La Epilepsia Mioclónica Progresiva Introducción La Epilepsia Mioclónica Progresiva (EMP) es una temida categoría de la epilepsia pediátrica. El término "progresiva" distingue de entre los miles de niños epilépticos a los pocos que no van a mejorar, sino a empeorar en una manera continua e ininterrumpida hasta en última instancia, morir. Progresiva también implica neurodegenerativa. En la neurodegeneración de la EMP, hay un dramático protagonismo de dos síntomas en particular, mioclonía y epilepsia; lo que sugiere que en este grupo de enfermedades hay, sea la particular degeneración de las conexiones de los nervios relacionados con el mioclono y la epilepsia, o que las alteraciones genéticas subyacentes son, aparte de ser neurodegenerativas, también mioclónicas y epileptogénicas. La mayoría de las EMP pediátricas son enfermedades genéticas heredadas en manera autosómica recesiva. Algunas excepciones son algunos casos de enfermedad mitocondrial, revisado en el Capítulo 168, y los más afectados son los miembros de las familias con enfermedad de la autosómica dominante de Huntington, y atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana (Yamada et al., 2006). Una EMP no genética se produce en el curso de panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), discutido en el Capítulo 123. EMP autosómica recesiva puede ser subdividido patológicamente en EMP no lisosomal (enfermedad de Lafora y la enfermedad recientemente caracterizada de ataxia-EMP) y EMP lisosomal (enfermedad Unverricht-Lundborg y ciertas formas de sialidosis, enfermedad de Gaucher, y la vasta familia de Ceroidolipofuscinosis neuronales (LCN)). En este capítulo se revisa la EMP autosómica recesiva, con excepción de la LCN, que merece su propia sección, Capítulo 173. Enfermedad (o Síndrome) de Lafora

El inicio de la enfermedad de Lafora es entre los 8 y 18 años de edad. Los primeros síntomas son dolores de cabeza, dificultades en la escuela, mioclonías, convulsiones generalizadas, y en muchos casos las alucinaciones visuales, tanto de origen epiléptico y psicótico. El mioclono es distal, errático, provocado por la luz y la estimulación sonora y ampliada por la emoción. El electroencefalograma muestra un enlentecimiento de la actividad de fondo, punta-ondas irregulares generalizadas con fotosensibilidad y puntas de baja amplitud en las regiones posteriores de la cabeza (Figura 178.1). Las mioclonías, convulsiones y alucinaciones empeoran gradualmente y se convierten en intratables. Durante muchos años, los pacientes mantienen el contacto y la comunicación, interrumpidos por las muy frecuentes crisis de ausencia mioclónica. Siguen siendo conscientes de su deterioro hasta tarde en el curso de su enfermedad y a menudo muestran depresión. Poco a poco, la demencia llega y por el décimo año después de la aparición de ésta, el paciente está en mioclonías casi

continuas con ausencias, crisis generalizadas frecuentes y demencia profunda. La muerte es a menudo secundaria a neumonía por aspiración durante el estado epiléptico (Lafora, 1911; Minassian, 2001; Andrade et al., 2005; Striano et al., 2008).

Fig. 178.1. Diez segundos de EEG en una niña de 14 años de edad con la enfermedad de Lafora en los inicios de sus síntomas. Tenga en cuenta el fondo occipital lento, Punta-ondas irregulares y generalizadas, y baja amplitud y localización posterior de las puntas. En el momento del EEG, la niña sufría frecuentes dolores de cabeza y una disminución en el rendimiento escolar. Las primeras mioclonías y convulsiones generalizadas aparecieron poco después de este EEG. El EEG se hizo porque su hermana mayor, de 23 años de edad, tenía la enfermedad de Lafora muy manifestada. Una mutación homocigótica en el gen EPM2A se encontró en ambas niñas (c.799-800insA; N267fs). Esta fue la primera mutación de la enfermedad de Lafora.

Gonzalo Rodríguez Lafora-, un neurólogo español eminente estudioso de Cajal, Marie, Dejerine, Alzheimer, Oppenheim y Kraeplin, describió a la enfermedad de Lafora cuando era un neuropatólogo en el Hospital del Gobierno para el Demente en Washington DC (Nanduri et al., 2008). Él no sólo descubrió los cuerpos de inclusión patognomónicos en el cerebro que más tarde tomó su nombre, sino que también describe completamente las características clínicas de la enfermedad, su curso, y el patrón de herencia. La única faceta neurológica importante que no abordó fue el EEG, que aún no se había inventado. La figura 178.2 muestra dibujos de cuerpos de Lafora hechos por Lafora en su primera publicación (Lafora, 1911). Los Cuerpos de Lafora son densas acumulaciones de moléculas de glucógeno malformados e insolubles poliglicanos que difieren del glucógeno normal en que carecen de la ramificación simétrica que permite al glucógeno de ser soluble. Están presentes en todas las regiones del cerebro y en la mayoría de las neuronas, específicamente en los cuerpos celulares neuronales y dendritas (Fig. 178.3) (Lafora, 1911; Van Heycop Ten Ham, 1975; Cavanagh, 1999; Minassian, 2001; Striano et al., 2008). Ellos no están presentes en la glía. Sorprendentemente, incluso esto fue señalado por Lafora, en momentos en que la distinción patológica de las neuronas y glía sólo estaba empezando a hacerse. Actualmente se cree que la ocupación gradual de dendritas por cuerpos de Lafora conduce eventualmente a la aparición y luego la progresión irrevocable de la epilepsia y los otros síntomas neurológicos. La ubicación dendrítica se considera importante, ya que en la única otra enfermedad en la que se encuentran cuerpos de Lafora, enfermedad con cuerpos de poliglucosanos adulto, causada por

mutaciones en el gen de la enzima de ramificación del glucógeno, los cuerpos están en los axones y los pacientes tienen demencia, señales de neuronas superior e inferior, pero no la epilepsia (Robitaille et al, 1980;. Lossos et al, 1998).

Figura. 178.2. La primera vez que son vistos los cuerpos de Lafora. Dibujos de cuerpos de Lafora hechos por Lafora (Lafora, 1911).

Figura 178.3. Cuerpos de Lafora en el cerebro. (A) Varios cuerpos grandes de Lafora están etiquetados LB. Nótese en aquel a la derecha de la imagen la ubicación yuxtanuclear típica y el núcleo más denso de la estructura. Numerosos puntos lagrimales de color rosa son cuerpos de Lafora en los procesos neuronales, por lo general en las dendritas. Stain, ácido periódico de Schiff con diastasa pretratamiento. Diastasa es amilasa que digiere el glucógeno normal, pero en el poco tiempo de estos preparados es incapaz de digerir los poliglicanos densamente empaquetados que comprenden los cuerpos de Lafora. Bar, 50 mm. La mutación en este paciente es homocigoto EPM2B c.C205G (P69S). Esta es la mutación más común de la enfermedad de Lafora en el gen EPM2B. (B) Micrografía electrónica de cuerpos de Lafora (LB) en los procesos neuronales. Tenga en cuenta la naturaleza fibrilar de los poliglicanos. Varios axones son reconocidos por sus vesículas sinápticas. Bar, 500 nm. Nótese la ausencia de LB en los axones. La mutación en este paciente es EPM2B c.T98C (F33S). Esta fue la primera mutación EPM2B identificada.

Tejidos extraneurales, incluyendo el músculo esquelético, corazón, hígado y la piel, también contienen cuerpos de Lafora en la enfermedad de Lafora, pero estos órganos no son afectados clínicamente en la duración de la vida del paciente. En la piel, la biopsia de los cuales a menudo se utiliza para el diagnóstico, los cuerpos de Lafora están presentes en dos lugares muy particulares: en los conductos de las glándulas sudoríparas ecrinas y en los alrededores de las glándulas sudoríparas apocrinas, mioepitelio. La interpretación de la biopsia de piel es propensa a un escollo importante (fig. 178,4) (Andrade et al., 2003), que si se evita, hace de éste un método de diagnóstico excelente junto a la secuenciación de genes. La enfermedad de Lafora es causada por mutaciones hereditarias recesivas autosómicas ya sea en el gen EPM2A o EPM2B, codifica respectivamente la laforina unida a carbohidratos de doble especificidad fosfatasa y la ligasa malin ubiquitina E3 (Minassian et al., 1998; Chan et al., 2003). Las mutaciones en cada gen contribuyen aproximativamente de forma igualitaria (~ 45%) para casos de la enfermedad de Lafora (base de datos de mutación genética de Lafora: Ianzano et al., 2005). El 10% restante se cree que es causada por mutaciones en un gen aún no descubierto (Chan et al., 2004; Singh et al., 2008). Basados en los genes de la enfermedad, una gran cantidad de trabajo ha sido realizado, que en la actualidad da a luz dos hipótesis patógenas principales. En la primera, se sugiere el complejo laforina-malina para regular la glucógeno sintasa. En la ausencia de cualquiera de las proteínas, la glucógeno sintasa es hiperactiva, superando a la actividad de la enzima de ramificación glucógena y por lo tanto resulta en moléculas de glucógeno que tienen hebras excesivamente largas y ramificación inadecuada. Este glucógeno anormal, poliglucosanos, es insoluble y precipita y se acumula para formar los cuerpos de Lafora (Lohi et al., 2005; Vilchez et al., 2007). En el segundo modelo patogénico, la laforina actúa

directamente sobre el glucógeno, desfosforilando su exceso de fosfato. En ausencia de laforina, el exceso de fosfato distorsiona las dobles hélices de cadenas de glucógeno y el patrón de ramificación simétrica de la molécula, ambos de los cuales son necesarios para su solubilidad. Una vez más, el glucógeno anormal se precipita y se acumula en los cuerpos de Lafora (Gentry et al., 2007; Tagliabracci et al., 2009). Si ambos procesos son importantes y complementarios o nolo son, esperan más estudios.

Figura. 178.4. Cuerpos de Lafora en las glándulas apocrinas. Los cuerpos de Lafora están en el mioepitelio de la glándula, que está en la base de la glándula (flecha). Estructuras de Ácido periódico de Schiff en el lado luminal (punta de flecha) no deben ser confundidos con los cuerpos de Lafora. Son material de secreción normal. Bar, 50 um.

Enfermedad de UNVERRICHT-LUNDBORG (Enfermedad de UNVERRICHT ó ULD) El inicio de la enfermedad de Unverricht es entre los 6 y 13 años de edad. Esta enfermedad se diferencia de otras EMP, en que es progresiva sólo en la adolescencia, con mioclonías dramáticas y crecientes en los primeros 6 años. Consisten en crisis mioclónomas desencadenadas por cualquier intento de movimiento voluntario, la postura, el estrés y la estimulación externa; al adolescente a veces se le sospecha de Trastorno de Conversión, y pronto es confinado a la silla de ruedas. Las convulsiones ocurren con más frecuencia al despertar y por lo general responden a los medicamentos durante este tiempo, pero las mioclonías no lo hacen. El EEG muestra unta-ondas generalizadas provocadas por la estimulación luminosa, pero el ritmo de fondo básico sigue siendo normal. El tratamiento en esta fase pasa por una combinación de valproato, zonisamida, levetiracetam y especialmente altas dosis de piracetam puede ser eficaz. En la edad adulta, la enfermedad se estabiliza y las mioclonías y ataxias pueden mejorar. Las convulsiones siguen siendo controladas y hay un mínimo o ningún deterioro cognitivo. La edad adulta se caracteriza por algunas veces graves, pero ya no progresivos mioclonos, funciones cognitivas casi normales, epilepsia controlada, y la posibilidad de un período de vida normal (Unverricht, 1891; Magaudda et al., 2006; Kalviainen et al., 2008; Santoshkumar et al., 2008). Unverricht describió las características neurológicas y el patrón autosómico recesivo de herencia de esta enfermedad en detalle en una vasta familia Báltica en la actual Estonia (Unverricht, 1891). No describió hallazgos patológicos, y no hay ninguno más allá de la inespecífica pérdida de células apoptóticas y la atrofia del cerebro. La enfermedad es relativamente común en Finlandia (1:20000) (Kalviainen et al., 2008) y fue conocida como mioclono Báltico hasta que fue demostrado que en el Mediterráneo y otras poblaciones con el mismo fenotipo tienen el mismo genotipo. Lundborg describió a una familia sueca con una enfermedad totalmente diferente con, además de mioclonía, temblor progresivo, rigidez, y en última instancia, la parálisis; en sus palabras, "parálisis agitante" (enfermedad de Parkinson) (Puschmann, 2008). Lundborg era racista (Puschmann, 2008) por encima y más allá del racismo tan frecuentes en la Europa en que vivió. Si esto le descalifica de un epónimo se puede discutir, pero es evidente que, a pesar de que escribió extensamente sobre la EMP, dado que él no describió a una familia con la enfermedad Unverricht-Lundborg, y que su propio término para EMP fue "mioclonías de Unverricht" (Lundborg , 1903), parece que una simplificación del nombre a enfermedad de Unverricht se justifica. La Enfermedad de Unverricht fue la primera de las EMP en ser descrita. En el momento de Unverricht y Lundborg, en ausencia de medicamentos antiepilépticos y antimioclónicos eficaces, era claramente una enfermedad progresiva. Más tarde, cuando los pacientes fueron tratados con fenitoína, desarrollaron una ataxia progresiva dramática, ya que, como ahora sabemos, las células de Purkinje del cerebelo son dramáticamente vulnerables a este medicamento. En nuestro tiempo, como descrito anteriormente, de este prototipo de EMP afortunadamente tiene casi todo, excepto por la condición de "progresiva". El gen de la enfermedad Unverricht es CSTB (alias EPM1) (Pennacchio et al., 1996). La enfermedad es debida a la regulación negativa masiva (a menos del 10% de lo normal), pero no una pérdida completa de la CSTB. La causa de la regulación negativa es una particularidad del genoma humano en el promotor de CSTB, la presencia de una repetición dodecámero que de vez en cuando se expande, y cuando lo hace tan drásticamente reduce la transcripción del gen. Pocos pacientes tienen otras mutaciones dentro del

gen, pero sólo en un alelo. Un paciente con la enfermedad de Unverricht necesariamente tiene la expansión de la repetición dodecámero en al menos uno de los dos alelos (Virtaneva et al., 1997; Joensuu et al., 2008). El producto de la CSTB es cistatina B, llamada así porque interactúa e inactiva ciertas proteasas lisosomales, catepsinas B, L, S y H (Turk y Bode, 1991). Se piensa que la cistatina B protege las células de estas catepsinas si encuentran la manera de salir del lisosoma. Recientemente, una nueva función de la proteína ha sido delineada, a saber, la protección de la célula contra el estrés oxidativo (Lehtinen et al., 2009). Si las dos funciones, la protección contra las hidrolasas lisosomales y la protección contra los oxidantes, son por separado o parte de una interconexión todavía desconocida entre las catepsinas y el daño celular oxidativo, espera un mayor estudio. Enfermedad de ATAXIA-EMP Entre 2005 y 2006, tres grupos describieron una enfermedad neurológica autosómica recesiva en tres grandes familias árabes separadas en aldeas cercanas en el norte de la frontera entre Israel y Jordania. En una familia, los pacientes eran adolescentes y adultos que presentan principalmente una EMP, tan semejantes a la enfermedad de Unverricht que fue llamado EPM1B (Berkovic et al., 2005). En las otras dos familias, los individuos afectados eran los niños que manifiestan una ataxia (Straussberg et al, 2005;.. El-Shanti et al, 2006). Una reevaluación colaborativa de las familias mostró que dos compartían el mismo apellido, que los niños que se presentaron con ataxia exhibían mioclonías a medida que crecian, y que los adolescentes y adultos con mioclonías en realidad habían tenido ataxia temprano en la vida. Todos los pacientes tenían la misma mutación con cambio de sentido (R104Q) en el gen PRICKLE1 (Bassuk et al., 2008). El fenotipo parece ser el siguiente: ataxia poco después de caminar en la primera mitad del segundo año de vida, el temblor a partir de las 3 ó 4 años de edad, las convulsiones después de 8 años, y mioclonías poco después. La mayoría de los pacientes también tienen una parálisis de fijación de la mirada hacia arriba, y algunos han mostrado una neuropatía sensorial. Las características fundamentales de la ataxia y mioclonías son progresivos y los adultos dependen de la silla de ruedas con mioclonías floridos. Las convulsiones están bien controladas y no hay demencia. La resonancia magnética no muestra atrofia incluso en el cerebelo. Tejidos periféricos no presentan material de inclusión y el cerebro todavía no se ha estudiado (Berkovic et al., 2005; Straussberg et al., 2005; ElShanti et al., 2006; Bassuk et al., 2008). El producto del gen parece influir en las vías REST y Wnt, cascadas de señalización separadas que regulan la expresión de genes, incluyendo genes neuronales (Bassuk et al., 2008). Las dudas sobre cuales genes son controlados por PRICKLE1 y cómo su desregulación provoca una enfermedad neurológica progresiva y sin atrofia cerebral esperan a ser abordadas. Sialidosis tipo I (Síndrome de Manchas rojo cereza y Mioclonía) y Enfermedad de Gaucher tipo IIIA Las mutaciones del gen que codifica la neuraminidasa, una enzima lisosomal que elimina el ácido siálico de diversas macromoléculas, causan una enfermedad infantil severa con deformidad ósea, dismorfia, mioclonías, puntos de color rojo cereza en el fondo de ojo, y principios de letalidad. Algunas mutaciones causan una variante fenotípica (tipo I sialidosis), que presenta una EMP típica con una amplia gama de edades de inicio. Esto parece tener una mayor frecuencia de ocurrencia en los pacientes italianos, pero también se ha visto en otros lugares (Chen et al., 2006). La ataxia es prominente, y la presencia de una mancha de color rojo cereza en el fondo de ojo es altamente indicativo de la enfermedad en el contexto

de una EMP. La enfermedad puede ser diagnosticada por la presencia de sialo-oligosacáridos en la orina (Bonten et al., 2000). La enfermedad de Gaucher, causada por mutaciones de GD1, que codifica la enzima lisosomal glucocerebrocidasa, se caracteriza por hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, dolor de huesos, y otras características sistémicas. En algunos pacientes, el sistema nervioso central está involucrado, y en un subgrupo de estos pacientes la presentación neurológica es una EMP típica (enfermedad de Gaucher tipo IIIA). En ocasiones, la enfermedad sistémica en este tipo es tan leve que no se reconoce y la EMP se confunde inicialmente con la epilepsia mioclónica juvenil, y luego con la enfermedad de Lafora (Filocamo et al., 2004). Una Esplenomegalia, incluso leve, y parálisis visual hacia arriba, son pistas importantes para considerar el tipo de enfermedad de Gaucher IIIA en un paciente con EMP. Conclusión En la actualidad, unos 120 años después de los escritos de Unverricht y Lundborg en EMP, la primera enfermedad EMP, Unverricht, ya no se considera como progresiva, porque hemos resuelto cuales medicamentos anticonvulsivos usar y cuáles no. La enfermedad de Lafora es, sin embargo, del mismo modo progresivo y fatal como siempre. Desde la enfermedad de Unverricht hemos sacado a luz un nuevo fenotipo con su propio genotipo (enfermedad de la ataxia-EMP), y hemos diferenciado EMP en una fracción de los pacientes con sialidosis y la enfermedad de Gaucher común. Asimismo, hemos aclarado los fenotipos de EMP dentro de las grandes multifacéticas ceroidolipofuscinosis neuronales, citopatías mitocondriales y enfermedades de la repetición de expansión trinucelotide, y hemos inmunizado a mayoría de la humanidad contra la SSPE (Panencefalitis esclerosante subaguda). Finalmente, se ha expuesto las causas de todos estos trastornos y ahora se apresuran a utilizar este conocimiento para eliminarlas. Esperamos que Lundborg esté de acuerdo en que no lo hemos hecho tan mal como raza humana. Con suerte, todos vamos a lograr terminar lo que queda por hacer en forma rápida. Agradecimientos Este trabajo fue apoyado por fondos de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud y el Programa de Cátedras de Investigación de Canadá. Agradecemos a los Dres. Cameron Ackerley y Pasquale Striano por la biopsia y muestras de la autopsia y a la Sra. Nela Pencea por su ayuda en la preparación de las imágenes. Dr. Berge Minassian tiene en la Universidad de Toronto Michael Bahen una Cátedra de Investigación de la Epilepsia.