eran madres. Nueve estudios eran de los Estados Unidos, dos eran de Canadá, uno era del Reino Unido, y uno era de Finlandia. Nueve de los ensayos incluían a progenitores con trastornos afectivos (depresión en ocho ensayos), tres estudios correspondían a progenitores con dependencia de alcohol o drogas, y uno era de progenitores con trastornos de ansiedad. El progenitor con el trastorno mental era la madre en tres estudios, el padre en dos estudios, y la madre o el padre en seis ensayos. En dos estudios no se indicaba el sexo del progenitor afectado. El diagnóstico de los progenitores se basó en entrevistas clínicas, excepto en un estudio en el que se utilizó la notificación hecha por ellos mismos24 y en otro estudio en el que el diagnóstiJournal

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co se basó en la historia clínica.25 En cinco estudios, solamente se incluyó a progenitores con un episodio agudo; cinco estudios incluyeron a pacientes con una enfermedad aguda y a progenitores con antecedentes de enfermedad mental, y en dos estudios no se dispuso de esta información. En un ensayo, los progenitores con antecedentes de consumo de drogas intravenosas recibieron un tratamiento sustitutivo con metadona.26 Se presenta una información adicional sobre los criterios de inclusión y exclusión de los progenitores en los diferentes ensayos y sobre el modo de reclutamiento de los progenitores en la Tabla S1 (disponible al final del artículo). Características de los grupos de intervención y de control Cuatro estudios examinaron intervenciones orientadas a la familia, cuatro estudiaron intervenciones orientadas a los progenitores o las parejas, tres estudiaron intervenciones dirigidas a las madres, y dos intervenciones dirigidas a adolescentes. Los enfoques terapéuticos más frecuentes fueron los de tipo cognitivo o conductual y psicoeducativo para aumentar la capacitación en la labor parental, y algunas de las intervenciones se aplicaron en sesiones de grupo (Tabla 1). El objetivo en los adolescentes fue aumentar su conocimiento y comprensión de los trastornos mentales y reforzar sus factores de resiliencia. La estandarización de la intervención con el empleo de manuales o guías se mencionaba en cuatro estudios. Otros métodos de evaluación de la fidelidad fueron la supervisión o las escalas de evaluación utilizadas en seis estudios. La duración de las intervenciones osciló entre una sesión 24 y 32 sesiones.17 Los ensayos de Verduyn y cols.,27 Lam y cols.,16 y Kelley y FalsStewart 17 incluyeron dos grupos control. Se eligieron para el análisis las intervenciones con un control menos intensivo (ausencia de intervención,27 psicoterapia individual,16 y tratamiento psicoeducativo de control de la atención,17 respectivamente). Se presenta una información adicional sobre los grupos de intervención y de control de los diferentes ensayos en la Tabla S2 (disponible al final del artículo). Calidad de los estudios La presentación de aspectos clave de la calidad de los estudios fue incompleta: la asignación de los pacientes a los grupos se ocultó en cuatro estudios, no se ocultó en uno, y no estaba clara en los ocho estudios restantes. Los evaluadores del rewww.jaacap.org

19

Siegenthaler et al.

FIGURA 2. Efecto de las intervenciones sobre el riesgo en el niño del trastorno mental diagnosticado en el progenitor. Nota. Los gráficos de Forest muestran una estimación del riesgo relativo (RR) de los estudios individuales y una estimación combinada basada en el metanálisis de efectos aleatorios. El cuadrado indica la estimación puntual del RR, y el tamaño del cuadrado indica el peso que tiene en el metanálisis, la línea horizontal el intervalo de confianza del 95%, y el rombo la estimación combinada con su intervalo de confianza del 95%. ADIS = Anxiety Disorders Interview Schedule; CIDI = Composite International Diagnostic Interview; DSR = Depression Rating Scale; IB-F = intervención basada en la familia; IB-GF = intervención basada en grupos de familias; K-SADS = Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for Children; IB-P = intervención basada en el progenitor; SLICE = versión abreviada de la Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for Children; IB-GJ = intervención basada en grupos de jóvenes. Autor

Año

Resultado evaluado en el niño

RR (IC del 95%)

Clarke33

2001

Depression

0,36 (0,13-1,04)

4/45

12/49

K-SADS

YG-BI

1

Beardslee31

2007

Depression

0,68 (0,28-1,67)

8/78

9/60

SLICE

F-BI

4,5

Haggerty32

2008

Opiate abuse & dependency

0,95 (0,43-2,12)

11/95

10/82

CIDI

P-BI

12-15

Compas35

2009

Depression

0,43 (0,16-1,17)

5/80

11/75

K-SADS

FG-BI

1

Garber28

2009

Depression

0,66 (0,45-0,96)

34/159

51/157

DSR

YG-BI

0,5

Ginsburg37

2009

Anxiety

0,08 (0,00-1,34)

0/19

6/20

ADIS

F-BI

1

0,60 (0,45-0,79)

62/476

99/344

Total (I al cuadrado = 0,0%, p = 0,43)

0,1

1

Efectos sobre los trastornos mentales en los hijos En seis estudios se examinó la incidencia en el niño del mismo trastorno mental que había en el progenitor, basándose en un total de 161 nuevos diagnósticos de trastorno mental en los hijos. La Figura 2 muestra el gráfico de Forest del metanálisis de estos seis estudios, con el número de hijos que desarrollaron un trastorno mental, el tipo de intervención y la duración del seguimiento. La duración del seguimiento después de la intervención osciló entre 0,5 y 15 años. El riesgo de que los 20

www.jaacap.org

Eventos/ control

Parámetro de medida

Intervención

Tiempo de seguimiento (años)

10

sultado mantuvieron un diseño ciego en tres estudios (incidencia de nuevos trastornos mentales, síntomas de internalización) o dos estudios (síntomas de externalización) solamente. De igual modo, se había realizado un ensayo por intención de tratar en tres estudios (incidencia de nuevos trastornos mentales, síntomas de internalización) o dos estudios (síntomas de externalización).



Eventos/ tratamiento

hijos desarrollaran la misma enfermedad que el progenitor se redujo en un 40% (RR combinado 0,60, IC del 95% 0,45 a 0,79, p < 0,001). Hubo poca evidencia estadística de heterogeneidad entre los ensayos (I2 = 0%, p = 0,43). Efectos sobre los síntomas de internalización y externalización Se incluyeron en los metanálisis siete estimaciones basadas en siete ensayos en los que se evaluaron los síntomas de internalización (emociones negativas en recién nacidos, síntomas depresivos, ansiedad) y ocho estimaciones basadas en siete ensayos en los que se evaluaron los síntomas de externalización (hiperactividad, agresividad, problemas de conducta); cuatro estudios evaluaron síntomas de internalización y de externalización. Un estudio aportó dos estimaciones al metanálisis de los síntomas de externalización, uno en pacientes con dependencia de drogas y otro en pacientes Journal

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intervenciones en los progenitores con enfermedad mental

FIGURA 3. Efecto de las intervenciones sobre los síntomas de internalización y externalización. Nota. El gráfico de Forest muestra las estimaciones de las diferencias medias estandarizadas (DME) de los estudios individuales y las estimaciones combinadas del metanálisis de efectos aleatorios. El cuadrado indica la estimación puntual de la DME, el tamaño del cuadrado corresponde al peso en el metanálisis, la línea horizontal al intervalo de confianza del 95%, y el rombo a la estimación combinada con su intervalo de confianza del 95%. ADIS-C/P = Anxiety Disorders Interview Schedule for DSM-IV Child and Parent Version; CBCL = Child Behavior Checklist; IB-P = intervención basada en la pareja; IB-P-CP = intervención basada en la pareja con capacitación parental; CCTI = Colorado Child Temperament Inventory; CDI = Children Depression Inventory; CDRS-S = Children’s Depression Rating Scale, revisada; IB-F = intervención basada en la familia; IB-GF = intervención basada en grupos de familias; GAF = Global Assessment of Functioning; Ham-D = Hamilton Depression Rating Scale; IB-M = intervención basada en la madre; IB-GM = intervención basada en grupos de madres; NBAS = Neonatal Behavior Assessment Scale Clusters, Brazelton; IB-P = intervención basada en el progenitor; IB-GP = intervención basada en grupos de progenitores; PSC = Pediatric Symptom Checklist; SAICA = Social Adjustment Inventory for Children and Adolescents; SDQ = Strength and Difficulties Questionnaire; IB-GJ = intervención basada en grupos de jóvenes.

Autor

Año

DME (IC del 95%)

Parámetro Intervención Evaluador de medida

Clarke33

2001

-0,30 (-0,71, 0,10)

HAM-D

YG-BI

Experto

Sanford38

2003

0,13 (-0,57, 0,82)

CDI

PG-BI

Progenitor

Forman36

2007

0,08 (-0,28, 0,44)

Video

M-BI

Experto

Lam16

2008

-0,54 0 54 ((-1,44, 1 44 0 0,35) 35)

CBCL

C BI PS C-BI-PS

Parent Progen

Garber28

2009

-0,27 (-0,49, -0,05)

CDRS-S

YG-BI

Experto

Ginsburg37

2009

-0,27 (-0,89, 0,35)

ADIS-C/P F-BI

Experto

Solantaus25

2010

-0,40 (-0,78, -0,01)

SDQ

F-BI

Progenitor

Experto

Internalización

-0,22 ((-0,37,, -0,08))

Subtotal (I al cuadrado = 0,0%, p = 0,50) Externalización Hart24

1998

-1,40 (-2,25, -0,55)

NBAS

M-BI

Clarke33

2001

0,04 (-0,37, 0,44)

GAF

YG-BI

Experto

Kelley 17

2002

-0,09 (-0,69, 0,51)

PSC

C-BI

Progenitor

Kelley 17

2002

-0,48 (-1,12, 0,16)

PSC

C-BI

Progenitor

Verduyn 27

2003

-0,28 (-1,02, 0,46)

CBCL

MG-BI

Progenitor

Sanford38

2003

-0,22 (-0,92, 0,47)

SAICA

PG-BI

Experto

Lam16

2008

-0,74 (-1,65, 0,17)

CBCL

C-BI-PS

Progenitor

Solantaus25

2010

0,15 (-0,23, 0,53)

SDQ

F-BI

Progenitor

-0,16 (-0,36, 0,04)

Subtotal (I al cuadrado = 51,2%, p = 0,045)

-2,25

0

2,25

con dependencia alcohólica.17 En la Figura 3 se muestra el gráfico de Forest de los dos metanálisis y los instrumentos utilizados para evaluar los síntomas, el resultado y el evaluador que lo hizo (evaluador externo o progenitor). El efecto global después de la intervención para los síntomas de internalización según lo indicado por el metanálisis fue una DME igual a −0,22 (IC del 95% −0,37 a −0,08, p = 0,003), lo cual indicaba que las intervenciones reducían las puntuaciones de síntomas. Hubo poca evidencia de heterogeneidad entre los ensayos (I2 = 0%, p = 0,50). El efecto global después de la intervención para los síntomas de externalización fue similar (DME −0,16, IC del 95% −0,36 a 0,04) pero no alcanzó los niveles convenJournal

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cionales de significación estadística (p = 0,12). Hubo una heterogeneidad moderada en los resultados obtenidos para los síntomas de externalización (I2 = 51%, p = 0,04). Los resultados fueron similares al utilizar la información aportada por las madres en vez de la de los padres. Número necesario a tratar para prevenir un trastorno mental incidente en los hijos La incidencia de nuevos trastornos mentales en el grupo control osciló entre el 4,1% y el 30,0% por año (mediana, 15% al año). Aplicando la reducción del riesgo del 40% obtenida en el metanálisis (RR 0,60, IC del 95% 0,45 a 0,79) a la mediana de riesgo del grupo control de un 15%, se calculó el www.jaacap.org

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Siegenthaler et al.

número necesario a tratar para prevenir un trastorno mental incidente en los hijos, que fue de 17 (IC del 95% 12 a 33). Gráficos de embudo y análisis de metarregresión Los gráficos de embudo de los tres metanálisis se muestran en la Figura S1 (disponible al final del artículo). Hubo poca evidencia de asimetría en el gráfico de embudo para el metanálisis correspondiente a los resultados de trastorno mental incidente en los hijos (p = 0,43) y para el correspondiente a síntomas de internalización (p = 0,56). El gráfico de embudo correspondiente a los síntomas de externalización fue asimétrico (p = 0,01), de tal manera que los estudios de menor tamaño mostraban efectos superiores. No hubo una evidencia clara que respaldara la hipótesis de que las intervenciones aplicadas a progenitores y niños fueran más beneficiosas que las destinadas únicamente a los progenitores (metarregresión, p = 0,09 para los síntomas de internalización y p = 0,11 para los síntomas de externalización).

Discusión

Se identificaron trece ensayos controlados y aleatorizados de intervenciones preventivas en hijos de progenitores con enfermedad mental, incluidos seis estudios en los que se examinó la incidencia de trastornos mentales en los hijos y siete estudios en los que se evaluaron los síntomas de internalización y externalización. Las intervenciones fueron de tipo individual, de grupo y de familia; y utilizaron métodos cognitivos o conductuales, y psicoeducativos. El riesgo de desarrollar la misma enfermedad mental que el progenitor se redujo en un 40%, y esto se tradujo en una estimación de que era necesario tratar a 17 familias o progenitores para prevenir un nuevo diagnóstico de enfermedad mental en un hijo. Los síntomas de internalización se redujeron en alrededor de una quinta parte de una desviación estándar. Los resultados obtenidos para los síntomas de externalización fueron heterogéneos, de tal manera que los estudios más amplios mostraron un efecto beneficioso superior, y la estimación combinada de las DME no alcanzó significación estadística. Hasta donde conocen los autores, esta es la primera revisión sistemática y metanálisis de las intervenciones destinadas a prevenir los trastornos mentales en los hijos de personas afectadas por una enfermedad, y es también la primera revisión centrada claramente en los resultados obtenidos

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en los niños. Las revisiones previas sobre esta cuestión han sido de carácter descriptivo, no han incluido un metanálisis formal y han incluido un número inferior de estudios. En 1998 Beardslee y cols.1 realizaron una revisión de la literatura y llegaron a la conclusión de que estaba indicada una psicoeducación para aumentar la resiliencia de los jóvenes. En cambio, una revisión más reciente ha identificado 11 ensayos aleatorizados y ha llegado a la conclusión de que la evidencia respecto a la efectividad de los programas, determinada mediante los resultados observados en los hijos, es limitada.19 Una revisión de los programas de prevención destinados a los hijos de personas con un problema de bebida incluyó tan solo tres ensayos.20 En una revisión Cochrane de las intervenciones psicológicas o educativas destinadas a la prevención de la depresión en niños y adolescentes (con independencia de la salud mental de los progenitores), se observó una disminución de los episodios depresivos: fue necesario tratar a 10 niños o adolescentes para prevenir un episodio.39 Es interesante señalar que, aunque los estudios incluidos en el presente metanálisis eran muy heterogéneos en cuanto a las intervenciones activas y de control utilizadas y en cuanto a las poblaciones incluidas, no hubo ninguna evidencia estadística de heterogeneidad en el metanálisis de los trastornos mentales incidentes y de los síntomas de internalización. Esto podría deberse al hecho de que los beneficios del tratamiento se vieran menos influenciados por las técnicas específicas descritas en los manuales de tratamiento, y dependieran en mayor medida de factores inespecíficos (como la atención, la empatía, etc.) que son comunes a la mayoría de los tratamientos. Esta interpretación concuerda con la de dos metanálisis recientes, en los que se observó que diferentes psicoterapias para los trastornos mentales de los niños pueden ser igual de eficaces.40,41 Se han observado resultados similares para la psicoterapia de los adultos.42 Por el contrario, la mayoría de los tratamientos incluidos en este metanálisis fueron estructurados y se centraron claramente en el problema clínico, lo cual podría haber hecho que los efectos fueran homogéneos. Los resultados podrían no ser generalizables a los tratamientos menos estructurados y con un enfoque más general (por ejemplo, la terapia psicodinámica). La ausencia de diferencias de los efectos entre las intervenciones centradas en los progenitores o en los hijos en comparación con las intervenciones realizadas en progenitores e hijos podría explicarse por Journal

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intervenciones en los progenitores con enfermedad mental

la contaminación, si las intervenciones destinadas a los progenitores afectaban de todos modos en cierta medida a los hijos y viceversa. Los autores resaltan que el número de ensayos incluidos en estos metanálisis fue bajo y que su capacidad de detectar diferencias entre los ensayos en cuanto a las estimaciones de los efectos es, pues, limitada. La amplia búsqueda bibliográfica sin limitaciones en cuanto a idioma y que incluyó varias bases de datos generales y especializadas y el registro de ensayos Cochrane, así como búsquedas manuales en dos revistas clave, es uno de los puntos fuertes de este estudio. Es bien sabido que el sesgo de publicación puede distorsionar los resultados de las revisiones sistemáticas y metanálisis.22 Partiendo de unos supuestos plausibles en cuanto a la naturaleza del sesgo de publicación, habrá una asociación entre el tamaño del estudio y el efecto estimado del tratamiento en los estudios publicados, puesto que no hay estudios pequeños e imprecisos que observen un efecto pequeño o desfavorable del tratamiento. Esto conduce a un gráfico de embudo asimétrico, lo cual sugiere (pero no demuestra) la presencia de un sesgo de publicación. Los estudios más pequeños podrían estar sesgados también a causa de una mala calidad metodológica en su diseño, ejecución o análisis. Pero por otra parte, los estudios pueden ser más pequeños porque se centren en grupos de alto riesgo o en grupos en los que el tratamiento es especialmente útil, con lo que producirán efectos reales mayores del tratamiento.22 Los autores redujeron al mínimo el sesgo de notificación a través de una búsqueda exhaustiva de los ensayos publicados, pero no se intentó identificar ensayos no publicados, y hubo una cierta evidencia de asimetría del gráfico de embudo en los resultados correspondientes a los síntomas de externalización. Otro punto fuerte de este estudio es la evaluación de la calidad metodológica de los ensayos con el empleo de criterios aceptados. Sin embargo, la evaluación de la calidad metodológica de los estudios publicados no estuvo exenta de dificultades: la baja calidad de la notificación sobre el diseño, la realización y el análisis de los ensayos impidió a menudo realizar una evaluación concluyente de la calidad metodológica. Muchas revisiones han documentado deficiencias en la presentación de ensayos clínicos. Por ejemplo, la información sobre el método utilizado en un ensayo para asignar a los participantes a los grupos de comparación solamente se presentó en un 21% de 519 ensayos inJournal

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dexados en PubMed en 2000 y tan solo en un 34% de los 616 indexados en 2006.43 De igual modo, en ocho de 13 ensayos, continuaba sin estar claro si se había ocultado o no la asignación. Un grupo de científicos y editores elaboraron las recomendaciones Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) para mejorar la calidad de la presentación de los ensayos controlados y aleatorizados.44 Se publicaron por primera vez en 1996 y se actualizaron en 2001 y 2010. El presente metanálisis incluyó muchos ensayos publicados en los últimos años. Parece, pues, que estas recomendaciones no han sido adoptadas todavía de manera amplia en la psiquiatría infantil y de la adolescencia. La baja calidad metodológica de los ensayos de intervenciones psicosociales se documentó también en una amplia base de datos de ensayos aleatorizados de la psicoterapia para la depresión en el adulto (www.psychotherapyrcts.org). Tan solo la mitad de 265 ensayos publicados desde 1980 utilizaron un análisis por intención de tratar y menos de la mitad de los estudios fueron considerados adecuadamente aleatorizados. Basándose en estos datos, Cuijpers y cols.45 observaron que los ensayos que cumplían uno de los tres criterios de calidad evaluados en este metanálisis producían estimaciones más conservadoras de los efectos del tratamiento. Parece claro que serán necesarios nuevos esfuerzos por mejorar la calidad de la presentación y el rigor metodológico de los ensayos clínicos aleatorizados de las intervenciones psicosociales. Los puntos débiles de este estudio son el número relativamente bajo de ensayos incluidos en los tres metanálisis. Sin embargo, esto no es inhabitual; en una revisión de los metanálisis publicados en las principales revistas médicas generales y especializadas se observó que incluían menos de 10 ensayos.46 Además, el tamaño de estos ensayos tendía a ser pequeño y la mayor parte de los estudios no disponían de la potencia estadística su­ ficiente para detectar o descartar con seguridad los efectos observados en el metanálisis de todos los ensayos. Una excepción es el ensayo de Garber y cols.28 sobre las intervenciones de grupo en los jóvenes, que incluyó a más de 300 adolescentes y mostró una disminución estadísticamente significativa (p < 0,05) de la incidencia de enfermedad mental. Es de destacar que este ensayo tuvo también una alta calidad metodológica, con una ocultación adecuada de la asignación, un diseño ciego para la evaluación de los resultados, y un análisis según el principio de intención de tratar. www.jaacap.org

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Siegenthaler et al.

La posibilidad de generalización o la aplicabilidad de los presentes resultados merece también un comentario. En las poblaciones de estudio incluidas en los 13 ensayos predominaban los progenitores con trastornos afectivos y depresión, y la mayor parte de los progenitores incluidos eran madres. Los resultados del metanálisis deben ser, pues, aplicables sobre todo a las madres con trastornos afectivos, pero pueden serlo menos a los progenitores con otros trastornos mentales o a los padres. La baja calidad de algunos de los ensayos incluidos puede haber conducido a una sobrevaloración del efecto de las intervenciones. En cambio, algunos ensayos incluyeron grupos de control activo, y ello puede haber reducido los efectos. Los autores resaltan que las intervenciones no incluyeron un tratamiento sistemático de los progenitores con medicación. Cabría prever un grado de mejoría aún mayor en los niños si se hubiera aplicado un tratamiento farmacológico eficaz, por ejemplo de la depresión del progenitor. En conclusión, la evidencia presentada en 13 ensayos controlados y aleatorizados indica que las intervenciones destinadas a prevenir los tras-

tornos mentales y los síntomas psicológicos en los hijos de progenitores con trastornos mentales puede resultar eficaz. La evidencia de estos ensayos aporta un fundamento claro para realizar nuevos estudios de un tamaño suficiente y de una calidad metodológica alta para esclarecer el lugar que deben tener las diferentes intervenciones en la prevención de la enfermedad mental en los hijos de personas con trastornos mentales.  &

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Aceptado el 28 de octubre de 2011. La Dra. Siegenthaler está en el University Psychiatry Hospital, Berna, Suiza. El Sr. Munder y el Dr. Egger están en el Institute of Social and Preventive Medicine, University of Bern. El Dr. Egger está también en la University of Bristol, Reino Unido. Declaración de intereses. Los Drs. Siegenthaler y Egger y el Sr. Munder no declaran intereses económicos biomédicos ni posibles conflictos de intereses. Remitir la correspondencia a Eliane Siegenthaler, M.D., Consultant in Child and Adolescent Psychiatry, University Child and Adolescent Psychiatric Services, University Psychiatry Hospital, University of Bern, 3010 Bern, Suiza; correo electrónico: [email protected] 0890-8567/©2012 American Academy of Child and Adolescent Psychiatry DOI: 10.1016/j.jaac.2011.10.018

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intervenciones en los progenitores con enfermedad mental

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American Academy

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Child & Adolescent Psychiatry

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36.

37. 38. 39.

40. 41. 42. 43. 44. 45.

46.

children of depressed parents. J Consult Clin Psychol. 2009;77:10071020. Forman DR, O’Hara MW, Stuart S, Gorman LL, Larsen KE, Coy KC. Effective treatment for postpartum depression is not sufficient to improve the developing mother-child relationship. Dev Psychopathol. 2007;19:585-602. Ginsburg GS. The Child Anxiety Prevention Study: intervention model and primary outcomes. J Consult Clin Psychol. 2009;77: 580587. Sanford M, Byrne C, Williams S, Atley S, Miller J, Allin H. A pilot study of a parent-education group for families affected by depression. Can J Psychiatry. 2003;48:78-86. Merry S, McDowell H, Hetrick S, Bir J, Muller N. Psychological and/or educational interventions for the prevention of depression in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2004;1:CD003380. Miller S, Wampold B, Varhely K. Direct comparisons of treatment modalities for youth disorders: a meta-analysis. Psychother Res. 2008;18:5-14. Spielmans GI, Gatlin ET, McFall JP. The efficacy of evidence-based psychotherapies versus usual care for youths: controlling confounds in a meta-reanalysis. Psychother Res. 2010;20:234-246. Wampold BE, Minami T, Baskin TW, Callen Tierney S. A meta- (re) analysis of the effects of cognitive therapy versus ‘other therapies’ for depression. J Affect Disord. 2002;68:159-165. Hopewell S, Dutton S, Yu LM, Chan AW, Altman DG. The quality of reports of randomised trials in 2000 and 2006: comparative study of articles indexed in PubMed. BMJ. 2010;340:c723. Moher D, Hopewell S, Schulz KF, et al. CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ. 2010;340:c869. Cuijpers P, van Straten A, Bohlmeijer E, Hollon SD, Andersson G. The effects of psychotherapy for adult depression are overestimated: a meta-analysis of study quality and effect size. Psychol Med. 2010;40:211-223. Gerber S, Tallon D, Trelle S, Schneider M, Juni P, Egger M. Bibliographic study showed improving methodology of metaanalyses published in leading journals 1993-2002. J Clin Epidemiol. 2007;60:773-780.

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Siegenthaler et al.

Suplemento

Estrategia de búsqueda para identificar los ensayos controlados y aleatorizados elegibles en MEDLINE: (“mental disorders”[MeSH Terms] OR (“mental”[All Fields] AND “disorders”[All Fields]) OR “mental disorders”[All Fields] OR “depressive disorder”[MeSH Terms] OR (“depressive”[All Fields] AND “disorder”[All Fields]) OR “depressive disorder”[All Fields] OR “depression”[All Fields] OR “depression”[MeSH Terms] OR “anxiety disorders”[MeSH Terms] OR (“anxiety”[All Fields] AND “disorders”[All Fields]) OR “anxiety disorders”[All Fields] OR “psychotic disorders”[MeSH Terms] OR (“psychotic” [All Fields] AND “disorders”[All Fields]) OR “psychotic disorders”[All Fields] OR “psychosis”[All Fields]); AND (“prevention and control”[Subheading] OR “prevention”[All Fields] OR “intervention”[All Fields] OR “drug therapy”[Subheading] OR (“drug”[All Fields] AND “therapy”[All Fields]) OR “drug therapy”[All Fields] OR “pharma­ cotherapy”[All Fields] OR “drug therapy”[MeSH Terms] OR “psychotherapy”[MeSH Terms] OR “psychotherapy”[All Fields]); AND (“parents”[MeSH Terms] OR “parents”[All Fields] OR “mothers”[MeSH Terms] OR “mothers” [All Fields] OR “fathers”[MeSH Terms] OR “fathers” [All Fields]); AND (“adolescent”[MeSH Terms] OR “adolescent”[All Fields] OR “adolescents”[All Fields] OR “child” [MeSH Terms] OR “child”[All Fields] OR “children” [All Fields] OR “infant”[MeSH Terms] OR “infant”[All Fields] OR “infants”[All Fields]) (with Limitation: “Clinical Trial”, “Randomized Controlled Trial”).

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intervenciones en los progenitores con enfermedad mental

0,4 0,6 1

0,8

EE(log RR)

0,2

0

FIGURA S1. Gráficos de embudo de las intervenciones destinadas a prevenir en el niño el trastorno mental diagnosticado en el progenitor (recuadro superior), y reducir los síntomas de internalización (recuadro central) y los síntomas de externalización (recuadro inferior). Nota. EE(log RR) = error estándar del logaritmo natural del riesgo relativo; EE(DME) = error estándar de la diferencia media estandarizada.

1

Ratio relativa (escala logarítmica)

2

3

4

0,2 0,3 0,5

0,4

EE(DME)

0,1

0

P=0,43 según la prueba de regresión

0,5

1

expDME (escala logarítmica)

1,5

2

0,2 0,3 0,5

0,4

EE(DME)

0,1

0

P=0,56 según la prueba de regresión

0,5

1

1,5

2

expDME (escala logarítmica)

P=0,01 según la prueba de regresión

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Compas y cols. 2009,7 20108 Forman y cols. 20079

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depresión TDM

111/155

120/120

of

DSM-IV

DSM-IV SCID, HSRD

BDI-II, SCID

F-SADS

TDM, distimia

DSM-III-R

antecedentes patológicos

droga (opiáceo) —

SADS-L

Catalano y 144/178 cols. 1999,4 Haggerty y cols. 20085 Clarke y cols. 94/94 20016

Trastorno trastornos afectivos

Progenitores/hijos

Instrumento utilizado en los progenitores

Beardslee y cols. 138/138 1997,1 2003,2 20073

Autor

Clasificación DSM

100%/0%

86%/14%

80%/20%

75%/25%

77,4%/25,6%

Madres/padres con el trastorno (%) Criterios de exclusión

>18 años, casados o que viven en pareja

afiliados a HMO de 30-65, con un antigüedad ≥ 6 meses, individuos dependientes de 13-18 años, residentes razonablemente cerca del centro de estudio

tratados con sustitución de metadona

experimentaron abuso de un episodio de sustancias, trastorno afectivo esquizofrenia, en los 18 meses crisis previos matrimonial

Criterios de inclusión

EEUU—Vanderbilt, TN; muestra del censo Canadá—Montreal; muestra de la comunidad

EEUU—Portland, OR; base de datos de farmacia informatizada de una HMO para adultos que habían recibido ≥2 dispensaciones de una medicación antidepresiva en los 12 meses previos, muestra de la comunidad

EEUU—Boston; un 54% de la muestra se reclutó en una HMO de prepago del Nordeste; los profesionales de la salud mental remitieron a otro 13%, un 5% fueron reclutados en grupos de apoyo y un 10% respondieron a anuncios en los periódicos; el resto de participantes fueron reclutados de otras fuentes EEUU—Washington; 2 clínicas de metadona del Pacífico noroccidental

Reclutamiento

TABLA S1. Características de los trastornos mentales en los progenitores incluidos en 13 ensayos controlados y aleatorizados de intervenciones destinadas a prevenir los trastornos mentales en los hijos

Siegenthaler et al.

Volumen 6 Número 1 ABRIL 2012 Edición en español

Child & Adolescent Psychiatry

Journal

of the

American Academy

of

Volumen 6 Número 1 ABRIL 2012 Edición en español

Child & Adolescent Psychiatry

71/66, 64/57

27/27

Hart y cols. 199812

Kelley y Fals-Stewart 200213

40/40

283/316

Garber y cols. 200910

Ginsburg 200911

Progenitores/hijos

Autor

TABLA S1. Continuación

alcoholismo, consumo de drogas

depresión

trastorno de ansiedad

depresión

Trastorno

DSM-III-R, DSM-III-R

DSM-IV

DSM-IV

Clasificación DSM

TLFB, TLFB

CES-D

ADIS

SCID-I

Instrumento utilizado en los progenitores

0%/100%, 0%/100%

100%/0%

no indicado

no indicado

Madres/padres con el trastorno (%) Criterios de exclusión

Reclutamiento

trastorno bipolar, EEUU—Vanderbilt, TN; 1 episodio esquizofrenia, depresivo los participantes fueron diagnóstico mayor durante reclutados de diversos los 3 años actual de orígenes incluida la base trastorno del previos o bien de datos informatizada estado de ≥3 episodios de una organización ánimo, en depresivos de mantenimiento de la tratamiento mayores salud, una lista de correo o ≥3 años actual con electrónico de un centro antidepresivos, acumulados médico universitario, en un episodio >8 sesiones de cartas a médicos de la depresivo mayor TCC comunidad, cartas a o un episodio padres de estudiantes de distímico durante escuelas locales, y anuncio la juventud en periódicos, radio y televisión trastorno de EEUU—Baltimore estrés traumático o agudo, comorbilidad médica o psiquiátrica que contraindica la intervención en estudio EEUU—Texas; unidad de maternidad en una comunidad de renta baja abstinencia actual la pareja cumple EEUU—Buffalo, NY; de alcohol criterios de tratamiento ambulatorio abuso, trastornos (4 clínicas) psicóticos, trastornos mentales orgánicos

Criterios de inclusión

intervenciones en los progenitores con enfermedad mental

www.jaacap.org 25e.4



25e.5

www.jaacap.org

Journal

of the

119/119

119/106

depresión

trastornos afectivos

DSM-IV

CIE-10

no todos, DSM-IV

DSM-IV

Clasificación DSM

SCID-NP, HSRD, BDI

historias clínicas, BDI, STAI

CIDI, CES-D

entrevista estructurada

Instrumento utilizado en los progenitores

100%/0%

72%/28%

90%/10%

0%/100%

Madres/padres con el trastorno (%) Criterios de exclusión

EEUU—Rochester, NY; tratamiento ambulatorio de alcohólicos

Reclutamiento

trastornos Canadá; ambulatorios, bipolares, médicos de familia, folletos trastornos psicóticos cualquier esquizofrenia, Finlandia—Helsinki; trastorno del enfermedad centro médico estado de somática ánimo, CDI-10, crónica, terapia historias clínicas familiar actual habla inglesa trastornos Reino Unido—Manchester; mentales muestra de la comunidad distintos de la depresión

pareja no alcohólica, edad >18 años, casado

Criterios de inclusión

Nota. ADIS = Anxiety Disorders Interview Schedule (DSM-IV); BDI(-II) = Beck Depression Inventory (-II) evaluado por el paciente; TCC = terapia cognitiva-conductual; CES-D = Center for Epidemiologic Studies–Depression (informado por el paciente); CIDI = Composite International Diagnostic Interview de la Organización Mundial de la Salud (DSM-IV o ICD 10); DIS = Diagnostic Interview Schedule; EPDS = Edinburgh Postnatal Depression Scales (evaluado por el paciente); F-SADS = Family Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia; HMO = organización de mantenimiento de la salud; HSRD = Hamilton Rating Scales for Depression (evaluado por el clínico); CDI-10 = Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión; TDM = trastorno depresivo mayor; SADS-L = Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia–Lifetime; SCID = Structured Clinical Interview (DSM-III-R); SCID-NP = Structured Clinical Interview, no-paciente (DSM-IV); STAI = cuestionario State-Trait Anxiety Inventory for Adults (Spielberg); TLFB = Timeline Follow Back Interview

Verduyn y cols. 200317

Solantaus y cols. 201016

TDM

44/44

Sanford y cols. 200315

Trastorno dependencia alcohólica

14

Progenitores/hijos

Lam y cols. 2008 30/30

Autor

TABLA S1. Continuación

Siegenthaler et al.

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American Academy

of

Child & Adolescent Psychiatry

Journal

of the

American Academy

of

Volumen 6 Número 1 ABRIL 2012 Edición en español

Child & Adolescent Psychiatry

12

Compas y cols. 2009,7 20108

12

15

Clarke y cols. 20016

Forman y cols. 20079

33

6–11

Número de sesiones

Catalano y cols. 1999,4 Haggerty y cols. 1999,4 20085

Beardslee y cols. 1997,1 2003,2 20073

Estudio

12 semanas

2 meses

no está claro

1 año

no está claro

Duración de la intervención Intervención basada en la familia (IB-F)

Intervención

madres

grupos de familias

Control

información sobre el grupo de trastorno; capacitación conferencias en competencias comunicativas; construcción de redes de apoyo prevención de recaídas; asistencia capacitación en estándar habilidades de labor parental; servicios de tratamiento domiciliario

Estrategias principales

Fidelidad

terapeutas con titulación de máster, con formación de base sobre la adicción terapeutas con formación de máster

no está claro

psicólogos clínicos evaluación de y asistentes algunas sesiones sociales

Terapeutas

enseñanza de técnicas asistencia grabación de audio para aliviar la depresión estándar de las sesiones, (incluidas las de escala de fidelidad relajación y reconstrucción de 10 ítems cognitiva); aumento de actividades placenteras y comunicación; técnicas de reducción de conflictos Intervención educación sanitaria sobre estudio personal asistentes sociales grabación de audio de información y estudiantes basada en los trastornos depresivos; de las sesiones, grupos de educación sanitaria sobre escrita de doctorado codificación familias (IB-GF) las repercusiones del en psicología de fidelidad descrita como estrés y la depresión en TCC-GF la función; estrategias de afrontamiento del estrés; capacitación en habilidades de labor parental intervención abordaje de problemas lista de espera no está claro no está claro basada en las interpersonales (conflictos madres (IB-M) matrimoniales); transiciones descrita como de rol social (por ejemplo, TIP maternidad); pérdida de foco y duelo

grupos de Intervención adolescentes basada en grupos de jóvenes (IB-GJ descrita como TC-GJ

grupos de Intervención progenitores basada en los progenitores (IB-P) descrita como FOF

familia

Participantes

TABLA S2. Características de las intervenciones para prevenir los trastornos mentales en hijos de progenitores con enfermedades mental utilizadas en 15 ensayos controlados y aleatorizados de intervenciones

intervenciones en los progenitores con enfermedad mental

www.jaacap.org 25e.6

25e.7



www.jaacap.org

Journal

Lam y cols. 200814

24 (sesiones de 24 semanas 1 h)

1 NBAS 1 mes (presentación por 1 experto y 4 ECNM por parte de madres) 32 24 semanas

Hart y cols. 199812

Kelley y Fals-Stewart 200213

6–8 (sesiones 8 semanas de 1 h seguidas de 3 sesiones de refuerzo)

Ginsburg 200911

Duración de la intervención

8 (sesiones de 8 semanas 1,5 h, seguido de 6 sesiones de refuerzo)

Número de sesiones

Garber y cols. 200910

Estudio

TABLA S2. Continuación Intervención

pareja, padre

pareja, padre

madres

Control

aumento de factores de lista de espera resiliencia en los niños; reducción de los factores de riesgo para la aparición de ansiedad; aumento del conocimiento de la ansiedad presentación y explicación evaluación del de la reacción del niño; desarrollo fomento de la participación estándar en interacciones sociales

reestructuración cognitiva asistencia para identificar ideas no estándar realistas; capacidades de resolución de problemas

Estrategias principales

mantenimiento de la TBI, TCAP abstinencia de drogas y de alcohol mediante la revisión y refuerzo del cumplimiento; enseñanza de competencias comunicativas más efectivas en la pareja; aumento de intercambios conductuales positivos entre los miembros de la pareja; eliminación de la agresividad verbal y física entre los miembros de la pareja intervención mejora de la comunicación; TPC, TBI basada en la capacidades de resolución pareja con de problemas; refuerzo capacitación de la sobriedad; sesiones parental (IB-P-CP) de capacitación en labor descrita como parental CPTPC

Intervención basada en la pareja (IB-P) descrita como TPC

Intervención basada en las madres (IB-M) descrita como NBAS/ECNM

grupos de Intervención adolescentes basada en grupos de jóvenes (IB-GJ) descrita como TCC familia Intervención basada en la familia (IB-F) descrita como CAPS

Participantes

manual

no está claro

supervisión una vez por semana

registro de audio, evaluado con escala de fidelidad de 9 ítems (2 sesiones/grupo)

Fidelidad

Terapeutas con manual formación de máster capacitados y con certificación por parte de los desarrolladores de la terapia

no está claro

no está claro

1 psicólogo con experiencia y 2 psicólogos postdoctorales

terapeutas con titulación de máster

Terapeutas

Siegenthaler et al.

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of the

American Academy

of

Child & Adolescent Psychiatry

Journal

of the

American Academy

Volumen 6 Número 1 ABRIL 2012 Edición en español

of

Child & Adolescent Psychiatry

6

16 (sesiones de 1,5 h)

Solantaus y cols. 201016

Verduyn y cols. 200317 16 semanas

4 semanas

8 semanas

Duración de la intervención Intervención

Estrategias principales

Control

Terapeutas

Fidelidad

grupos de intervención aumento del conocimiento lista de espera enfermeras, manual progenitores basada en de los progenitores asistentes grupos de sobre la depresión y su sociales y progenitores repercusión en la familia; psicólogos (IB-GP) descrita aumento de los apoyos con formación como PGP conyugales; aumento de de grado la comunicación positiva; aumento de las estrategias parentales positivas familia Intervención aumento de comunicación LT clínicos manual, libro basada en la familiar; conocimiento de registro familia (IB-F) de la depresión; apoyo descrita como de relaciones FTI interpersonales; apoyo de la vida social de los niños fuera de la familia grupos de Intervención técnicas cognitivas grupo de apoyo, psicólogo clínico, supervisión una vez madres basada en para la depresión; ningún enfermeras de por semana (con sus hijos grupos de psicoeducación para tratamiento recién nacidos, pequeños) madres (IB-GM) comprender el desarrollo visitador descrita como infantil; capacitación sanitario TCC en habilidades de labor parental

Participantes

Nota. TPC = terapia de pareja conductual; CAPS = Coping and Promoting Strength Program; TCC = terapia cognitiva y conductual; TCC-GF = intervención cognitivo-conductual en grupos de familias; FOF = Focus on Family Project; FTI = Family Talk Intervention; TBI = psicoterapia basada en el individuo; TED = intervención de enfermería domiciliaria; TIP = psicoterapia interpersonal; LT = Let’s Talk about Children—comentario psicoeducativo breve con los pacientes; ECNM = evaluación de la conducta del niño realizada por la madre; NBAS = Neonatal Behavioral Assessment Scale (evaluación e intervención); TCAP = tratamiento de control de atención psicoeducativo; PGP = programa de grupo de progenitores; CPTPC = capacitación de progenitores con terapia de pareja conductual; AE = asistencia estándar; TC-GJ = terapia cognitiva en grupos de jóvenes.

8 (sesiones de 2 h)

Número de sesiones

Sanford y cols. 200315

Estudio

TABLA S2. Continuación

intervenciones en los progenitores con enfermedad mental

www.jaacap.org 25e.8

nueva investigación

Efectos de la risperidona y el entrenamiento de padres sobre la conducta de adaptación en niños con trastornos generalizados del desarrollo y problemas conductuales graves Lawrence Scahill, M.S.N., Ph.D., Christopher J. McDougle, M.D., Michael G. Aman, Ph.D., Cynthia Johnson, Ph.D., Benjamin Handen, Ph.D., Karen Bearss, Ph.D., James Dziura, Ph.D., Eric Butter, Ph.D., Naomi G. Swiezy, Ph.D., L. Eugene Arnold, M. Ed., M.D., Kimberly A. Stigler, M.D., Denis D. Sukhodolsky, Ph.D., Luc Lecavalier, Ph.D., Stacie L. Pozdol, M.S., Roumen Nikolov, M.D., Jill A. Hollway, M.A., Patricia Korzekwa, Ph.D., Allison Gavaletz, B.S., Arlene E. Kohn, B.A., Kathleen Koenig, M.S.N., Stacie Grinnon, M.S., James A. Mulick, Ph.D., Sunkyung Yu, M.S., M.P.H., Benedetto Vitiello, M.D., por la Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network Objetivo. Los niños con trastornos generalizados del desarrollo (TGD) presentan déficits de interacción social, retraso en la comunicación y conductas repetitivas, así como deterioros de la conducta de adaptación. Muchos niños muestran de hecho una disminución de las capacidades adaptativas en comparación con sus compañeros de la misma edad, a lo largo del tiempo.  Métodos. Este ensayo clínico controlado, de 24 semanas, llevado a cabo en tres centros, incluyó a un total de 124 niños (de 4 a 13 años de edad) con TGD y problemas conductuales graves a los que se asignó aleatoriamente el empleo de medicación sola (MED; n = 49; risperidona 0,5 a 3,5 mg/día; en caso de ineficacia se autorizaba un cambio de medicación para pasar a aripiprazol) o una combinación de medicación con entrenamiento de padres (EP) (COMB; n = 75). Los progenitores de los niños del grupo de tratamiento con COMB recibieron una media de 11,4 sesiones de EP. Los parámetros de valoración de interés principal fueron las puntuaciones estándar y las puntuaciones edad equivalente en las escalas de conducta de adaptación de Vineland (Vineland Adaptive Behavior Scales).  Resultados. En un total de 17 participantes no se dispuso de una evaluación de Vineland posterior a la asignación aleatoria. Así pues, utilizamos un modelo mixto, con el resultado condicionado respecto a las puntuaciones Vineland basales. Ambos grupos presentaron una mejoría a lo largo de las 24 semanas del ensayo para todos los dominios Vineland. En comparación con el grupo MED, las puntuaciones estándar Vineland para socialización y para adaptación combinadas mostraron una mejoría en el grupo COMB (p = 0,01 y 0,05, y magnitud del efecto = 0,35 y 0,22, respectivamente). Por lo que respecta a las puntuaciones edad equivalente, los dominios de socialización y comunicación mostraron una mejoría superior en el grupo COMB que en el grupo MED (p = 0,03 y 0,05, y magnitud del efecto = 0,33 y 0,14, respectivamente). En la regresión logística, los niños del grupo COMB mostraron una probabilidad de una ganancia de al menos 6 meses (equivalente al paso del tiempo) en la puntuación de edad equivalente en la escala de comunicación Vineland del doble de la de los del grupo MED (p = 0,02). Tras introducir un control respecto al CI, esta diferencia dejaba de ser significativa.  Conclusión. La reducción de la conducta desadaptada grave fomenta una mejora de la conducta de adaptación. La medicación combinada con EP muestra un beneficio adicional modesto respecto al obtenido con la medicación sola. Información de registro de ensayo clínico–RUPP PI PDD: Drug and Behavioral Therapy for Children With Pervasive Developmental Disorders; http://www. clinicaltrials.gov; NCT00080145.  Palabras clave: risperidona, entrenamiento de padres, trastornos generalizados del desarrollo, niños, conducta de adaptación Citar como: Scahill L., McDougle C.J., Aman M.G., et al. Effects of Risperidone and Parent Training on Adaptive Functioning in Children With Pervasive Developmental Disorders and Serious Behavioral Problems. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012;51(2): 136-146.



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RISPERIDONA Y ENTRENAMIENTO DE PADRES EN TGD

L

os trastornos generalizados del desarrollo (TGD) son trastornos crónicos de inicio temprano en la infancia, que se caracterizan por déficits sociales, retraso en la comunicación y conductas repetitivas. La prevalencia estimada de 60 a 70 por 10.000 niños es extraordinariamente superior a las estimaciones anteriormente aceptadas.1 Este aumento de la prevalencia se debe probablemente a los mejores métodos de muestreo en la comunidad, una definición más amplia de los casos y una mayor precisión diagnóstica.1 El tratamiento del número creciente de niños en los que se identifica un TGD constituye un importante reto de salud pública. Los distritos escolares afrontan unas demandas de servicio crecientes, a la vez que restricciones presupuestarias.2 En un contexto clínico, los datos de solicitudes de reembolsos de compañías de seguros de ámbito nacional entre los años 2000 y 2004 muestran un aumento del 60% en el número de niños con diagnóstico de TGD y aumentos proporcionales de los costes.3 Los niños con TGD pueden presentar también toda una gama de problemas conductuales que incluyen hiperactividad, impulsividad, rabietas, agresividad o autolesión, en diversas combinaciones .4,5 Estos problemas conductuales pueden socavar los esfuerzos educativos e influir de forma adversa en la vida cotidiana de los niños afectados y de sus familias. Para tratar estos problemas conductuales, las medicaciones psico­tropas forman parte con frecuencia del plan de tratamiento.6 Las encuestas realizadas en los progenitores y las bases de datos administrativos indican un uso creciente de los antipsicóticos atípicos.7,8 Dos medicaciones de esta clase, risperidona y aripiprazol, han sido autorizadas por la Food and Drug Administration de EEUU para el tratamiento de las rabietas, la agresividad y las autolesiones en los niños con trastorno autista. La intervención conductual intensiva puede reducir también estas conductas problemáticas9 pero no se dispone de estos servicios especializados en todas las comunidades. El ensayo de la Research Units on Pediatric Psychopharmacology (RUPP) Autism Network puso de relieve que risperidona era superior a placebo para reducir las conductas desadaptadas.10 Las ganancias fueron estables a lo largo del tiempo, pero la reaparición de los síntomas fue probable al retirar la medicación después de 6 meses de tratamiento.11 Posteriormente, nosotros observamos que la combinación de medicación y entrenamiento de padres era superior a la medicación Journal

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sola para reducir las conductas desadaptadas graves en los niños con TGD.12 En este ensayo, determinamos también el cambio en la conducta de adaptación, que refleja los resultados del niño a través de los dominios de socialización, comunicación y vida diaria. Los niños con discapacidad intelectual no complicada por un TGD presentan unas capacidades de adaptación que concuerdan con sus puntuaciones de CI. En cambio, los niños con TGD tienen unos niveles de capacidades de adaptación significativamente inferiores a lo que predecirían sus puntuaciones de CI.13-15 Nosotros proponemos que los problemas conductuales graves contribuyen a producir los déficits de capacidades de adaptación en los niños con TGD. Además, la reducción de estos problemas conductuales conducirá a una mejora de la conducta de adaptación. En este artículo, evaluamos si la medicación junto con entrenamiento de padres (COMB) es superior a la medicación sola (MED) en cuanto a las capacidades de adaptación medidas con las escalas de conducta de adaptación de Vineland.16

Métodos

Diseño del estudio

El diseño del estudio se ha descrito detalladamente en una publicación anterior.17 De forma resumida, un total de 124 niños fueron asignados de forma aleatoria, en una proporción 3:2, al grupo de MED (medicación sola, n = 49) o al grupo de COMB (medicación más entrenamiento de padres, n = 75) durante 6 meses. La asignación aleatoria desequilibrada tuvo como objetivo facilitar el reclutamiento, partiendo del supuesto de que las familias podrían preferir el tratamiento de COMB. La variable de valoración primaria evaluada fue el Home Situations Questionnaire sobre la obediencia en la vida cotidiana evaluado por los progenitores. Dado que para participar en el estudio era necesario que hubiera un nivel moderado o alto de rabietas, agresividad y autolesiones, la subescala de irritabilidad de la Aberrant Behavior Checklist evaluada por los progenitores fue una medida secundaria esencial.12 Después de la fase aleatorizada de 6 meses, los participantes de ambos grupos de tratamiento que cumplían a priori los criterios de respuesta positiva fueron invitados a participar en una fase de reducción gradual y suspensión de la medicación de 10 semanas. Los resultados de la fase de retirada de la medicación se presentarán en otra publicación por separado.

Participantes y contexto

Los centros participantes en la RUPP Autism Network fueron los siguientes: Indiana University, Ohio State University y Yale University. El estudio fue aprobado por el comité ético de cada centro. Tras obtener el consentiwww.jaacap.org

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SCAHILL et al.

miento informado, los participantes fueron evaluados en cuanto al diagnóstico, la capacidad intelectual, el estado de salud, los problemas conductuales y la conducta de adaptación. Criterios de inclusión. Los participantes tenían de 4 a 14 años de edad y un diagnóstico del DSM-IV-TR de trastorno autista, trastorno de Asperger o TGD—no especificado, según lo indicado por la evaluación clínica corroborada con la Autism Diagnostic Interview—versión revisada (ADI-R).18,19 Los participantes tenían también problemas conductuales graves (por ejemplo, rabietas, agresividad y autolesiones) según indicaba una puntuación de 18 ó superior en la subescala de irritabilidad de la Aberrant Behavior Checklist (ABC-I) evaluada por los progenitores20,21 y una puntuación de la Clinical Global Impression—Gravedad ≥ 4.22 Según la Stanford-Binet 5, Leiter International Performance Scale, o las Mullen Scales of Early Learning, los participantes tenían un CI de 35 (o una edad mental de 18 meses) o superior. Se autorizó el uso de tratamiento anticonvulsivante para las crisis epilépticas si la medicación se había mantenido estable (≥4 semanas) y el paciente no presentaba crisis epilépticas (≥6 meses). Por lo demás, los pacientes no recibieron medicación durante 2 semanas por lo que respecta a la mayoría de los fármacos psicotrópicos (4 semanas en el caso de fluoxetina). Se excluyó a los niños con un trastorno médico significativo según la historia clínica, la exploración o los análisis de laboratorio, así como los que habían tenido a lo largo de su vida un diagnóstico de psicosis, trastorno bipolar, y a los que tenían un diagnóstico actual de depresión mayor, trastorno obsesivo-compulsivo, abuso de substancias, y a las niñas con una prueba de embarazo con beta HCG positiva. El examen de detección de trastornos del DSM-IV se realizó con el Child and Adolescent Symptom Inventory que completaron los progenitores del paciente.5 La asignación aleatoria se realizó en cada centro y se estratificó según los estadios de Tanner (Tanner I o II frente a Tanner III o superior), el sexo y el diagnóstico (trastorno autista frente a otros TGD).

Parámetros evaluados para el presente análisis

Home Situations Questionnaire. El Home Situations Questionnaire (HSQ)23 es una escala evaluada por el progenitor de la obediencia en circunstancias cotidianas como: “vestirse,” “mientras usted está al teléfono,” “cuando se le pide que haga sus tareas.” Con objeto de asegurar la relevancia de las cuestiones para los niños con TGD, añadimos cinco ítems al HSQ original de 20 ítems: por ejemplo, “cuando se le pide que pase de una actividad a otra,” “cuando se interrumpe una conducta repetitiva.”24 Las preguntas que son respondidas afirmativamente se evalúan en una escala de Likert de nueve puntos, en el que las puntuaciones más altas indican una mayor desobediencia. Las valoraciones totales resultantes, de 1 a 9 en los ítems con respuesta de “sí” (rango = 0–225) se dividen por 25 para obtener una puntuación media por ítem.

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Aberrant Behavior Checklist—subescala de irritabilidad (ABC-I).20 La ABC completa es una escala de 58 ítems basada en la información dada por un informador, con cinco subescalas derivadas de un análisis factorial: irrita­ bilidad, aislamiento social, estereotipia, hiperactividad y lenguaje inadecuado. La ABC-I es una medida de 15 ítems que valora las rabietas, la agresividad y las autolesiones. La correlación de la puntuación del HSQ con la puntuación del ABC-I para la muestra completa de 124 individuos estudiados en la situación basal fue de 0,30 (p = 0,001), lo cual sugiere que estas escalas miden dominios de la conducta relacionados, pero distintos. Escalas de conducta de adaptación de Vineland (Vineland).16 Las escalas Vineland son una entrevista con los progenitores diseñada para evaluar las capacidades funcionales en los tres dominios siguientes: comunicación, socialización y actividades de la vida diaria. La puntuación combinada de la adaptación estima la conducta de adaptación de manera global. Los ítems de la Vineland se puntúan con 0 (conducta no realizada), 1 (realizada a veces) ó 2 (realizada de manera regular). El instrumento proporciona unas puntuaciones estándar (basadas en una media de población de 100 ± 15) y unas puntuaciones edad equivalente. Para evaluar los cambios, la puntuación equivalente a edad proporciona una estimación de la mejora (en meses) en relación con el paso del tiempo.14 Índice de desobediencia. Para explorar las repercusiones de los tratamientos en estudio sobre la obediencia en las situaciones de la vida cotidiana, calculamos el índice de desobediencia a partir del dominio de capacidades de la vida diaria Vineland. La entrevista empieza con unos ejemplos sencillos para identificar conductas que el niño realiza de manera regular (y que reflejan que las domina). Los ítems siguientes incluyen unas capacidades de la vida cotidiana de complejidad creciente, que se valoran como “las realiza a veces” (puntuación 1) o “no las realiza” (puntuación 0). A continuación, la entrevista pasa a identificar ítems que superan claramente la capacidad del niño para realizarlas (como se pone de manifiesto cuando hay varios ítems de una hilera con una puntuación de “0”). Tienen interés para el índice de desobediencia los ítems que tienen puntuaciones de 0 ó 1 en la zona intermedia entre el dominio de la actividad y la clara incapacidad de realizarla. Para cada uno de esos ítems, se preguntó al cuidador principal si el niño era incapaz de realizar la conducta o no deseaba hacerla (debido a la desobediencia). El índice de desobediencia es el porcentaje de ítems que el niño se niega a realizar respecto al total de ítems de esa zona entre el dominio de la conducta y la clara incapacidad. Las puntuaciones más altas indican una mayor desobediencia. Dado que el número de ítems evaluados es diferente en cada individuo, no puede calcularse el coeficiente alfa. Nosotros calculamos el porcentaje de coincidencia en la clasificación de incapacidad o negativa a realizar la conducta en 25 entrevistas grabadas en vídeo realizadas por cinco evaluadores, que no conocían el tratamiento asignado. Del total de 553 ítems de Journal

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RISPERIDONA Y ENTRENAMIENTO DE PADRES EN TGD

capacidades de la vida diaria relevantes, hubo 509 coincidencias (92%) entre los cinco evaluadores. El coeficiente kappa de Fleiss, que introduce un ajuste respecto a la coincidencia por azar fue de 0,91.

Procedimientos

Una vez realizada la asignación aleatoria, los participantes fueron evaluados durante 8 semanas, y luego cada 4 semanas hasta la semana 24. Dos clínicos realizaron el seguimiento de todos los participantes durante todo el ensayo: un evaluador independiente (que puntuó las escalas de CGI y no conocía la asignación del tratamiento durante todo el ensayo) y un clínico encargado del tratamiento. El clínico encargado del tratamiento que registró los posibles efectos adversos y ajustó la dosis de medicación, no conocía el tratamiento asignado durante, al menos las 8 primeras semanas. Para el manejo de las crisis, se permitió la consulta entre el clínico encargado del tratamiento y el terapeuta conductual a partir de la semana 8. Cada visita de evaluación incluyó una revisión semiestructurada de los acontecimientos adversos; una medición de la altura, peso y constantes vitales; y la respuesta a varios parámetros de valoración del resultado. La Vineland y el índice de desobediencia en la situación basal y en la semana 24 (o en el momento del abandono prematuro) fueron determinados por el evaluador independiente o por otro miembro del equipo de investigación sin conocer la asignación del tratamiento. Dada la duración de 6 meses del ensayo aleatorizado y la fase de suspensión planificada, el ensayo incluyó nodos de decisión (semanas 8 y 24) en los que se evaluaba si la progresión de cada participante era suficiente para continuar en el estudio.12,17 Con objeto de reducir al mínimo la pérdida de participantes, los individuos que no cumplían los criterios de respuesta positiva en la semana 8 (25% de mejora en la ABC-I evaluada por el progenitor y mucha mejoría o muchísima mejoría en la CGI-I) podían cambiar la medicación de risperidona a aripiprazol. Aunque ambos fármacos son antipsicóticos atípicos, se cree que aripiprazol tiene un mecanismo de acción diferente y ello sugiere que podría ser eficaz en casos en los que ris­ peridona no lo es.17,25 Durante el cambio de medicación de 3 semanas con aripiprazol, los participantes fueron examinados una vez por semana y el entrenamiento de padres continuó según lo programado en los individuos incluidos en el grupo de COMB. Un total de 12 participantes cambiaron de medicación para pasar a aripiprazol (seis en el grupo de MED y seis en el de COMB). En el presente análisis, no se establecieron distinciones entre los participantes tratados con risperidona o con aripiprazol. Se presentará por separado un análisis detallado de los resultados obtenidos en los participantes que cambiaron de tratamiento a aripiprazol. Otro método empleado para intentar reducir al mínimo la falta de datos durante el ensayo fue una evaluación planificada del final de estudio prematuro en Journal

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los individuos que abandonaron el ensayo. Estas puntuaciones Vineland se extrapolaron hasta la semana 24. Se evaluaron de manera sistemática los acontecimientos adversos durante todo el ensayo. El método de evaluación así como la frecuencia y tipos de acontecimientos adversos se han descrito en un artículo previo.12

Tratamientos

Entrenamiento de padres. El programa de entrenamiento de padres (EP) estructurado incluyó 11 sesiones básicas, una visita domiciliaria y hasta tres sesiones opcionales durante las primeras 16 semanas del ensayo. Se realizaron sesiones de refuerzo entre las semanas 16 y 24 (dos por teléfono, una en la clínica y una durante una visita domiciliaria) con fines de revisión y apoyo.26 Las sesiones de tratamiento de 75 a 90 minutos fueron aplicadas de forma individual al cuidador principal (podía asistir también el cónyuge u otra persona relevante) por clínicos con formación de doctorado o máster. En las sesiones iniciales se identificaron los antecedentes, el objetivo y los refuerzos de las conductas desadaptadas. Por ejemplo, en respuesta a las protestas extremas del niño y su negativa a vestirse, algunos progenitores pueden realizar ellos la tarea de vestir al niño, y esto es comprensible. Este patrón limita la adquisición y la realización regular de las capacidades de la vida diaria. En las sesiones posteriores se enseñaba a los progenitores a manejar los antecedentes de conductas desadaptadas, potenciar la estructura con pautas regulares diarias y utilizar la desatención selectiva para evitar reforzar una conducta negativa. Estas estrategias iban seguidas de sesiones centradas en el fomento de la obediencia, la comunicación funcional, las capacidades de la vida diaria y la generalización de éstas en diversos momentos y lugares. En las sesiones se utilizó la instrucción directa, vídeos, viñetas para la ilustración, representación de roles y revisión de las tareas asignadas en el hogar individualmente entre distintas sesiones.26 Los terapeutas obtuvieron la certificación tras haber demostrado una fidelidad de al menos un 80% al manual de EP con un caso de formación. A continuación, se grabaron en vídeo todas las sesiones de EP y se revisó una muestra aleatoria de un 10% de las sesiones que evidenciaron la fidelidad al manual.12 Posología de risperidona y aripiprazol. La posología basada en el peso se ha descrito detalladamente en publicaciones anteriores.12,17 Por ejemplo, en los niños de >20 y ≤45 kg de peso, el tratamiento se inició con risperidona 0,5 mg/día y se aumentó gradualmente hasta un máximo de 2,5 mg/día a lo largo de 29 días. Se autorizó al clínico encargado del tratamiento a reducir la medicación o retrasar el aumento programado con objeto de manejar los efectos adversos. En los participantes que cambiaron de medicación para pasar a aripiprazol, la administración de este fármaco se inició a una dosis de 2,5 mg al día y se aumentó gradualmente, al tiempo que se reducía de forma simultánea la administración de risperidona a lo largo de un periodo de 3 semanas. www.jaacap.org

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SCAHILL et al.

Análisis de los datos

Se compararon las características basales de los dos grupos de tratamiento mediante pruebas de t para las variables continuas y pruebas de x2 para las variables discretas. Utilizamos un enfoque jerárquico para el análisis y fijamos un valor de alfa de 0,05 para la evaluación de la variable de valoración primaria evaluada (HSQ). Dado que el cambio en el HSQ fue significativamente diferente en los dos grupos, el análisis de Vineland se llevó a cabo sin introducir una corrección.12,17 El nivel de significación estadística para el índice de desobediencia se modificó para pasar a 0,025 (0,05 ÷ 2). El plan de análisis inicial para la media de las puntuaciones de Vineland estándar y edad equivalente incluyó las medias de mínimos cuadrados obtenidas en un modelo de ANCOVA ajustado respecto al centro, el CI y las puntuaciones Vineland basales. Dada la pérdida de participantes a lo largo del estudio (en 17 de 124 participantes no se dispuso de una evaluación Vineland posterior a la asignación aleatoria), aplicamos un modelo mixto que utilizaba todos los datos disponibles, incluidas las puntuaciones Vineland basales y todas las posteriores a la aleatorización, para estimar los efectos del tratamiento. Este modelo de respuesta conjunta condicional tiene una mayor tolerancia para la falta de datos que el análisis inicialmente planificado de un modelo de covarianza (ANCOVA) y presenta menor sesgo que la extrapolación anterógrada de los datos basales hasta el final del estudio. El modelo mixto parte del supuesto de que la falta de datos se produce de manera aleatoria, y proporciona estimaciones no segadas de los efectos del tratamiento en tanto en cuanto los datos no disponibles sean independientes de la respuesta que se da en los datos observables. Las diferencias entre los tratamientos se estimaron de forma condicionada según la respuesta basal.27 Utilizando tan solo los 107 participantes para los que se dispuso de puntuaciones Vineland posteriores a la asignación aleatoria, aplicamos (de forma exploratoria) modelos de regresión logística para comparar el porcentaje sin ajustar de los participantes de cada grupo de tratamiento que obtuvieron una ganancia de al menos 6 meses en las puntuaciones de Vineland edad equivalente (correspondientes a paso del tiempo). A continuación se ajustaron los modelos de regresión logística para determinadas características basales (CI ≥70 frente a