La colonización intestinal inicial en el lactante humano y la homeostasis inmune

Annales Nestlé Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2013;63(suppl 2):8-15 DOI:10.1159/000354907 La colonización intestinal inicial en el lactant

24 downloads 4 Views 288KB Size

Recommend Stories


Capítulo 45. Homeostasis III: la respuesta inmune
21/03/2011 Capítulo 45. Homeostasis III: la respu… Capítulo 45. Homeostasis III: la respuesta inmune Los animales de diferente complejidad presentan

HOMEOSTASIS DE LA TEMPERATURA
HOMEOSTASIS DE LA TEMPERATURA Conceptos Básicos • TEMPERATURA: Es una característica de los cuerpos, y se debe al grado de movimiento de las molécul

VÓMITOS EN EL LACTANTE
Sociedad de Pediatría de Madrid y Castilla-La Mancha VÓMITOS EN EL LACTANTE Eva Martínez-Ojinaga Nodal Servicio de Pediatría, Hospital Universitario

Story Transcript

Annales Nestlé

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2013;63(suppl 2):8-15 DOI:10.1159/000354907

La colonización intestinal inicial en el lactante humano y la homeostasis inmune Walker, W.A. Harvard Medical School, Mucosal Immunology and Biology Research Center, Massachusetts General Hospital for Children, Boston, Mass., EU

Mensajes clave • La colonización bacteriana inicial está determinada en parte por la dieta del lactante. • La relación simbiótica bacterias-huésped establece la homeostasis inmune en la mucosa. • La colonización anormal (disbiosis) y el aumento concomitante en la expresión de la enfermedad puede evitarse con pre y probióticos.

Palabras clave

Colonización intestinal • Homeostasis inmune • Alimentación al seno materno • Probióticos

mune. Por ejemplo, los bebés nacidos mediante cesárea o que reciben un exceso de antibióticos perinatales tienen una colonización inicial inadecuada y una función inmune aberrante de la mucosa. Como resultado, más adelante en la infancia expresan un aumento en la incidencia de asma y trastornos autoinmunes (p. ej., enfermedad celiaca). Un componente importante de la colonización inicial es la dieta del lactante. La leche materna contiene una diversidad de oligosacáridos no digeribles que funcionan como prebióticos y estimulan de forma preferente la proliferación de bifidobacterias y lactobacilos, bacterias importantes promotoras de la salud, las cuales causan fermentación de oligosacáridos a ácidos grasos de cadena corta. En ausencia de la lactancia durante los primeros seis meses de vida, las fórmulas que contienen pre y probióticos pueden superar un proceso inadecuado de colonización inicial y ayudar a establecer un sistema inmune normal en la mucosa.

Resumen

© 2013 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel

El paradigma de la carga de enfermedad en el mundo desarrollado ha cambiado de forma drástica en las últimas décadas, desde el predominio de las infecciones a las enfermedades mediadas por el sistema inmune (autoinmunidad y alergia), debido a las alteraciones en el estilo de vida occidental (mejor higiene, inmunizaciones, uso de antibióticos y alteración de la ingestión dietética). Una microbiota diversa y equilibrada es necesaria para desarrollar una respuesta inmune innata y adaptativa apropiada. Existe fuerte evidencia de que la alteración del proceso normal de colonización puede conducir a alteraciones en la importante relación simbiótica, necesaria para la homeostasis in© 2013 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel

Fax +41 61 306 12 34 E-Mail [email protected] www.karger.com

Introducción

En esta revisión consideraré la manera en que el lactante recién nacido, a término y vía vaginal coloniza inicialmente sus vías gastrointestinales.1 Con la colonización total, se desarrolla una relación simbiótica entre las bacterias colonizadoras y los tejidos epitelial y linfoide subyacentes.2 Esta relación resulta tanto en defensas no específicas como inmunológicas (respuestas inmunes innata y adaptativa), que comprometen de manera colectiva la barrera de la mucosa intestinal contra Prof. W. Allan Walker, MD Massachusetts General Hospital for Children Mucosal Immunology and Biology Research Center, 114 16th Street, 114-3503 Charlestown, MA 02129-4404 (USA) E-Mail wwalker @ partners.org

patógenos y antígenos inocuos.3 Un componente importante de la homeostasis inmune intestinal madura, es el desarrollo de tolerancia oral a las bacterias comensales benignas y a los antígenos inocuos.4 Este fenómeno puede lograrse con la colonización completa del intestino durante el periodo neonatal.5 Con la colonización completa y el desarrollo de la barrera de mucosa, tiene lugar la homeostasis inmune y no hay expresión de enfermedad. En contraste, existen circunstancias en las cuales ocurre la colonización inadecuada (nacimiento prematuro o mediante cesárea y uso excesivo de antibióticos perinatales).6 Bajo estas condiciones, surge una colonización inadecuada que conduce a disbiosis y aumento en la expresión de los estados patológicos de mediación inmune y alergias.7 Esta disbiosis intestinal se ha convertido en la base de la “nueva” hipótesis de higiene. Por fortuna, la evidencia clínica sugiere que los pre y probióticos pueden actuar como colonizadores “sustitutos” y ayudar a prevenir la expresión de estas enfermedades.8 Cada uno de estos conceptos se analizará a detalle en esta revisión.

Colonización bacteriana inicial normal

Un corte transversal del intestino delgado en el feto humano dentro del útero aparece como una superficie epitelial inmadura con recambio celular prolongado y lentitud de los elementos linfoides.1 En contraste, una sección idéntica del intestino delgado en el lactante recién nacido en el medio extrauterino se muestra como una estructura activa con recambio rápido, que expresa los subtipos de células epiteliales y despliega una multitud de elementos linfoides (Figura 1).2 La diferencia principal en estas dos situaciones es que el medio intrauterino está libre de gérmenes, mientras que el extrauterino consta de una abundante microbiota que coloniza las vías gastrointestinales. Esta observación enfatiza la importancia de la colonización intestinal inicial en el desarrollo de las funciones gastrointestinales. Por tanto, la colonización inicial normal del intestino es un evento importante en el ajuste del recién nacido al medio extrauterino.9 Varios factores influyen en la colonización intestinal inicial. Estos abarcan la constitución genética del bebé, la naturaleza del proceso de nacimiento, el uso excesivo de antibióticos durante el periodo perinatal y el hecho de que la madre se encuentre bajo estrés o exprese un padecimiento inflamatorio.10 Es muy probable que ocurra la colonización normal cuando el bebé nace a término por vía vaginal y se amamanta de manera exclusiva durante los primeros 6 meses de vida (Cuadro 1). La colonización sobreviene en fases a lo largo de un año a 18 meses en el periodo del posparto. El lactante a término deja el medio intrauterino libre de gérmenes y pasa a través del canal de nacimiento donde ingiere un bolo sano de microbiota vaginal y colónica de la madre. Ésta representa la primera y más importante fase de colonización.11 Al introducir la alimentación oral, el bolo ingerido se estimula aún más (fase 2). La naturaleza de la alimentación oral inicial, es decir, alimentación materna vs. fórmula, tiene Colonización intestinal del recién nacido

La influencia de la colonización en la función intestinal Intestino intrauterino vs. extrauterino Fetal (libre de gérmenes) Microbiota colonizadora neonatal Actividad de enzimas celulares Recambio celular en mucosa Celularidad de lámina propia

Ig A secretora Pared del músculo

Figura 1.  Representación esquemática de un corte transversal del intestino delgado inmaduro de un feto humano en el útero (izquierda) vs. un corte idéntico del intestino delgado en un neonato humano. El intestino fetal aparece delgado y presenta una proliferación epitelial lenta con escasez de tejido linfoide asociado con el intestino (GALT, por sus siglas en inglés), mientras que el intestino del lactante manifiesta un epitelio robusto y diverso con un recambio rápido y abundantes elementos GALT. Reimpreso con permiso de Walker.1

Cuadro 1. Las fases de colonización bacteriana inicial

Colonización normal - Medio intrauterino “libre de gérmenes” - Fase 1: adquiere flora materna vaginal/colónica (nacimiento vaginal a término) - Fase 2: introducción de alimentación oral (leche materna vs. fórmula) - Fase 3: destete - Fase 4: adquirir colonización adulta completa (12 a 18 meses; más de 1 000 especies)

profundos efectos a corto plazo sobre la composición de las bacterias colonizadoras.12 El papel de la nutrición temprana en la colonización bacteriana se discutirá con mayor detalle más adelante en esta revisión. En el momento del destete para ingerir alimentos complementarios, es decir, después de 6 meses, la colonización se efectúa en mayor grado (fase 3). Por último, alrededor de los 12 a 18 meses de edad, el intestino del lactante está colonizado por completo con una constitución única de microorganismos que contiene más de 1 000 especies separadas y diez veces más células que las contenidas en el cuerpo humano.13 Si se recurre a un tratamiento con antibióticos en este periodo, se altera y prolonga el tiempo y la naturaleza de la colonización.14 Un intestino humano totalmente colonizado puede funcionar como un órgano auxiliar en el cuerpo. Consta de 1 a 2 kg de peso corporal en el adulto y tiene un número de Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2013;63(suppl 2):8-15 DOI:10.1159/000354907

9

Respuesta inmune de “conversación cruzada” entre enterocitos y bacterias (Patógeno)

(Toll-like Receptors, TLR), que consta de nueve receptores ya identificados, los que interactúan con componentes de bacterias grampositivas y gramnegativas para mediar ambas, la inmunidad innata y adaptativa, lo mismo que otras funciones celulares de la barrera de mucosa.18

Función inmune innata

Bacteria Endotoxina

Núcleo

IL-8

TNF-

INF-

(Respuesta autolimitada)

Figura 2.  Los patógenos en la luz intestinal se unen al PRR (TLR2 y 4) sobre los enterocitos para producir una respuesta inmune innata mediante moléculas que envían señales y factores de transcripción, los cuales conducen a una respuesta inflamatoria autolimitada (IL-8, TNFα, etc.) para evitar la penetración bacteriana.

células 10 veces mayor que las células del cuerpo, lo mismo que 100 veces más genes que el genoma humano. Más aún, la actividad metabólica de las bacterias colonizadoras es mayor que la del órgano corporal más activo, esto es, que el hígado.15 De acuerdo con esto, durante la última década los investigadores han expandido de manera exponencial nuestra comprensión de las funciones que la microbiota colonizadora efectúa en la función del cuerpo humano, en particular la intestinal y la inmune.16

Simbiosis y función inmune

Una vez que se ha logrado la colonización normal con las diversas especies bacterianas individuales, estos microorganismos establecen una relación simbiótica con el tejido epitelial y linfoide. Los patrones moleculares conservados, ya sea expresados en la superficie de las bacterias simbióticas o secretados en el intestino, pueden interactuar con receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por sus siglas en inglés), los cuales se expresan sobre o dentro de las células epiteliales y linfoides para iniciar la transducción y transcripción de señales de un conjunto de moléculas que median la defensa del huésped o las actividades metabólicas dentro del intestino.17 La familia mejor conocida de PRR es la del receptor tipo toll

10

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2013;63(suppl 2):8-15 DOI:10.1159/000354907

Los organismos colonizadores comensales y patológicos pueden interactuar con los TLR en la célula epitelial intestinal para evocar una respuesta inmune innata. Por ejemplo, los lipopolisacáridos en la superficie de los organismos gramnegativos, en particular los patógenos, estimulan al TLR4 uniéndose a una proteína que se adhiere a polisacáridos y a una molécula de superficie CD14 en la superficie del enterocito.19 Una proteína auxiliar (MD2) ayuda a anclar el complejo al TLR4, el cual entonces activa moléculas de señal que permiten que el factor de transcripción NFκB se disocie de su proteína de unión IκB en el citoplasma y atraviese el núcleo para accionar la inflamación, por medio de la transcripción de citosinas y quimosinas que, a su vez, median la inflamación. Esta última evita la penetración bacteriana a través del epitelio y hacia el torrente sanguíneo que conduce a la sepsis.19 Esta reacción inflamatoria innata hacia las bacterias patógenas es espontánea y autolimitada con el fin de evitar la inflamación crónica (Figura 2). Con la interacción sostenida entre el patrón molecular y su PRR, se activan los reguladores negativos de la inflamación para inhibir las señales inflamatorias en diversas etapas a lo largo de la ruta inmune innata.20

Inmunidad adaptativa

De igual manera, las bacterias colonizadoras pueden accionar la inmunidad adaptativa para crear la homeostasis inmune dentro del intestino. Con el fin de ilustrar este fenómeno, se considerarán tres ejemplos de inmunidad adaptativa (Cuadro 2). La IgA polimérica (pIgA) producida por células B dentro de los ganglios linfáticos mesentéricos se secreta sobre la superficie intestinal y actúa como una “pasta aséptica” para proteger contra la invasión por organismos patológicos o antígenos dañinos (Cuadro 3). Al nacer, vía vaginal, los lactantes a término son deficientes en pIgA.21 Se requiere un periodo posparto finito (1 mes) para que aparezcan niveles protectores de pIgA. La maduración de pIgA corresponde a la primera y segunda fase de colonización (Cuadro 1). Una publicación clásica22 ha demostrado el mecanismo de este proceso. Las bacterias colonizadoras dentro de la luz son captadas por células dendríticas que penetran a través de los apéndices entre los enterocitos hacia la luz o de células de micropliegues subyacentes sobre las placas de Peyer. Las células dendríticas fagocíticas migran entonces al ganglio linfático mesentérico, donde presentan las bacterias fagocitadas a las células B para activarlas en forma de células plasmáticas

Walker

productoras de pIgA. Ésta es secretada y dirigida contra la microbiota y enguillirla, a su vez, se transporta a la superficie intestinal donde recubre la membrana de las microvellosidades para proteger contra la invasión.21 Un componente importante de la homeostasis inmune es poseer una respuesta equilibrada de células T auxiliares (Th). La microbiota colonizadora ayuda a asegurar que esto suceda. Esto ocurre gracias a una “comunicación cruzada” entre las bacterias de la luz y los TLR en los apéndices dendríticos que penetran hacia la luz intestinal. La activación de las células dendríticas resulta en la producción -en ellas- de un medio con citocinas que permite que las células Th vírgenes (Th0) maduren a Th1, Th2, Th17 y células T reguladoras (Treg) (Figura 3).23 Las células Th1 median la inmunidad celular y las Th2 la humoral (es decir, la producción de anticuerpos), incluida la elaboración de anticuerpos IgE. Una nueva subclase de células Th, Th17, interviene en la inflamación tisular y la depuración de patógenos extracelulares. Es probable que la subclase más estudiada de Th en los últimos años sea la de las células Treg (TR1 y Th3) que facilitan la tolerancia oral y la antiinflamación.24

Interacción célula dendrítica-microorganismos

TLR2 TLR4

MHCII CD11C

Treg IL-10

Th2 Th1

IL-12 INF-

Th0

Th17

Figura 3. Las bacterias comensales evocan las respuestas de las células T por medio de las células dendríticas al unirse a TLR2 o TLR4, o ambos, sobre la superficie y penetrar a las dendritas. La microbiota comensal induce a las células dendríticas MHC11+ CD11C+ para que secreten IL-10 o IL-12 e INF-γ por medio de los cuales las células Th0 se preparan para diferenciarse en Th1, Th17 o Treg, respectivamente. Reimpreso con permiso de Walker.1

Tolerancia oral

La maduración de la función inmune de la mucosa que conduce a la homeostasis inmune no se completa hasta que ocurre el proceso de tolerancia oral. Esta última es una reducción sistémica en la inmunidad celular y humoral a las bacterias comensales y los antígenos inocuos por medio de la exposición del intestino a través de la ruta perioral. La Figura 4 representa nuestra comprensión actual de la tolerancia oral. Los antígenos o las bacterias no patógenas que interactúan con las células dendríticas de la submucosa vía los TLR, en presencia de bacterias colonizadoras, se estimulan, de manera preferente, para producir células Treg y un microambiente especializado que facilita el desarrollo de dichas células. Éstas liberan TGF-β, una citosina oral tolerogénica, que reduce la respuesta de Th1, Th2 y Th17 hacia los antígenos y las bacterias.25 Se ha demostrado con anterioridad que la tolerancia oral no puede lograrse en animales libres de gérmenes26 y estos animales deben ajustarse a la colonización total durante el periodo neonatal para que la tolerancia sea efectiva.27 En nuestro laboratorio hemos demostrado que la tolerancia oral requiere un TLR4 para ser efectiva, y la tolerancia puede romperse con el uso extenso de antibióticos de amplio espectro.26 Estas observaciones sugieren que la colonización intestinal inicial normal se requiere para establecer la tolerancia oral y, ésta, una vez lograda, puede romperse con el uso excesivo de antibióticos.

Nutrición de lactantes y colonización inicial

Como se señala en la introducción a esta revisión, la nutrición es un importante factor ambiental que influye en la

Colonización intestinal del recién nacido

Cuadro 2. Inmunidad adaptativa

- Secreción de pIgA - Respuesta equilibrada de células Th - Tolerancia oral

Cuadro 3. Microbiota y defensa de la mucosa del huésped

Colonización bacteriana inicial anormal - Fase 1:

- Fases 2 y 3: - Fase 4*:

Colonización escasa e inadecuada Nacimiento prematuro Parto por cesárea Uso de anticuerpos profilácticos Introducir la alimentación resulta en una ligera modificación Colonización completa retardada hasta los 4 a 6 años de edad

*Más susceptible a patógenos y a enfermedad, mediada por el sistema inmune; por ejemplo, alergia.

composición de bacterias colonizantes. En ningún otro momento de la vida la nutrición influye tanto para determinar la colonización como durante el periodo neonatal, cuando el lactante establece, en un inicio, su estructura vitalicia de microbiota. Ocurren diferencias asombrosas a corto plazo en las bacterias colonizantes si el lactante es amamantado en exclusiva, respecto a la alimentación con fórmula.28 Los bebés

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2013;63(suppl 2):8-15 DOI:10.1159/000354907

11

Respuesta fisiológica inmune a los antígenos intestinales Tolerancia oral Luz

TLR2 TLR4

Mucosa

MHCII CD11C

IL-10 Th0

Treg (Th 3, Tr1) Th2 X

Submucosa IgE IgE

IgE

IgE Célula B

TGF-

IgE IgE IgE

Suprimido Célula plasmática IgE

Figura 4.  Representación esquemática de la inducción de tolerancia oral por la microbiota intestinal. En la luz intestinal, la microbiota intestinal activa las células dendríticas a través de las rutas de señales de TLR2/TLR4. Las células dendríticas activadas causan la maduración de Th0 a subconjuntos (Th3, Tr1) de células Treg mediante la liberación de IL-10 para estimular la liberación de TGF-β y, por tanto, suprimir la producción de IgE. Reimpreso con permiso de Weng y Walker.2

que se amamantan durante el primer mes de vida registran un aumento en las bacterias promotoras de la salud (Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus y Bacteroides fragilis).29 Esto se demostró por primera vez mediante técnicas convencionales de cultivo hace casi 30 años.28 En fecha más reciente, por medio del análisis metagenómico del contenido intestinal del lactante, se comprobó que los bebés alimentados con leche materna vs. los alimentados con fórmula presentan diferencias en grandes familias de bacterias (phyla) y más diversidad en las especies individuales.29 Más aún, las bacterias estimuladas por el amamantamiento generan más genes protectores biológica e inmunológicamente en el huésped que la alimentación por fórmula.30 Aunque no es asombrosa en su efecto, la dieta después del destete en el inicio de la infancia durante periodos prolongados puede continuar afectando las phyla de bacterias y las especies individuales.31 Ahora, se ha sugerido que la influencia de la dieta (dieta occidental) sobre la colonización bacteriana puede ser un factor importante en el cambio de paradigma de la carga de enfermedades en los países desarrollados, de ser de predominio infeccioso a ser mediada por inmunidad (autoinmune y alergia).32 Un componente principal que influye sobre las bacterias colonizadoras se relaciona con el contenido de oligosacáridos de la leche materna.33 Éstos constituyen 8% del conte-

12

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2013;63(suppl 2):8-15 DOI:10.1159/000354907

nido total de nutrimentos de la leche materna humana. No se digieren en el intestino delgado, sino que entran al colon, donde las bacterias colónicas los fermentan, lo cual lleva a un medio ácido y a un aumento en los ácidos grasos de cadena corta (efecto prebiótico). Esto deriva en un refuerzo de las bacterias promotoras de la salud (es decir, bacterias probióticas) y en un estímulo temprano de la defensa inmune de la mucosa. De hecho, un estudio clínico previo ha demostrado un nexo directo con los niveles de pIgA en el intestino durante los primeros meses de vida y el número presente de organismos de B. infantis,34 así como una relación inversa entre los niveles de B. fragilis y la citocina inflamatoria IL-6, lo cual sugiere un efecto antiinflamatorio.34 De hecho, estudios recientes que midieron la estimulación de los genes de B. infantis (el genoma de éste ya se secuenció) cuando se cultiva con oligosacáridos de leche humana (OLH) vs. prebióticos artificiales (inulina, fructooligosacárido o galactooligosacárido) mostraron una diferencia asombrosa en la respuesta genética.35 Investigaciones subsiguientes han sugerido que los genes de B. infantis cultivado en OLH pueden estimular de forma activa el aumento de la expresión de las proteínas de uniones estrechas y también proporcionar efectos antiinflamatorios.36 De manera colectiva, estos estudios sugieren que la nutrición con leche materna durante la lactancia es crítica para la colonización temprana del intestino neonatal y para el desarrollo de la función inmunoprotectora de la mucosa.

En ningún otro momento de la vida la nutrición influye tanto para determinar la colonización como durante el periodo neonatal, cuando el bebé establece, en inicio, su estructura vitalicia de microbiota

Colonización bacteriana inicial anormal

El Cuadro 3 describe las condiciones en las cuales ocurre la colonización bacteriana inicial anormal. La alteración de la fase 1 puede ocurrir durante el nacimiento prematuro, en el parto por cesárea y por el uso excesivo de antibióticos perinatales. En cada una de estas circunstancias hay una colonización inicial inadecuada. A pesar del estímulo de la alimentación oral y el destete, la colonización final puede retrasarse hasta los 4 a 6 años de edad, tiempo durante el cual el lactante es más susceptible a ambas cosas: las infecciones y los estados de enfermedad mediados por el sistema immune. La colonización inadecuada conduce a una disbiosis de la microbiota intestinal, la cual a

Walker

Cuadro 4. Consecuencias clínicas

- - - -

ECN – con prematurez Asma – con antibióticos Enfermedad inflamatoria intestinal – con antibióticos Enfermedad atópica – con cesárea

su vez lleva a la disfunción inmune y a un aumento en la tendencia a padecer enfermedad inflamatoria.2 De hecho, se ha demostrado que muchos padecimientos intestinales crónicos, como la enterocolitis necrosante (ECN), alergia y enfermedad intestinal inflamatoria se asocian con una microbiota intestinal diferente de la de los controles emparejados por edad y sin enfermedad.37 Más aún, cuando ratones libres de gérmenes se colonizan con microbiota de pacientes con padecimientos alérgicos, obesos o desnutridos, desarrollan una expresión fenotípica de la enfermedad real,38 lo cual sugiere que la microbiota disbiótica puede contribuir a los síntomas de la enfermedad.

Enfermedades asociadas con la disbiosis intestinal

Diversos padecimientos clínicos se han asociado con el aumento en la expresión de bacterias colonizadoras alteradas (Cuadro 4). Por ejemplo, la ECN representa un padecimiento en los lactantes prematuros, en quienes las phyla de bacterias colonizadoras no se representan de la misma manera, comparadas con controles emparejados por edad y se halla ausente una diversidad de especies individuales.39 También hemos demostrado que el intestino fetal, lo mismo que el maduro, responde a patógenos y bacterias comensales con una respuesta inflamatoria excesiva y que esto se debe a una expresión del desarrollo de genes de respuesta inmune inflamatoria innata que favorecen una respuesta inflamatoria hacia todas las bacterias colonizadoras.40 Más aún, hemos informado que una línea celular fetal, los cultivos de órganos fetales y los xenocultivos intestinales fetales responde en exceso a los estímulos inflamatorios exógenos y endógenos41 debido a una expresión excesiva de los TLR, las moléculas de señales y los factores de transcripción, así como a una manifestación reducida de los reguladores negativos.42 De la misma manera, el aumento en los episodios de tratamiento con antibióticos, en particular los de amplio espectro en el primer año de vida, se ha relacionado con un aumento en la expresión de asma43 durante la adolescencia y de enfermedad intestinal inflamatoria44 en la infancia. Más aún, las mujeres con antecedentes de enfermedad atópica dan a luz a bebés que tienen ocho veces más probabilidad de expresar alergia si nacen mediante cesárea que por parto vaginal.45 Estos estudios clínicos sugieren con vehemencia que una colonización bacteriana que conduce a disbiosis puede aumentar la incidencia de enfermedad mediada de manera inmunológica.

Colonización intestinal del recién nacido

Los prebióticos y probióticos, o una combinación, es decir, simbióticos, pueden convertir una disbiosis en una simbiosis al equilibrar los patógenos potenciales con bacterias promotoras de la salud Los pre y probióticos son colonizadores “sustitutos”

Por fortuna, existen varias posibilidades para manejar la disbiosis que lleva a la enfermedad clínica. Se han publicado diversos estudios clínicos, los cuales sugieren que los prebióticos y probióticos o una combinación de ellos, es decir, simbióticos, pueden convertir una disbiosis en simbiosis al equilibrar los patógenos potenciales con bacterias promotoras de la salud. Dos circunstancias ilustran este método para rectificar la disbiosis de la microbiota intestinal. Un estudio básico realizado en Finlandia46 ha confirmado que cuando se administran Lactobacillus rhamnosus (LGG) a mujeres embarazadas con antecedentes familiares de alergia durante las últimas etapas del embarazo, esto resulta en bebés con una incidencia 50% menor de dermatitis atópica que los lactantes control. Más aún, este efecto protector es todavía observable a los 7 años después del nacimiento.47 No obstante, cuando estos estudios se expandieron para incluir múltiples sitios de prueba empleando un protocolo único, los resultados no fueron tan definidos.48 Aun así, el probiótico empleado durante el embarazo y la lactancia fue útil si los bebés susceptibles a alergia habían nacido por cesárea. Otro ejemplo de un probiótico que estabiliza disbiosis ocurre con su uso en lactantes prematuros para prevenir la CNE.49 Se han efectuado varios estudios y, cuando se evaluaron por metaanálisis, al parecer tenían ambos efectos: prevenir y reducir la gravedad de la CNE.50 Una investigación llevada a cabo en Taiwán usó al inicio una combinación de L. acidophilus y B. infantis en una maternidad para reducir de forma significativa la incidencia y gravedad de la enfermedad. A esto le siguió un estudio expandido en cinco maternidades con resultados semejantes.51 Dado que la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos no permite que se administren organismos vivos a lactantes prematuros con inmunocompromiso, hemos hecho pruebas del efecto de productos secretados de estas dos bacterias y luego de las secreciones de cada una cultivada por separado en modelos intestinales fetales humanos. Asimismo, hemos informado que los productos secretados por B. infantis tienen mayores propiedades antiinflamatorias que los de L. acidophilus y la función antiinflamatoria parece estar mediada por la estimulación de genes inmaduros en la respuesta inflamatoria inmune innata.52 Se han planeado es-

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2013;63(suppl 2):8-15 DOI:10.1159/000354907

13

tudios adicionales para evaluar el factor secretado con la leche materna tomada de mujeres que dieron a luz lactantes prematuros para determinar si esta combinación de leche prematerna y secreciones de probióticos puede ser protectora. Otros ejemplos de un efecto protector de prebióticos sobre la disbiosis sugieren que, cuando se administra después del nacimiento, los prebióticos y probióticos al parecer protegen contra infecciones leves que ocurren durante los primeros 6 meses y en síntomas de alergia, así como en lactantes con tendencia a presentar alergias durante los primeros 2 años de vida,53 del mismo modo causa una mejoría en los niveles de anticuerpos específicos con las vacunas para polio54 y Salmonella.55

Resumen y conclusiones

En esta revisión se enfatizó que la colonización inicial era, en parte, dependiente de la dieta del lactante, en particu-

lar durante la alimentación al seno materno. Más aún, se demostró que las relaciones simbióticas bacteria-huésped determinan la homeostasis inmune. Un componente importante de la homeostasis inmune es el desarrollo de la tolerancia oral que puede ocurrir sólo con la colonización completa del intestino. Bajo condiciones de coloniza­ción anormal (disbiosis), surge un aumento en la enfermedad mediada de manera inmunológica. Por fortuna, los pre y probióticos administrados al lactante pueden convertir la disbiosis en una simbiosis y reducir de forma potencial la incidencia de enfermedad.

Declaración de conflictos de interés

El autor declara que no existe ningún conflicto de interés financiero ni de otra índole con relación al contenido del artículo. La escritura de este artículo fue financiada por el Nestlé Nutrition Institute.

Referencias 1. Walker WA: Bacterial colonization, probiotics and the development of intestinal host defense. Funct Food Rev 2009;1:13-19. 2. Weng M, Walker WA: The role of gut microbiota in programming the immune phenotype. J Dev Orig Health Dis 2013;4:203-214. 3. Artis D: Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance of immune homeostasis in the gut. Nat Rev Immunol 2008;8:411-420. 4. Zeuthen LH, Fink LN, Frokiaer H: Epithelial cells prime the immune response to an array of gut-derived commensals towards a tolerogenic phenotype through distinct actions of thymic stromal lymphopoietin and transforming growth factor-beta. Immunology 2008;123:197-208. 5. Adlerberth I, Wold AE: Establishment of the gut microbiota in Western infants. Acta Paediatr 2009;98:229-238. 6. Yu LC, Wang JT, Wei SC, Ni YH: Host-microbial interactions and regulation of intestinal epithelial barrier function: from physiology to pathology. World J Gastrointest Pathophysiol 2012;3:27-43. 7. Renz H, Brandtzaeg P, Hornef M: The impact of perinatal immune development on mucosal homeostasis and chronic inflammation. Nat Rev Immunol 2011;12:9-23. 8. Gareau MG, Sherman PM, Walker WA: Probiotics and the gut microbiota in intestinal health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:503-514. 9. Molloy MJ, Bouladoux N, Belkaid Y: Intestinal microbiota: shaping local and systemic immune responses. Semin Immunol 2012;24:58-66.

14

10. Penders J, Thijs C, Vink C, Stelma FF, Snijders B, Kummeling I, can den Brandt PA, Stobberingh EE: Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics 2006;118:511-521. 11. Ley RE, Hamady M, Lozupone C, Turnbaugh PJ, Famey RR, Bircher S, Schlegel ML, Tucker TA, Schrenzel MD, Knight R, Gordon JI: Evolution of mammals and their gut microbes. Science 2008;320:1647. 12. Yoshioka H, Iseki K, Fujita K: Development and differences of intestinal flora in the neonatal period in breast-fed and bottle-fed infants. Pediatrics 1983;72:317-321. 13. Palmer C, Bik EM, Digiulio DB, Relman DA, Brown P: Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS One 2007;5:e177. 14. Cotten CM, Taylor S, Stoll B, Goldberg RN, Hansen NI, Sánchez PJ, Ambalavanan N, Benjamin DK Jr, NICHD Neonatal Research Network: Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death for extremely low birth weight infants. Pediatrics 2009;123:58-66. 15. Shanahan F: Host-flora interactions in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10(suppl 1):S16-S24. 16. Medzhitov R: Toll-like receptors and innate immunity. Nat Rev Immunol 2001;1:135-145. 17. Artis D: Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance of immune homeostasis in the gut. Nat Rev Immunol 2008;8:411-420. 18. Kaplan JL, Shi HN, Walker WA: The role of microbes in developmental immunologic programming. Pediatr Res 2011;69:465-472.

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2013;63(suppl 2):8-15 DOI:10.1159/000354907

19. Mazmanian SK, Liu CH, Tzianabos AO, Kasper DL: An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell 2005;122:107-118. 20. Liew FY, Xu D, Brint EK, O’Neill LA: Negative regulation of toll-like receptor-mediated immune responses. Nat Rev Immunol 2005;5:446-458. 21. Macpherson AJ, Uhr T: Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria. Science 2004;303:1662-1665. 22. Selner JC, Merrill DA, Claman HN: Salivary immunoglobulin and albumin: development during the newborn period. J Pediatr 1968;72:685-689. 23. Banchereau J, Steinman RM: Dendritic cells and the control of immunity. Nature 1998;392:245-252. 24. Bashir ME, Louie S, Shi HN, Nagler-Anderson C: Toll-like receptor 4 signaling by intestinal microbes influences susceptibility to food allergy. J Immunol 2004;172:6978-6987. 25. Spiekermann G, Walker WA: Oral tolerance and its role in clinical disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:237-255. 26. Sudo N, Sawamura SA, Tanaka L, Aiba Y, Kubo C, Ooga Y: The requirement of intestinal flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997;159:1739-1745. 27. Karlsson MR, Kahu H, Hanson LA, Telemo E, Dahlgren UI: Neonatal colonization of rats induces immunological tolerance to bacterial antigens. Eur J Immunol 1999;29:109-118. 28. Yoshioka H, Iseki K, Fujita K: Development and differences of intestinal flora in the neonatal period in breast-fed and bottle-fed infants. Pediatrics 1983;72:317-321.

Walker

29. Ogawa Kumiki, Ben RA, Pons S, dePaolo MIL, Fernandez LB: Volatile fatty acids, lactic acid, and pH in the stools of breast-fed and bottlefed infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;15:248-252. 30. Schwartz S, Friedberg I, Ivanov IV, Davidson LA, Goldsby JS, Dahl DB, Herman D, Wang M, Donovan SM, Chapkin RS: A metagenomic study of diet-dependent interaction between gut microbiota and host in infants reveals differences in immune response. Genome Biol 2012;13:r32. 31. Faith JJ, McNulty NP, Rey RE, Gordon JI: Predicting a human gut microbiota’s response to diet and gnotobiotic mice. Science 2011;33:101. 32. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB, Massart S, Collini S, Pieraccini G, Lionetti P: Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:14691-14696. 33. Newburg DS, Walker WA: Protection of the neonate by the immune system of developing gut and of human milk. Pediatr Res 2007;61:2-8. 34. Sjögren YM, Tomicic S, Lundberg A, Böttcher MF, Björkstén B, Sverremark-Ekström E, Jenmalm MC: Influence of early gut microbiota on the maturation of childhood mucosal and systemic immune responses. Clin Exp Allergy 2009;39:1842-1851. 35. Garrido D, Kim JH, German JB, Raybould HE, Mills DA: Oligosaccharide binding proteins from Bifidobacterium longum subsp. infantis reveal a preference for host glycans. PLoS One 2011;6:e17315. 36. Chichlowski M, De Lartigue G, German JB, Roybould HE, Mills DA: Bifidobacteria isolated from infants and cultured on human milk oligosaccharides affect intestinal epithelial function. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55:321-327. 37. Mazmanian SK, Round JL, Kasper DL: A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature 2008;453:620-625.

38. Hooper LV, Wong MH, Thelin A, Hansson L, Falk PG, Gordon JI: Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science 2001;291:881-884. 39. Lin HC, Su BH, Chen AC, Lin TW, Tsai CH, Yeh TF, Oh W: Oral probiotics reduce the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2005;115:1-4. 40. Claud EC, Lu L, Anton PM, Savidge T, Walker WA, Cherayil BJ: Developmentally regulated IkappaB expression in intestinal epithelium and susceptibility to flagellin-induced inflammation. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:7404-7408. 41. Nanthakumar N, Fusunyan RD, Sanderson IR, Walker WA: Inflammation in the developing human intestine: a possible pathophysiologic basis for necrotizing enterocolitis. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:6043-6048. 42. Nanthakumar N, Meng D, Goldstein AM, Zhu W, Lu K, Uauy R, Llano A, Claud EC, Walker WA: The mechanism of excessive intestinal inflammation in necrotizing enterocolitis: an immature innate immune response. PLoS One 2011;6:e17776. 43. Marra F, Marra CA, Richardson K, Lynd LD, Kozyrskyj A, Patrick DA, Bowe WR, FitzGerald JM: Antibiotic use in children is associated with increased risk of asthma. Pediatrics 2009;123:1003-1010. 44. Kronman MP, Zaoutis TE, Haynes K, Feng R, Coffine SE: Antibiotic exposure and IBD development among children: a population-based cohort study. Pediatrics 2012;130:e794-e703. 45. Eggesbø M, Botten G, Stigum H, Nafstad P, Magnus P: Is delivery by cesarean section a risk factor for food allergy? J Allergy Clin Immunol 2003;112:420-426. 46. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E: Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:1076-1079. 47. Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T, Arvilommi H, Isolauri E: Probiotics and prevention of atopic

Colonización intestinal del recién nacido

disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:1869-1871. 48. Kuitunen M, Kukkonen K, Juntunen-Backman K, Korpela R, Poussa T, Tuure T, Haahtela T, Savilahti E: Probiotics prevent IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total cohort. J Allergy Clin Immunol 2009;123:335-341. 49. Martin CR, Walker WA: Probiotics: role in pathophysiology and prevention in necrotizing enterocolitis. Semin Perinatol 2008;32:127-137. 50. Deshpande G, Rao S, Patole S: Probiotics prevent necrotizing enterocolitis in preterm neonates: a meta-analysis perspective. Funct Food Rev 2011;3:22-30. 51. Lin HC, Hsu CH, Chen HL, Chung MY, Hsu JF, Lien R, Tsao LY, Chen CH, Su BH: Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight preterm infants: a multicenter, randomized, controlled trial. Pediatrics 2008;122:693-700. 52. Ganguli K, Meng D, Rautava S, Lu L, Walker WA, Nanthakumar N: Probiotics prevent necrotizing enterocolitis by modulating enterocyte genes that regulate innate immune-mediated inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2013;304:G132-G141. 53. Arslanoglu S, Moro GE, Boehm G: Early supplementation of prebiotic oligosaccharides protects formula-fed infants against infections during the first 6 months of life. J Nutr 2007;137:2420-2424. 54. Fukushima Y, Kawata Y, Hara H, Terada A, Mitsuoka T: Effect of a probiotic formula on intestinal immunoglobulin A production in healthy children. Int J Food Microbiol 1998;42:39-44. 55. Benyacoub J, Rochat F, Saudan KY, Rochat I, Antille N, Cherbut C, von der Weid T, Schiffrin EJ, Blum S: Feeding a diet containing a fructooligosaccharide mix can enhance Salmonella vaccine efficacy in mice. J Nutr 2008;138:123-129.

Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2013;63(suppl 2):8-15 DOI:10.1159/000354907

15

Get in touch

Social

© Copyright 2013 - 2024 MYDOKUMENT.COM - All rights reserved.